對已上市化學藥品變更制劑所用原料藥供應商技術要求的探討

陳家潤，曾祥衛，沈小莉，沈波，江映珠

（1.廣東省藥品監督管理局審評認證中心，廣東 廣州 510080；2.廣東食品藥品職業學院，廣東 廣州 510520）

原料藥供應商變更是已上市化學藥品變更的一種常見情形，引起此變更的原因主要有以下幾點：（1）成本（經濟性），如制劑在研發階段，由于原料藥尚未在國內生產，為搶時間，企業會優先選擇昂貴的進口原料藥用于產品注冊，產品獲批上市后，該原料藥逐漸國產化，此時企業會考慮將低價的國產原料藥替代高價的進口原料藥[1]。（2）供貨穩定，如制劑在藥品集中采購中標，產品的銷售量大增，原料藥的需求量劇增，為保證供貨的穩定性，企業需要新增原料藥供應商來滿足新增的需求量；又如，由于環保、消防、城市擴建等原因，原料藥供應商需要搬遷、停產整改而造成原料藥斷供，為解決原料藥供應不上的難題，企業需要新增原料藥供應商。（3）安全性，如沙坦類原料藥在新的技術指導原則[2]發布后，采用新的檢驗手段檢測發現未知雜質中含有基因毒性雜質，且基因毒性雜質含量超過安全限度，為保證制劑的安全性，企業需要更換原料藥供應商以滿足制劑基因毒性雜質的控制要求。

由于原料藥質量與制劑質量密切相關，無論考慮何種因素，原料藥供應商的變更都不能引起原料藥質量的降低，進而影響制劑的安全性、有效性和質量可控性。為此，國家藥品監督管理部門分別于2008年5月發布了《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）》[3]（以下簡稱“舊版變更技術指導原則”），其第十二“變更國內生產藥品制劑的原料藥產地”章節中，明確了藥品所用原料藥產地變更需要進行的研究驗證工作；于2021年2月發布了《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》[4]（以下簡稱“新版變更技術指導原則”），其第六“變更制劑所用原料藥的供應商”章節中，明確化學藥品制劑所用原料藥供應商變更需要進行的研究驗證工作。

通過前期的文獻調研，筆者發現目前用于指導企業開展已上市化學藥品變更制劑原料藥供應商研究驗證工作的文獻較為稀缺，僅吳曉明等[1]、史繼峰等[5]和田曉娟等[6]學者在此領域進行研究。本文旨在對我國新舊版已上市化學藥品變更制劑原料藥供應商相關技術指導原則進行梳理和對比，找出新舊版變更技術指導原則的異同點，從而加深企業對新版變更技術指導原則相關要求的理解，并結合筆者審評工作實踐，從技術角度闡述在新版變更技術指導原則要求下，應如何開展此項變更研究驗證工作，為藥品生產企業開展已上市化學藥品變更制劑所用原料藥供應商研究驗證工作提供參考。

1 我國已上市化學藥品藥學變更法規現狀

我國已上市化學藥品藥學變更法規體系，主要是《藥品管理法》及藥品監督管理部門頒布的有關藥品生產過程中變更的規章和指導性文件。如《藥品管理法》[7]第七十九條規定“對藥品生產過程中的變更，按照其對藥品安全性、有效性和質量可控性的風險和產生影響的程度，實行分類管理。……，藥品上市許可持有人應當按照國務院藥品監督管理部門的規定，全面評估、驗證變更事項對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響”；《藥品注冊管理辦法》[8]第七十七條規定“持有人應當按照相關規定，參照相關技術指導原則，全面評估、驗證變更事項對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響，進行相應的研究工作”；《藥品上市后變更管理辦法（試行）》[9]第十七條規定“生產設備、原輔料及包材來源和種類、生產環節技術參數、質量標準等生產過程變更的，持有人應當充分評估該變更可能對藥品安全性、有效性和質量可控性影響的風險程度，確定變更管理類別，按照有關技術指導原則和藥品生產質量管理規范進行充分研究、評估和必要的驗證，經批準、備案后實施或報告”。上述規定構建我國藥品生產過程中的變更實行按風險程度分類管理的制度。

另外，國家藥品監督管理局發布的《已上市化學藥品變更事項及申報資料要求》[10]和國家藥品監督管理局藥品審評中心發布的《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則》（試行）[4]，是《藥品注冊管理辦法》和《藥品上市后變更管理辦法》的配套文件，分別明確了已上市化學藥品變更申報資料的要求和提供了已上市化學藥品藥學變更研究可參考的技術標準，使已上市化學藥品藥學變更事項的研究、申報實現了規范化和科學化管理。

2 新舊版變更技術指導原則對制劑所用原料藥供應商變更技術要求的異同

2.1 新舊版變更技術指導原則的不同點

2.1.1 變更范圍和申報主體不同 舊版變更技術指導原則中變更國內生產藥品制劑原料藥場地所包含的變更情形在新版變更技術指導原則中分別對應第六“變更制劑所用原料藥的供應商”章節和第十二“變更生產場地”章節，故舊版比新版變更技術指導原則的變更范圍更大。另外，在申報主體方面，舊版變更技術指導原則變更國內生產藥品制劑原料藥場地的主體為制劑生產企業，而新版變更技術指導原則中變更制劑所用原料藥供應商的主體為制劑生產企業，變更原料藥生產場地的主體為原料藥供應商。

2.1.2 變更類別不同 舊版變更技術指導原則中變更原料藥產地分為Ⅱ類變更和Ⅲ類變更兩類，其中Ⅱ類變更為原料藥的關鍵理化性質（如晶型等）需保持一致、變更原料藥產地后制劑質量不得發生變化（包括藥物溶出/釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標應保持一致，不應出現原料藥中的雜質和原制劑降解產物以外的新的雜質）、變更原料藥產地后制劑穩定性不得較原制劑降低；Ⅲ類變更為原料藥關鍵理化性質（如晶型等）與變更前不同、藥品制劑質量發生變化（包括藥物溶出/釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標發生變化，藥品制劑出現原料藥中的雜質和原制劑降解產物以外的新的雜質）。

新版變更技術指導原則中變更原料藥供應商分為微小變更、中等變更和重大變更三類，其中微小變更為減少原料藥供應商或變更原料藥供應商名稱（主體不變）；中等變更為變更后的原料藥為已獲得批準的原料藥、原料藥與制劑質量相關的關鍵理化性質（如晶型、粒度等）與變更前保持一致、變更后原料藥的雜質控制應符合相關技術指導原則要求、變更前后制劑的質量保持一致（溶出曲線、關鍵理化性質一致，雜質控制符合相關技術指導原則要求）、變更后制劑穩定性不得較原制劑降低；重大變更為變更后的原料藥尚未獲得批準、變更前后制劑的溶出曲線、關鍵理化性質等存在差異（需考慮進行生物等效性研究）。

舊版的Ⅱ類變更風險程度類似于新版中等變更，舊版的Ⅲ類變更風險程度類似于新版重大變更。

2.1.3 變更研究驗證工作的詳細程度不同 舊版變更技術指導原則中對變更研究驗證工作要求的詳細程度要比新版高，更有利于指導經驗缺乏者開展研究工作。如，舊版要求制劑企業對變更前后原料藥進行全面的質量對比研究時，研究所采用的有關物質檢查和含量測定等方法需經過驗證，以證明檢驗方法的專屬性、準確性符合要求，確保新增雜質能有效檢出；又如，舊版要求制劑企業對藥品制劑中有關物質檢查及含量測定等方法對變更后原料藥的適用性進行研究，進行必要的方法學驗證，根據驗證結果考慮對方法進行修訂完善，若制劑質量標準中檢查方法發生了變更，需按指導原則相關章節進行研究。上述分析方法學驗證工作的要求，在新版變更技術指導原則中均未特別指出，而在實際的變更研究驗證中都必須執行。

2.2 新舊版變更技術指導原則的相同點

2.2.1 變更需完成的研究驗證工作相同 新舊版變更技術指導原則對變更需完成的研究驗證工作的要求基本相同，均要求開展如下5 個方面的工作：（1）提供變更前后原料藥的質量標準；（2）對變更前后的原料藥進行全面的質量對比研究；（3）對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進行質量對比研究；（4）對變更后原料藥生產的制劑進行檢驗；（5）對變更后原料藥生產的3 批制劑進行加速和長期穩定性考察，并與變更前原料藥生產的制劑的穩定性情況進行比較。

2.2.2 觸發生物等效性研究的要求相同 新舊版變更技術指導原則對何種情況下需考慮進行生物等效性研究的要求基本相同，均為變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標等存在差異時，需考慮進行生物等效性研究。

3 化學藥品變更制劑所用原料藥供應商研究驗證的重點

通過上文對我國新舊版已上市化學藥品變更制劑所用原料藥供應商技術指導原則進行梳理和對比，找出新舊版變更技術指導原則的異同點，從而加深企業對新版變更技術指導原則相關要求的理解。下面筆者結合審評工作實踐，以口服固體制劑為例，從技術角度闡述在新版變更技術指導原則要求下此項變更應重點關注的研究驗證工作。

3.1 證明性文件等的獲得

變更后原料藥應當已獲得國家藥品監督管理部門的批準文號或在國家藥品監督管理局藥品審評中心原料藥信息登記平臺上登記且登記狀態為“A”，否則，該變更將按照重大變更管理。另外，制劑生產企業除了要向原料藥供應商索取上述原料藥批準證明文件外，還需獲得變更后原料藥的合成路線和質量標準。原料藥合成路線的獲取，以便制劑企業評估變更后原料藥質量標準的科學性和合理性（溶劑殘留、有機雜質、基因毒性雜質等檢查項是否得到有效控制）。

3.2 變更前后原料藥的全面質量對比研究

3.2.1 建立合理的變更后原料藥內控質量標準 制劑企業將變更前后原料藥的質量標準進行對比，包括檢驗項目、檢驗方法和檢驗限度等進行對比，找出兩者的異同點，在綜合考慮異同點基礎上建立變更后原料藥的內控質量標準（簡稱“新內控標準”）。在建立新內控標準時要特別注意有關物質檢查和含量測定等方法的合理性，檢驗方法需經過充分驗證，以證明檢驗方法的專屬性、準確性符合要求。原料藥的粒度、晶型等與制劑的生物利用度具有相關性，若變更前原料藥內控質量標準（簡稱“舊內控標準”）中控制缺失的，則在變更時需注意完善。需要提醒的是，原料藥的粒度、晶型的分析方法也要進行考察研究，以保證其專屬性符合要求。

3.2.2 變更前后原料藥質量標準的對比 制劑企業將變更前原料藥按照舊內控標準進行全檢，對于口服固體制劑而言，原料藥的粒度、晶型等與制劑的生產工藝、生物利用度具有相關性，而舊內控標準中粒度、晶型項目缺失，則需按照新內控標準中分析方法進行補充檢測；同時將變更后原料藥按照新內控標準進行全檢。在得到兩份檢驗結果后，將其進行對比研究，若與制劑質量相關的關鍵理化性質（如粒度、晶型等）保持一致，變更后原料藥的雜質控制應符合ICH 等相關技術指導原則要求（不需要比變更前原料藥的雜質個數少、雜質水平低），則變更前后原料藥的質量基本一致；若與制劑質量相關的關鍵理化性質（如粒度、晶型等）不同，則此變更可能影響制劑的溶出行為，需考慮進行生物等效性研究，按重大變更管理；若變更后原料藥的雜質控制不符合ICH 等相關技術指導原則要求，則此變更可能影響制劑的安全性，需考慮提供雜質毒理數據以證明安全性，按重大變更管理。

3.3 變更前后制劑的質量對比研究

制劑企業應對制劑質量標準中有關物質檢查及含量測定等方法對變更后原料藥的適用性進行研究，進行必要的方法學驗證，根據驗證結果考慮是否需要對分析方法進行修訂完善。若制劑質量標準中分析方法發生了變更，則需按新版變更技術指導原則第八“變更質量標準”章節進行研究驗證，按重大變更管理。

制劑企業采用經評估驗證的有關物質檢查及含量測定等方法分別對變更前后原料藥制備的制劑進行檢驗，采用《〈已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）〉中溶出曲線研究條件的問答（征求意見稿）》[11]中推薦的研究條件對變更前后樣品進行溶出曲線研究，采用經驗證的分析方法對變更前后樣品進行晶型研究，若變更前后樣品的溶出曲線、關鍵理化性質（如晶型等）保持一致，雜質控制符合ICH 相關指導原則要求，其他質量項目一致，則變更前后制劑質量一致。否則，則需考慮進行生物等效性研究，按重大變更管理。

3.4 變更前后制劑穩定性對比研究

制劑企業應對采用變更后原料藥制備的三批制劑進行加速和長期穩定性考察，申請時至少提供3 個月的穩定性研究資料，由于兩個考察時間點的數據難以預測制劑的質量變化趨勢，故加速穩定性數據應至少包括3 個考察時間點數據（一般為第0、1、2 和3月點），否則應提供6 個月的穩定性研究資料；將上述穩定性考察數據與變更前產品的穩定性數據進行比較，變更后產品的穩定性不低于變更前，其余按照穩定性研究方案考察的加速和長期穩定性數據在年報中進行報告。

4 結語

由于成本、供貨穩定、安全等因素，變更制劑所用原料藥供應商是藥品生產常態，也是客觀必然。總的來說，藥品上市許可持有人是藥品上市后變更管理的責任主體，持有人應按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》等規章要求履行責任和義務，以確保變更未對藥品的安全性、有效性和質量可控性產生不良影響[12]。本文基于對我國新舊版已上市化學藥品變更制劑所用原料藥供應商變更技術指導原則進行梳理和對比，找出新舊版變更技術指導原則的異同點，從而加深企業對新版變更技術指導原則相關要求的理解，并結合筆者審評工作實際，從技術角度闡述在新版技術指導原則要求下此項變更應如何開展研究驗證工作，為藥品生產企業開展已上市化學藥品變更制劑所用原料藥供應商事項研究驗證工作提供參考，從而規范此項變更研究工作，為公眾提供更加安全、有效的藥品。