乳腺癌不同治療階段中醫(yī)證候特點研究?

王 靜， 關(guān) 靜， 劉少玉， 姜 琳， 齊文穎， 賈 玫

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院， 北京 100700；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院， 北京 100029；3.北京市海淀區(qū)蘇家坨鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心， 北京 100194；4.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院， 北京 100700)

2021年2月，國際癌癥研究機構(gòu)(international agency for research on cancer，IARC)發(fā)布了2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示全球新發(fā)癌癥病例高達1929萬例，其中男性1006萬例，女性923萬例；全球癌癥死亡病例996萬例，其中男性553萬例，女性443萬例；與此同時，乳腺癌首次取代肺癌成為全球發(fā)病率第一的腫瘤疾病[1]。由此看來，乳腺癌已然成為嚴(yán)重威脅全球女性健康的惡性腫瘤疾病，給社會和家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。目前，乳腺癌的治療采用以西醫(yī)為主的綜合治療模式，手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向等是乳腺癌的主要治療手段。中醫(yī)藥作為輔助性療法，適用于乳腺癌治療的各個階段，是西醫(yī)治療乳腺癌的有益補充。諸多臨床觀察及試驗研究顯示，中醫(yī)藥在乳腺癌的圍手術(shù)期、圍放療期、圍化療期以及隨訪期的治療中有著獨特的優(yōu)勢[2]。隨著現(xiàn)代藥物研制技術(shù)的飛速發(fā)展，乳腺癌內(nèi)分泌治療、靶向治療逐漸被開展應(yīng)用，中醫(yī)藥在改善毒副反應(yīng)方面亦有較好療效[3]。但是也有文獻明確表示，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療對中醫(yī)辨證有一定程度的影響[4]，在外科手術(shù)、放射線、化學(xué)藥物等多種因素的影響下，乳腺癌的中醫(yī)辨證面臨著不規(guī)范和不統(tǒng)一的問題[2]。辨證論治作為中醫(yī)的特色之一，是中醫(yī)認(rèn)識疾病和治療疾病的基本原則，其首要前提是準(zhǔn)確、規(guī)范的證候診斷。實際上，如朱華宇等[2]所述，中醫(yī)證候的規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化研究是一個復(fù)雜的系統(tǒng)工程。盡管中西醫(yī)乳腺癌專家在2009年擬定了《乳腺癌分期辨證規(guī)范(試行)》[5]，臨床學(xué)者們?nèi)栽趯θ橄侔┑淖C候進行不斷地研究與總結(jié)。本文將對乳腺癌的中醫(yī)證候特點進行簡要概述。

1 乳腺癌圍手術(shù)期的證候特點

圍手術(shù)期是指從患者入院開始到手術(shù)結(jié)束后第一次化療開始的時間[5]。有文獻提出，由于對手術(shù)的恐懼，將行乳腺癌手術(shù)治療的患者容易出現(xiàn)心理和生理的應(yīng)激反應(yīng)[6]。受劇烈心理和生理因素的影響，乳腺癌圍手術(shù)期患者的證候也會隨之出現(xiàn)階段性變化[7]。

在《乳腺癌分期辨證規(guī)范(試行)》中，乳腺癌術(shù)前辨證被分為正虛毒熾證、肝郁痰凝證、沖任失調(diào)證和痰瘀互結(jié)證，術(shù)后辨證被分為氣血(陰)兩虛證和脾胃不和證[5]。為實現(xiàn)乳腺癌圍手術(shù)期中醫(yī)證型的規(guī)范化研究，韓仁花[8]運用德爾菲專家咨詢法，通過咨詢30位行業(yè)內(nèi)權(quán)威性比較高的專家，收集63例乳腺癌圍手術(shù)期的患者，對20個主要證候變量進行系統(tǒng)聚類，最終將乳腺癌圍手術(shù)期的中醫(yī)證型分成氣陰兩虛證、肝郁氣滯證以及脾胃氣虛證三類。司徒紅林等[9]運用聚類分析方法對501例圍手術(shù)期乳腺癌患者的中醫(yī)證候分布規(guī)律進行探討，總結(jié)出圍手術(shù)期乳腺癌患者的證型分布規(guī)律：術(shù)前第1天的證型為肝郁痰凝兼腎虛、肝郁血瘀和沖任失調(diào)兼肝郁；術(shù)后第1天、第3天和第6天的證型均以脾胃虛弱、氣陰兩虛和濕困脾胃為主。其后，趙春英等[10]也對圍手術(shù)期乳腺癌患者的中醫(yī)證候特征及分布規(guī)律進行了探討，并得出相近的結(jié)論，即圍術(shù)期乳腺癌患者術(shù)前以肝郁為主，術(shù)后以脾虛、氣血虧虛為主。在中醫(yī)學(xué)中，情志不暢是乳腺癌形成的一個重要因素，長久的情志不暢可導(dǎo)致機體氣機郁滯[11]。郭勇[12]認(rèn)為，患者確診乳腺癌后對病情及手術(shù)產(chǎn)生的恐懼擔(dān)憂心理可表現(xiàn)為氣滯，經(jīng)手術(shù)治療后機體氣血虧損、元氣大傷，可表現(xiàn)為氣虛，故圍手術(shù)期乳腺癌患者以氣滯和氣虛為主要證候特點。蔡惠華[13]利用數(shù)據(jù)挖掘關(guān)聯(lián)規(guī)則，對150例乳腺癌術(shù)后患者的中醫(yī)證型分布進行研究與分析后發(fā)現(xiàn)，分布頻次位居前5名的證型依次為氣陰兩虛、肝郁脾虛、氣血兩虛、肝氣郁結(jié)和肝腎兩虛。進一步分析發(fā)現(xiàn)，氣虛、陰虛、血虛、脾虛等證型例數(shù)與總例數(shù)的比值高達74.89%，該數(shù)據(jù)提示乳腺癌術(shù)后以“虛”為主要證候表現(xiàn)。

綜上所述，目前對圍手術(shù)期乳腺癌證候特點的認(rèn)識比較一致的觀點是術(shù)前以“郁”為主，術(shù)后以“虛”為主。乳腺癌屬于中醫(yī)學(xué)“乳巖”范疇[14]，是情志不遂、飲食失調(diào)、先天稟賦異常等諸多病因共同作用，導(dǎo)致人體臟腑功能失于調(diào)和影響氣機運行，出現(xiàn)氣滯、痰凝、瘀血等多種病理因素凝結(jié)于乳絡(luò)所形成的疾病[15]。因此，乳腺癌術(shù)前所表現(xiàn)出的證候特點即是乳腺癌形成的病機特點，以“郁”為主[11]。手術(shù)作為惡性腫瘤常見的治療手段，常被應(yīng)用于早期乳腺癌的治療當(dāng)中。但是手術(shù)作為侵入性治療手段，多耗傷人體氣血津液，所以接受手術(shù)治療的乳腺癌患者術(shù)后多出現(xiàn)“虛”證表現(xiàn)。

2 乳腺癌圍放療期的證候特點

放療在乳腺癌治療中被廣泛應(yīng)用，新輔助放療可降低乳腺癌的臨床分期，為不可切除的乳腺癌提供可切除的手術(shù)機會，術(shù)后進行放療可降低乳腺癌的復(fù)發(fā)率與轉(zhuǎn)移率，但放療的毒副作用對患者危害嚴(yán)重[3]。乳腺癌放療常見并發(fā)癥有放射性食管炎、放射性肺炎、血液毒性、疲勞、皮膚損傷等[16]。如何將中醫(yī)藥治療更好地應(yīng)用于乳腺癌圍放療期以鞏固放療效果和減輕放療副作用是臨床工作者們一直在探討的問題，因此放療期乳腺癌不良反應(yīng)的證候特征亦是中醫(yī)藥工作者們目前研究的熱點。

《乳腺癌分期辨證規(guī)范(試行)》將乳腺癌圍放療期的證型分為三類，即氣陰兩虛證、陰津虧虛證和陰虛火毒證[5]。田亞佳[17]通過檢索近15年萬方數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫上發(fā)表的關(guān)于中醫(yī)辨治乳腺癌術(shù)后相關(guān)文獻，分析總結(jié)出乳腺癌術(shù)后放療期的中醫(yī)證型以氣陰兩虛證最為多見，其后依次為陰虛毒盛證、肺胃陰虛證、脾腎兩虛證和肝郁脾虛證。段青云[18]采用橫斷面調(diào)查法對乳腺癌圍放療期的證候進行研究，最終將較為符合臨床實際的證候聚為四類，分別為氣陰兩虛證、火毒熾盛證、脾腎兩虛證和氣血兩虛證。王大鵬等[19]根據(jù)患者放療后出現(xiàn)的臨床反應(yīng)將乳腺癌放療后患者的中醫(yī)證型分為兩類，即肺胃陰虛型和肝郁脾虛型。邵向群[20]總結(jié)徐荷芬辨治乳腺癌的臨床經(jīng)驗，放療期乳腺癌以氣陰兩傷、痰熱毒互結(jié)為主。黎月恒[21]在乳腺癌的分期論治中指出，乳腺癌放療期的證候主要為熱毒傷陰證，治當(dāng)清熱涼血、瀉火解毒、養(yǎng)陰生津，可用五味消毒飲合沙參麥冬湯加減化裁而施治。放射性肺炎是乳腺癌放療期常見的不良反應(yīng)，郭勇[12]指出放射線屬于中醫(yī)“熱邪”范疇，乳腺癌以胸部放療為主，常見并發(fā)癥為放射性肺炎，此乃熱邪熾盛、耗氣傷陰所致，故放療后常見氣陰虧虛證，因此主張乳腺癌圍放療期的治療以益氣養(yǎng)陰為基礎(chǔ)。張解玉[22]通過收集108例放射性肺炎患者的四診信息并進行分析，指出放射性肺炎的中醫(yī)證型主要表現(xiàn)為熱毒傷肺證和氣陰兩虛證，其治療方法應(yīng)以清熱解毒、益氣養(yǎng)陰為主。

綜上所述，無論從文獻研究、臨床研究還是從醫(yī)家經(jīng)驗來看，圍放療期乳腺癌的證候特點主要集中在“熱毒”與“津傷”2個方面，放射線能量高、穿透性強，目前業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為放射線屬于中醫(yī)外邪中的熱毒邪氣，易耗氣傷陰，該理論佐證了上述關(guān)于圍放療期乳腺癌證候特點的研究結(jié)果。由此看來，熱毒熾盛證和氣陰兩虛證在乳腺癌圍放療期的臨床辨證中有著一定的參考價值。但值得提出的是，中醫(yī)在疾病的治療上始終強調(diào)的是個體化辨證論治。

3 乳腺癌圍化療期的證候特點

化療作為腫瘤疾病綜合治療中的重要組成部分，是改善患者生存質(zhì)量和預(yù)后的主要手段之一[23]，但其毒副作用也常常給患者帶來巨大的痛苦，不僅會降低患者治療的依從性，還會影響化療療程的順利進行，導(dǎo)致不能及時有效地抑制腫瘤的生長和發(fā)展，這是目前乳腺癌圍化療期亟待解決的問題。大量研究證明，在化療過程中配合中醫(yī)藥治療，不僅可明顯減輕毒副作用帶來的痛苦感受，還能保證化療療程順利完成，同時又有增敏增效的作用[24]。為更好地將中醫(yī)藥應(yīng)用到圍化療期，臨床工作者對此期乳腺癌患者的中醫(yī)證候特點做了較多研究。

在《乳腺癌分期辨證規(guī)范(試行)》中，乳腺癌圍化療期辨證被分為4個證型，即脾胃不和證、氣血(陰)兩虛證、肝腎虧虛證和脾腎兩虛證[5]。李欣榮等[25]通過對216例輔助化療期乳腺癌患者的四診信息進行層次聚類，探討其中醫(yī)證候及變化規(guī)律，最終歸納出乳腺癌患者化療前病變多表現(xiàn)為肝郁證和脾虛證，隨著化療周期的增加逐漸出現(xiàn)虛證證候，直至化療后期出現(xiàn)五臟羸弱的病理變化。富琦等[26]對乳腺癌術(shù)后患者化療前后的中醫(yī)證候變化進行了研究，結(jié)果顯示在使用環(huán)磷酰胺+多柔吡星+氟尿嘧啶的化療方案后，氣虛證、血瘀證、血虛證、痰濕證單證證候明顯增多。劉清源等[27]采用Logistic回歸分析法分析了乳腺癌化療后中醫(yī)證型與化療副作用的相關(guān)性，結(jié)果提示伴有明顯胃腸道反應(yīng)的患者多見肝郁脾虛證，胃腸道反應(yīng)不明顯的患者多為肝腎陰虛證，伴有肝功能損害的患者多見肝腎陰虛證。此外還發(fā)現(xiàn)，骨髓抑制與氣血兩虛證和肝腎陰虛證有一定關(guān)系。王蕾等[28]采用描述性研究方法對325例乳腺癌化療后癌因性疲勞患者進行了調(diào)查研究，最終結(jié)果顯示此類患者的中醫(yī)證候主要為以下6類，即肝氣郁滯證、脾腎陽虛證、氣血虧虛證、氣陰兩虛證、氣滯血瘀證以及痰濕凝聚證。

乳腺癌化療藥物較多，如蒽環(huán)類、紫杉醇類、氟尿嘧啶類等[29]，因此化療期可能出現(xiàn)的并發(fā)癥亦較多，如心臟毒性反應(yīng)、骨髓抑制反應(yīng)、消化道反應(yīng)、外周神經(jīng)毒反應(yīng)等[30]，隨之而來的證候亦復(fù)雜多變。如上所述，圍化療期乳腺癌證候不具有典型的規(guī)律性，在病性方面有虛證有實證也有虛實夾雜證，病位涉及各個臟腑。臨床掌握其證候演變規(guī)律對發(fā)揮中醫(yī)藥在該領(lǐng)域的治療優(yōu)勢具有重要意義[31]。因此，中醫(yī)在圍化療期乳腺癌的辨證方面仍需不斷地研究與探索。

4 乳腺癌內(nèi)分泌治療期的證候特點

有資料顯示，乳腺癌患者中大約有80%呈激素受體(hormone receptor，HR)陽性[32]，顯然內(nèi)分泌治療已經(jīng)成為激素敏感型乳腺癌患者的主要且有效的治療方式之一。目前指南推薦乳腺癌內(nèi)分泌治療的常規(guī)時間為5～10年[29]，但乳腺癌患者接受內(nèi)分泌治療后易出現(xiàn)潮熱、汗出、煩躁、抑郁、心悸、失眠、乏力等不良反應(yīng)[33]，西醫(yī)對這些不良反應(yīng)除對癥處理外，尚無安全有效的治療方案[34]。而越來越多的臨床試驗證實，中醫(yī)藥對乳腺癌內(nèi)分泌治療期相關(guān)不良反應(yīng)有效。為更好地將中醫(yī)藥應(yīng)用于乳腺癌內(nèi)分泌治療期患者，研究者們對其證候特點做了研究與總結(jié)。

趙娜[35]對乳腺癌內(nèi)分泌治療期中醫(yī)證型分布及證候特點進行研究，應(yīng)用頻數(shù)統(tǒng)計分析得出此期常見中醫(yī)證型為肝腎陰虛證、腎虛肝郁證、脾腎陽虛證、肝郁氣滯證、沖任失調(diào)證、心腎不交證和氣陰兩虛證；通過數(shù)據(jù)挖掘?qū)ξ墨I中的四診信息進行聚類分析，得出其常見證型為肝腎陰虛證、肝郁氣滯證、脾腎陽虛證。李靜蔚等[36]通過數(shù)據(jù)挖掘及聚類方法對文獻進行回顧性分析，亦得出肝腎陰虛證、肝郁氣滯證和脾腎陽虛證是乳腺癌內(nèi)分泌治療期主要證型的結(jié)果。陳然[37]查閱近10年文獻，對乳腺癌內(nèi)分泌治療期的證型進行了初步分類，具體為肝氣郁結(jié)證、腎陰虧虛證、沖任失調(diào)證、脾虛濕滯證以及營衛(wèi)不調(diào)證。有文獻指出，應(yīng)該先根據(jù)內(nèi)分泌治療期出現(xiàn)不良反應(yīng)的證候分型進行合理評估，其后再針對性地施治用藥[38]。基于此，唐曉銘[39]對乳腺癌內(nèi)分泌治療后不良反應(yīng)的中醫(yī)證候規(guī)律進行了研究，結(jié)果顯示中醫(yī)辨證分型總體上以肝腎陰虛證為主，其次為脾腎陽虛證，其后依次為肝郁氣滯證、脾虛痰濕證、氣滯血瘀證和熱毒熾盛證。有多項研究表示[40，41]，乳腺癌內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)中常見的證型是肝腎陰虛、肝郁氣滯、脾虛濕阻、沖任失調(diào)等，治療應(yīng)以疏肝理氣、補益肝腎、調(diào)理沖任為主。筆者[42]根據(jù)乳腺癌患者體質(zhì)特點，結(jié)合乳腺癌內(nèi)分泌治療期出現(xiàn)的臨床癥狀，提出乳腺癌內(nèi)分泌治療期患者證候可主要為氣郁阻滯上焦、痰瘀阻滯中焦、血瘀停滯下焦的觀點[40-42]。

中醫(yī)學(xué)將乳腺癌內(nèi)分泌治療期的臨床表現(xiàn)歸屬于“臟躁”“百合病”“郁證”等范疇[36]。如前所述，目前多主張根據(jù)內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)評估此期的證候特點。根據(jù)上述諸多醫(yī)者對乳腺癌內(nèi)分泌治療期的中醫(yī)辨證進行的研究與總結(jié)，可看出其證候特點主要以肝、脾、腎、沖任功能失調(diào)為本，病理因素與“虛火”“氣郁”“痰濁”相關(guān)。盡管其辨證具有一定規(guī)律性，但是多局限在幾家之言，尚未形成規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化的共識或指南。因此，隨著乳腺癌內(nèi)分泌治療的不斷開展與應(yīng)用，乳腺癌內(nèi)分泌治療期的中醫(yī)證候研究仍需進行不斷探索。

5 乳腺癌靶向治療期的證候特點

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對乳腺癌發(fā)病機制的深入研究和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，乳腺癌分子靶向治療不斷取得新的進展。目前，靶向治療藥物主要針對人類表皮生長因子受體2(human epidermalgrowth factor receptor-2，Her2)、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等靶點[43]。靶向治療能夠高效、有選擇性地殺傷腫瘤細胞，為乳腺癌患者帶來諸多福音，但隨之而來的毒副作用仍不容小覷，如抗Her2藥物赫賽汀帶來的心臟毒性[44]、抗EGFR藥物西妥昔單抗帶來的皮疹[45]、抗VEGF藥物貝伐珠單抗帶來的高血壓[46]等均嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前乳腺癌靶向治療期的中醫(yī)治療仍以靶向藥物所導(dǎo)致的毒副反應(yīng)為辨證著眼點。

乳腺癌患者手術(shù)后元氣與營陰受損機體虛弱，張洋等[47]認(rèn)為赫賽汀靶向治療會進一步削弱人體正氣，因此指出靶向治療后的乳腺癌患者以氣陰兩虛證為主，并且通過研究發(fā)現(xiàn)加味生脈飲可改善赫賽汀造成的心臟毒性。李佩文[48]認(rèn)為曲妥珠單抗所致心臟毒性以心氣虛損為主，治當(dāng)補益心氣。陳茂艷[49]通過研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌相關(guān)胸痹心悸患者的中醫(yī)證候主要由雙證素、三證素和四證素組成，且多虛實夾雜，雙證素多見氣虛+陰虛，三證素多見氣虛血瘀+其他、痰濁熱(毒)+其他，四證素中均可見熱(毒)，又以氣虛熱(毒)、陰虛熱(毒)、肝郁熱(毒)為基本組合形式。中醫(yī)認(rèn)為靶向治療藥物所致皮疹屬于“藥毒疹”范疇，其總的病因病機為機體稟賦不耐、藥毒內(nèi)侵所致[50]。林麗珠[51]認(rèn)為藥疹發(fā)生的根本病機乃陰虛血燥在內(nèi)而毒邪結(jié)聚在外，故辨證可分為風(fēng)熱型、胃熱型、血熱型和陰虛型。侯天將等[52]認(rèn)為，抗EGFR藥物藥性屬熱，其所造成的皮膚毒性反應(yīng)病性屬燥屬熱，基本證候特點為陽氣內(nèi)郁生熱，陰虛血燥生風(fēng)。

綜上所述，乳腺癌靶向治療期及其副作用的辨證治療，臨床工作者們以患者所表現(xiàn)出的副作用反應(yīng)為主要依據(jù)。隨著科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，靶向治療已成為乳腺癌綜合治療中的重要手段之一，但其不良反應(yīng)的多樣性和嚴(yán)重性應(yīng)當(dāng)被充分認(rèn)識。隨著各種新型靶向藥物的不斷研發(fā)，關(guān)于中醫(yī)藥在靶向治療期的辨證仍需不斷探索與總結(jié)。

6 結(jié)語

長期的臨床實踐與實驗研究表明，中醫(yī)調(diào)節(jié)全身氣血運行、糾正陰陽偏盛偏衰等整體觀念的治療方法，對降低乳腺癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移率、延長生存期有一定輔助作用，尤其在各個治療時期減毒增效、提高生活質(zhì)量方面有較好的療效，在乳腺癌的不同治療階段中有著極其重要的價值。但是如上所述，目前中醫(yī)藥在乳腺癌各個階段的治療中，尚未完全形成具有臨床指導(dǎo)作用和具有可操作性的規(guī)范化診療體系。因此，中醫(yī)藥治療乳腺癌的規(guī)范化研究，尤其是不同時期辨證治療的規(guī)范化研究，具有極其重要的學(xué)術(shù)價值與應(yīng)用價值。