交感神經與肥胖性心臟重塑致病機制的研究進展

吳 園 包明威

隨著經濟的發展和人們生活水平的提高，超重和肥胖在全球范圍內流行，我國超重和肥胖率也不斷上升。根據2015～2019年全國患病率數據估計，按照中國標準，6歲以下兒童的超重率為6.8%，肥胖率為3.6%；6～17歲的兒童和青少年的超重率為11.1%，肥胖率為7.9%；成人(≥18歲)的超重率為34.3%，肥胖率為16.4%[1]。肥胖是遺傳和環境因素共同作用的慢性代謝性疾病，是高血壓、糖尿病、心力衰竭等多種疾病的危險因素。研究發現，過度肥胖會升高血壓，占原發性高血壓的65%～75%，原發性高血壓是心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)和腎臟疾病的主要驅動因素[2]。此外，肥胖增加CVD的風險與體內脂肪分布有關，與周圍型肥胖比較，中心型肥胖患者更易出現脂肪細胞分泌異常[3]。

肥胖性心臟重塑的機制復雜，可能與交感神經系統(sympathetic nervous system，SNS)過度激活、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活、脂肪因子分泌異常、阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)有關，導致心肌纖維化、心室功能障礙，促進心血管事件及病死率增加[4,5]。因此，研究肥胖相關性心臟病，尤其是心臟重塑的致病機制，探索有效的治療手段，對降低肥胖患者CVD的發生、提高其生存率具有重要意義。

一、肥胖性心臟重塑時SNS過度激活

Vileigas等[6]研究發現，肥胖大鼠的左心室收縮和舒張末期內徑、后壁厚度及心臟質量均增加，說明肥胖會導致心臟結構改變。Sun等[7]研究發現，高脂飲食的肥胖小鼠不僅表現為心臟結構改變，還表現出明顯的舒張功能受損。另一項動物實驗表明，通過腎交感神經消融術可預防心肌梗死模型犬的心室重構和SNS重構，同時可降低血漿中去甲腎上腺素水平[8]。Cao等[9]研究也發現，高脂飲食的肥胖大鼠表現出SNS過度興奮及心肌肥厚，同時血壓和心率也明顯升高。Liu等[10]研究發現，與體重不足或體重正常的人比較，超重或肥胖患者的動脈和左心房內徑、室間隔和左心室后壁厚度、左心室舒張和收縮末期內徑、左心室質量均增加，而左心室射血分數和縮短分數則降低。無論是在動物實驗還是在臨床研究中，均得出肥胖性心臟重塑發生時存在SNS過度興奮的結論。

二、肥胖性心臟重塑時RAAS與SNS的聯系

肥胖會導致機體代謝紊亂，如高胰島素血癥、高瘦素血癥等，以上代謝紊亂會引起SNS激活，同時SNS過度興奮會進一步加重上述代謝紊亂[11, 12]。肥胖時，SNS通過激活β腎上腺素能受體介導腎臟球旁細胞的腎素釋放，引起RAAS激活。RAAS廣泛存在于全身系統，腎素可將血管緊張素原轉換為無生理活性的血管緊張素Ⅰ(angiotensin Ⅰ，Ang Ⅰ)，Ang Ⅰ在血管緊張素轉換酶的作用下轉換為血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)，其可使全身小動脈收縮，引起下丘腦神經垂體釋放血管升壓素，刺激腎上腺皮質分泌醛固酮，促進腎小管重吸收水鈉，從而升高血壓。有研究表明，RAAS激活引起高血壓時會增加心臟的后負荷，導致心臟重塑的發生[5]。另外，Ang Ⅱ是一種可以影響平滑肌和心肌增殖的生長因子，因此激活RAAS會導致平滑肌和心肌的肥厚[13]。RAAS活化也可以通過引起胰島素抵抗導致SNS活性增加，進一步促進心室重塑[14]。Eruzun等[15]研究發現，給心力衰竭患者使用RAAS阻滯劑后，患者血清內啡肽水平降低，其中內啡肽具有抗纖維化和胰島素抵抗作用，即使用RAAS阻滯劑會改善機體的胰島素抵抗，從而在預防心臟重塑中發揮作用。另外，對自發性高血壓大鼠行腎動脈去交感神經術后，大鼠的心臟重量、心肌厚度、心肌纖維化程度得到明顯的改善，而且血漿RAAS相關因子水平也明顯下降[16]。所以，RAAS和SNS激活對肥胖性心臟重塑的影響可能是相互的，肥胖時SNS激活可激活RAAS，而RAAS激活尤其是Ang Ⅱ水平升高可反向激活SNS。

三、肥胖時SNS過度興奮引起心臟重塑的相關機制

1.瘦素抵抗和高瘦素血癥：肥胖時脂肪過度堆積，脂肪細胞分泌的細胞因子在增加SNS活性、促進動脈粥樣硬化中起重要作用，其中最重要的就是瘦素和脂聯素，尤其是瘦素。在肥胖個體中，瘦素表現為上調，脂聯素表現為下調，這種變化可加重左心室肥大、氧化應激和炎癥[17, 18]。瘦素是一種主要由脂肪細胞分泌的激素，可穿過血-腦脊液屏障與下丘腦受體結合引起厭食，增加產熱和飽腹感[11]。瘦素還可以通過激活頸動脈化學感受器中的瘦素受體，特別是頸動脈球體細胞中的瘦素受體，引起交感神經過度興奮[19]。血清中瘦素含量與脂肪質量呈正比，肥胖患者血清瘦素水平升高是因為脂肪儲存增加致脂肪組織分泌、釋放瘦素增加，常表現為高瘦素血癥。Jiang等[20]將瘦素受體神經元受抑制的小鼠經正常飲食數周后發現，小鼠均出現了高瘦素血癥，且體重和交感神經活動(sympathetic nervous activity，SNA)能力明顯增加，而在神經元抑制被解除后，小鼠的高瘦素血癥和SNA能力得到改善。另外一項研究表明，將瘦素注入肥胖大鼠的腦室可引起平均動脈壓、心率及SNA能力增加，而向腦室內注入瘦素拮抗劑能完全逆轉以上改變[21]。

2.低脂聯素水平：脂聯素也是脂肪細胞分泌的一種細胞因子，可以調節糖脂代謝。脂聯素在肥胖相關疾病的發病過程中起重要作用，血漿脂聯素水平與內臟脂肪呈負相關，高水平的脂聯素可以改善胰島素抵抗、動脈粥樣硬化、預防CVD等[17]。Xia等[22]對小鼠的實驗表明，脂聯素的急性消耗會引起系統性胰島素抵抗和脂質穩態不良等代謝異常，導致高脂血癥。Liu等[18]給小鼠腹腔注射脂聯素后發現，心肌細胞凋亡相關蛋白BAX表達下調、Bcl-2表達上調，且給予脂聯素抑制劑后以上作用被抑制，說明脂聯素在防止心肌細胞凋亡中起一定作用。Liu等[18]在細胞實驗中也發現了一致的結果，并且還發現脂聯素主要通過PI3K/Akt通路來發揮作用，在給予H9C2細胞脂聯素處理后，顯示PI3K、Akt的磷酸化水平升高，而在給予PI3K/Akt信號通路抑制劑處理后,脂聯素水平降低。另外，SNS激活也會影響脂聯素代謝。Zhou等[23]研究發現,向神經節叢中注射脂聯素可以通過調節SNS效應抑制快速起搏引起的心房顫動。有資料顯示，瘦素、脂聯素等脂肪細胞因子可以降低心肌收縮力，這可能構成脂肪因子與心功能障礙之間的聯系，脂肪細胞和心肌細胞的瘦素分泌和表達受IL-6誘導以及被TNF-α抑制，同時，脂聯素限制了TNF-α誘導黏附分子表達的能力，因此脂聯素與瘦素的比值被認為是脂肪組織功能失調的標志以及心臟代謝的危險因素[17]。以上實驗說明肥胖時低水平的脂聯素可以激活SNS，引起血壓升高，增加心臟負荷，最終引起心臟結構和功能改變，而肥胖時SNS過度興奮會進一步降低脂聯素，形成惡性循環。

3.胰島素抵抗和高胰島素血癥：胰島素抵抗是指各種原因導致胰島素攝取和利用葡萄糖的效率下降，機體代償性分泌過多胰島素以維持血糖的穩定。胰島素抵抗引起的高胰島素血癥刺激鈉的再吸收，促進鈉潴留，增加循環血容量。有研究表明，高胰島素血癥可能會引起SNA能力增加和腎鈉潴留，如果以上變化長期、持續存在，會升高血壓，增加心臟負荷[24]。Cao等[25]在肥胖大鼠研究中發現，高鹽飲食降低了白色脂肪組織和骨骼肌中的2-脫氧葡萄糖攝取，加重了炎癥，并損害了葡萄糖轉運體的運輸，攝入正常鹽的肥胖大鼠脂肪-腦-肌肉軸的RAAS、SNS活性和活性氧產生增加；高鹽攝入時，肥胖大鼠的胰島素敏感度降低了32%，但抑制RAAS和SNS的活性時，胰島素敏感度提高了62%。同時，瘦素可以改善高胰島素血癥。有研究表明，向糖尿病大鼠側腦室持續注入瘦素7天，大鼠的血糖水平完全恢復正常[26]。Jiang等[20]研究也發現，瘦素缺乏的小鼠在19～20周齡時，雄性和雌性小鼠均發生高血糖和高胰島素血癥。另外，高胰島素血癥也刺激RAAS和SNS激活，介導血管平滑肌細胞的肥大和生長，導致動脈粥樣硬化加速，也就是說肥胖增加了循環血容量和周圍血管阻力，引起心臟負荷增加，進而導致心臟的結構和功能發生改變[27]。

4.心臟血流量增加與血壓異常：體重迅速升高會增加局部血流量、心排出量和動脈壓，這是由于隨著體重的增加，脂肪組織需要更多的血流量，導致心排出量增加。肥胖患者不僅心排出量增加，心臟的收縮和舒張功能也有一定程度的減退。在持續高脂飲食的大鼠模型中發現，體重和血壓平行增加，這與人類體重迅速增加或減輕時觀察到的血壓變化相似[2]。交感神經活性增高表現為血漿中去甲腎上腺素釋放增多，去甲腎上腺素可興奮血管平滑肌的α1受體，引起血管收縮，從而升高血壓[28]。交感神經可控制外周血管阻力、心排出量、腎鈉重吸收等，從而促進高血壓的發生；同時，血漿中高鈉水平也會加劇肥胖引起的心肌肥厚[11]。Ala[29]研究發現，使用鈉葡萄糖共轉運體2抑制劑可以降低血壓，減少肥胖及CVD的發生。另外，交感神經過度興奮引起RAAS激活也會導致血管收縮、水鈉潴留，進一步升高血壓。

5.阻塞性睡眠呼吸暫停：OSA又稱鼾癥，是一種病因復雜的呼吸睡眠疾病，臨床表現為夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停，白天嗜睡、頭痛等，其直接原因是上氣道的狹窄、阻塞以及呼吸中樞調節障礙。肥胖、CVD及OSA之間有密切聯系，據估計，OSA在難治性高血壓患者中的患病率為73%～82%，在心房顫動患者中為76%～85%，在2型糖尿病患者中為65%～85%，在腦卒中患者中為71%，在接受減肥手術的患者中為71%～77%[30]。OSA的發病通常與肥胖有明顯相關性，肥胖和OSA都是CVD的危險因素，OSA引起的交感神經過度興奮、血兒茶酚胺上調、全身炎性反應和氧化應激顯著增加CVD的風險及病死率[31]。Nicholl等[32]研究發現，OSA患者的夜間低氧血癥與RAAS上調有關，其中嚴重低氧血癥患者的腎血流量對Ang Ⅱ的反應降低，使用持續氣道正壓治療后，重度低氧血癥患者腎血流量對Ang Ⅱ的反應增強，但對中度低氧血癥患者無明顯影響。Salsone等[33]通過記錄肥胖伴有OSA患者的心率變異性來估計SNS興奮與否，發現嚴重OSA組的低頻/高頻比率明顯高于非OSA組，說明嚴重的OSA患者伴有SNS激活。

四、干預SNS治療肥胖性心臟重塑

1.生活方式干預減重：肥胖引起的CVD是典型的生活方式相關疾病，因此，患者應首先進行生活方式的調整，如戒煙限酒、控制飲食和適量運動等，可有效減輕體重。研究發現，體重減輕可降低SNS活性，且患者代謝綜合征的表現也得到了改善，如血壓及血糖下降[34]。

2.藥物減重：臨床上他汀類藥物和咪唑啉1型受體激動劑已用于抑制SNS興奮、降低血壓、改善心臟重塑[35]。在動物實驗中，Vecchiola等[27]向肥胖小鼠體內植入丙酮顆粒抑制RAAS活性，可減少體重的增加、改善葡萄糖代謝、減少脂肪細胞的大小和脂質累積，表明RAAS可作為藥物治療心臟結構和功能異常的靶點。

3.手術減重：除了鍛煉和藥物減肥，手術干預SNS可能是一個合理的治療肥胖的方法。雖然手術減重不作為輕中度肥胖患者的首選，但在臨床實踐中，單純的飲食減肥無法完全達到改善心臟功能的目的，且維持減肥后的體重非常困難，甚至對有些患者減肥也是難以付諸實踐的，因此，伴有CVD的肥胖患者還可以通過減脂手術治療病態肥胖。腎臟去神經術已經被證明是一種針對SNS來治療難治性高血壓的方法，不僅可以降低腎交感神經的活動，還降低了全身SNA和肌肉交感神經的活動[35]。頸動脈竇電刺激是一種治療心臟重塑的新方法，通過有效抑制SNS的活性，改善引起心臟重塑的一系列病理改變，如減輕體重和脂肪組織重量，改善胰島素抵抗，降低血漿中去甲腎上腺素水平[9]。Roux-en-Y胃旁路術是目前重要的臨床減重手術方式，可增強內臟SNA，誘導內臟脂肪褐變，并增加靜息代謝率[36]。

綜上所述，肥胖、超重人群常合并高血壓、冠狀動脈粥樣硬化、心力衰竭等心臟疾病。肥胖性心臟重塑的發病機制復雜，SNS過度激活在肥胖性心臟重塑中起關鍵作用，其與RAAS激活、高瘦素、低脂聯素、高胰島素和OSA等有關。目前，對生活方式的干預以及減肥手術被認為可以改善心臟功能，胰島素增敏劑、降脂藥、抗炎抗纖維化等藥物治療也被廣泛研究，但目前尚無公認的能有效改善肥胖性心臟重塑的治療方法。因此，了解肥胖促進心臟損傷的機制，積極探索精準治療肥胖相關心臟疾病的有效靶點仍然至關重要。