急性腦卒中患者血清生物標志物GFAP、MMP-9、UCH-L1的研究進展

黃信鴻，劉惟優，鐘田雨，劉子由，張紫玉，朱婷婷，沈志明

（1.贛南醫學院第一附屬醫院；2.教育部心腦血管疾病防治重點實驗室；3.國家老年疾病臨床醫學研究中心江西省分中心；4.贛南醫學院第一附屬醫院精準醫學研究中心，贛州 341000）

據相關調查顯示，我國腦卒中發病率位居全球首位，且與美國相比，腦卒中發病率高出一倍之多。某研究對我國國民死因調查結果顯示，腦卒中是我國國民的第一位死因。較高的發病率、致殘率、病死率乃是危害人民生命健康的元兇之一。腦卒中的盡早診斷與治療尤為重要[1]，另外患者的預后是否良好對降低疾病致殘率和致死率起到關鍵之作用。多數學者發現，血清生物標志物可以為腦組織及其他系統疾病快速診斷、治療與預后評估起到極為重要的作用，許多學者也致力將研究的重點放在探討生物標志物與腦卒中之間的關系上，最常見的血清生物標志物有膠質纖維酸性蛋白（GFAP），基質金屬蛋白酶-9（MMP-9），泛素羧基末端水解酶Ll（UCH-L1），這三種標志物對腦卒中的診斷、治療及預后具有較高的評估價值。本文總結近年來GFAP、MMP-9、UCH-L1在急性腦卒中患者的臨床研究成果，旨在為腦卒中的早期診斷、治療及預后評估提供參考依據。現綜述如下。

1 血清生物標志物GFAP、MMP-9、UCH-L1概述

1.1 GFAP概述GFAP是分子量為50-52kD的酸性蛋白，是腦內星形膠質細胞（AS）中間纖維的結構蛋白組成成分，具有腦組織特異性，被臨床認為是活化星形膠質細胞的特異性標志物[2]。正常情況下GFAP可在細胞內或細胞外自發的降解，血液中GFAP維持一個穩定狀態，具有營養及保護神經作用，并參與腦部神經元的電生理活動，而在病理條件下，中樞神經系統發生損傷后，AS細胞發生損傷或凋亡時，GFAP聚合物斷裂分解，并從損傷的膠質細胞中溢出，進入周圍間隙，通過血腦屏障進入血液，促使血液GFAP水平上升。

1.2 MMP-9概述 毛細血管基底膜主要由細胞外基質構成，具有維持腦血管完整性及血腦屏障的重要作用[3]。文獻報道[4]，急性腦梗死的發病與細胞外基質破壞密切相關。MMPs屬于一類鋅依賴性內肽酶家族，具有降解和重塑細胞外基質的作用，其作用的底物十分廣泛，如生長因子、趨化因子、蛋白酶及其結合蛋白功能，繼而在血管生成、胚胎發育、傷口愈合及神經細胞發育過程中發揮相應的生理作用[5]。MMPs可被廣義的分為誘導性和組織型，而根據MMPs的分子結構及底物特性，將其進一步劃分為膠原酶、明膠酶、模型MMP及基質溶解素4種類型[6]。而MMP-9是MMPs家族中的一種，可由血管內皮細胞、巨噬細胞及中性粒細胞分泌而來，具有分解蛋白原、彈性蛋白、變性間質蛋白等多種細胞外基質成分，與腦血管損傷及修復期再生相關[7]。此外MMP-9因具有促炎特性，其水平增加則促進許多其他炎性介質及細胞因子的釋放，增加血管損害，增加對神經元的損傷。

1.3 UCH-L1概述UCH-LI屬于一種常見的泛素化酶，其發布在神經內分泌細胞和神經元細胞中，加合成分為水解乏素羧基末端，可產生泛素單體。UCH-LI主要以膜結合和細胞質內溶解兩種形式在神經元細胞中合成[8]，又被稱作特異性神經元蛋白產物。大部分的蛋白物質在人體中降解后監測比較困難，但UCH-LI易監測且該物質水平在血液與腦脊液中相對穩定，有助于臨床監測，具有較高的準確定性。

2 血清生物標志物GFAP、MMP-9、UCH-L1在急性腦卒中早期診斷及早期鑒別診斷的臨床意義

2.1 GFAP的臨床診斷與鑒別意義 近年來，不少研究重在探討腦損傷后GFAP的動態改變過程，不僅是期望能夠對腦損傷的時間進行推斷，也希望為腦損傷的早期診斷提供幫助。喬柏林等指出[9]，急性缺血性腦卒中患者在48h內的GFAP呈現明顯增高趨勢，且GFAP含量與梗死面積呈現正相關性。但是不少學者認為GFAP可作為急性腦卒中的預測指標，可早期鑒別診斷出血性及缺血性腦卒中。高玉松等指出[10]，24 h內發病的出血性腦卒中和缺血性腦卒中，患者的GFAP存在差異，且提示GFAP在發病6 h內對出血性及缺血性腦卒中具有早期診斷和鑒別的意義。患者發病6 h內缺血性腦卒中GFAP水平較低，發病6~12 h患者極少部分能夠測得數據。依據國內外研究來看，可以初步分析原因可能與疾病發病時間與嚴重程度等密切相關。缺血性腦卒中患者的病理基礎為動脈粥樣硬化，血腦屏障等損傷可隨著缺血或梗死而呈現緩慢進展的過程，而出血性腦卒中發病急和病情進展快，因此出血性腦卒中患者GFAP水平升高比缺血性腦卒中要快。或者是該研究未對不同出血體積或梗死面積患者加以細化，疾病嚴重程度的不一致也是造成缺血性、出血性腦卒中患者血清GFAP水平高低不齊的原因。膽迎等指出[11]，出血性腦卒中患者的GFAP水平在6 h內明顯高于缺血性腦卒中及健康人群，這對急性腦卒中的早期鑒別診斷具有一定的意義。發病6~24 h的患者則無顯著差異，可以推測GFAP僅能作為急性腦卒中的超早期鑒別診斷，可結合影像學診斷提高患者的診斷率。但GFAP指標對發病時間超過6 h的患者診斷價值不大。另外，該研究得出血清GFAP水平與出血性腦卒中患者的早期腦損傷嚴重程度、發病時間具有一定的關聯性，但該研究未對疾病的嚴重程度進行分組，患者發病時間均較短，這是部分出血性腦卒中患者GFAP低于檢測范圍的一大原因，并且該研究選取的健康人群作為對照，沒有發病時間的分組，未能進行各個時間段的對比。然而，該研究仍可以推斷GFAP是出血性腦卒中早期診斷與鑒別診斷的血清生物標志物，尤其是在發病時間6 h內，可以對缺血性腦卒中與健康人群進行鑒別。

2.2 MMP-9的臨床診斷與鑒別意義 在一項動物實驗的研究中[12]，發現大鼠大腦動脈阻塞后12h內，大鼠MMP-9水平呈現明顯升高趨勢，且可在24內MMP-9濃度達到高峰。Shemilt M等發現[13]，在急性大腦動脈閉塞患者的MMP-9與其他炎癥因子的對比研究中，MMP-9的表達水平與梗死體積具有一定的關聯性。郝改領等對發病48 h內、發病第3天與第5天的急性腦梗死患者進行MMP-9水平檢測[14]，結果顯示，MMP-9的升高與病灶大小相關，而與病灶部位無顯著相關性。李霞等指出[15]，急性腦卒中患者的MMP-9水平顯著高于正常人群，提示MMP-9參與了急性腦卒中的發生及發展。潘達指出[16]，不同梗死病灶的患者MMP-9會隨著梗死灶的增大而增大，提示梗死灶越大，MMP-9水平也就越高，那么MMP-9是診斷急性腦卒中的有效指標，其亦能對梗死面積進行判斷。

2.3 UCH-L1的臨床診斷與鑒別意義 WEN S等學者指出[17]，大鼠大腦動脈栓塞后，其腦脊液與血液UCH-L1水平呈現增高趨勢。Karadeniz F指出[18]，人類大腦在外傷性損傷初期，其UCH-L1水平是呈現明顯增高趨勢的。而亦研究在急性期腦卒中患者中，其UCH-LI水平有所增高，這對急性腦梗塞與腦出血的鑒別診斷具有一定幫助，提示UCH-LI能夠作為預測腦卒中潛在分子標記物。WU L等指出[19]，急性腦梗死患者的血清UCH-LI濃度在最開始與顱內出血相比無差異，因此可推斷腦卒中在發病12 h內的UCH-LI水平與腦卒中的嚴重程度和發病時間均無差異。Cui J H等表達了不同的意見[20]，該研究顯示，急性腦梗死患者的UCH-LI與梗死面積均呈現正相關性。Lee Y T C等對腦外傷患者的UCH-LI水平進行了動態監測[21]，發現腦損傷后的6 h、12 h、24 h、48 h、72 h、96 h、120 h、144 h的UCH-LI水平是升高的，提示能夠對腦損傷的嚴重程度進行反映。其他研究也顯示，UCH-LI的升高與CT顯示的腦組織損害病灶嚴重程度存在緊密的相關性。對于這樣的結果，其具體原因尚不明晰，這可能與選取的樣本量和研究方法不一致等有關。國內學者只是選取了腦卒中患者入院時的UCH-LI水平進行檢測，缺乏動態性監測指標的數據，這需要我國學者進一步研究和討論，以研究上述結果的正確性。

3 血清生物標志物GFAP、MMP-9、UCH-L1在急性腦卒中病情評估及預后的研究進展

黃瑋玲指出[22]，腦卒中后的48h內，血清GFAP呈現明顯增高趨勢，且其水平和腦梗死體積呈現正相關性。另有程啟慧等研究顯示[23]，腦卒中患者的GFAP水平顯著高于健康群體，死亡腦卒中患者的GFAP顯著高于存活者，且GFAP與腦梗死體積和腦損傷程度呈正相關性。提示血清GFAP水平與急性腦卒中的發生和病情嚴重程度相關，即病情越嚴重，GFAP水平越高。龔金兵觀察了腦梗死患者的UCH-LI水平[24]，結果顯示，腦梗死的UCHL1水平明顯高于健康群體，死亡腦梗死的UCHL1水平明顯高于存活者。田德名指出[25]，腦卒中患者的MMP-9水平高于正常人群，且大梗死病灶患者的MMP-9呈現異常增高趨勢，提示MMP-9水平越高，則梗死面積越大、疾病病情越嚴重。

4 小結與展望

綜上所述，上述指標水平在急性腦卒中患者中呈現升高趨勢，其有助于幫助臨床早期診斷與鑒別診斷急性腦卒中，為疾病治療方案的制定提供一定的參考依據，以有效提高治療療效，改善患者的生存質量。同時在未來的相關研究中，還需要尋求更多的血清生物學指標，確保更多穩定可靠的指標，以對急性腦卒中患者病情嚴重程度及預后進行評估，從而可依據患者的自身情況，選擇合理的治療方案，不僅能較好地保護腦組織，也能從根本意義上提升患者的治療效果，為患者預后的改善奠定基礎。