血糖管理和達標新手段
——連續性血糖監測

賈曉煒，孫晶

（解放軍總醫院第八醫學中心干部診療科，北京 100091）

連續性血糖監測（continuous glucose monitoring,CGM）是通過埋植于皮下組織的微電極，記錄組織間液葡萄糖氧化反應產生的電信號，間接反映測量血糖的新型微創血糖監測技術。因其可提供連續、全面的全天血糖信息，了解患者血糖隨飲食、藥物、運動的變化規律，量化分析血糖變異性，發現易被傳統監測方法忽略的高血糖和低血糖等優點，近年來在各種類型糖尿病管理方面獲得迅速推廣應用，也越來越多應用于新生兒低血糖、圍手術期和危重癥患者血糖管理、健康保健指導等非糖尿病領域[1-3]。本文復習近年文獻，就其技術進展和應用作一綜述。

1 血糖監測技術及評價

血糖檢測技術是糖尿病管理的核心環節，經過百余年的不斷發展，目前形成了檢查目標涵蓋靜脈血、毛細血管、組織間液，檢查時間窗覆蓋即刻點測、幾天、幾周至幾月平均血糖值的系列方法。目前常用的血糖監測技術可分為毛細血管血糖監測、糖化血紅蛋白（HbA1c）、糖化白蛋白（GA）和CGM。其中使用血糖儀進行的指血毛細血管血糖監測（BGM）或自我血糖監測（SMBG）技術準確性好，簡單經濟，技術成熟，能反映即時血糖水平，仍是目前糖尿病患者日常管理的最重要的血糖監測手段[2]。但每天需要進行4～8 次指尖血檢查，患者不容易耐受，依從性較差。且由于采血的頻率限制，很有可能遺漏兩次測量之間的低血糖或高血糖事件，更難以判斷餐后高血糖、夜間低血糖、黎明現象、Somogyi 現象等復雜糖尿病臨床征象。而這些不客觀、不全面的血糖監測數據很有可能導致臨床治療決策不當，導致胰島素或降糖藥的不當使用，惡化血糖控制狀況。

HbA1c能夠較好反映既往2～3個月的平均血糖水平，是目前國際上糖尿病診斷的金標準之一，也是血糖控制的長期評估指標。但HbA1c 無法反映血糖波動情況，不能及時反映血糖水平的快速變化，不能以此為依據來及時調整治療方案。CGM 技術的出現，彌補了SMBG 和HbA1c 的局限性，三者完美結合互補，形成了“點”（SMBG 點測）、“線”（CGM 動態連續性監測）、“面”（HbA1c長期評估）結合的血糖監測體系。

CGM 不需要反復針刺手指，可反映血糖隨飲食、藥物、運動的變化規律，量化分析血糖變異性，已經成為傳統血糖監測方法的重要補充，被各種血糖監測指南推薦[4-6]。在國內外專家共識中，低血糖、血糖變異性及TIR已經成為CGM 監測對血糖管理的“三大核心指標”，在糖尿病藥物治療、飲食管理評估中發揮重要作用[4-6】。

2 連續性血糖監測技術和設備發展現狀

2.1 CGM設備構成和類型

CGM 系統包含傳感器、發射器、接收器三大組成部分，其中傳感器是決定測量結果準確性的核心部件。從顯示方式上CGM 可分為實時式、回顧式和掃描式[4-5]。回顧式不能實時查看測量值，結果由專業醫護人員分析。實時式測量值可以實時顯示，具有危急值預警功能。掃描式需要通過掃描傳感器后才能獲得即時數據，不提供報警功能。從預期用途監管上，可分為輔助與非輔助器械，區別為前者只作為輔助診斷使用，不能替代傳統的血糖監測數據用于臨床診療決策，后者則可。

2.2 CGM準確性評估

國內外指南和共識均推薦平均絕對相對誤差（mean absolute relative difference,MARD）為CGM 系統準確性評估指標[5-7]。MARD 是所有CGM 值和匹配參考值（一般為指尖血或靜脈血血糖）之間的絕對誤差的平均值，值越小表示CGM 讀數越接近參考值，誤差越小。目前，國際上對于其準確性界值并無共識，多數認為<15%可上市，在10%～15%能夠滿足臨床要求[5]。此外，clarke 誤差格柵一致性分析也是通常用來評價血糖預測準確度指標，A 區代表與參考值相差±20%；或數據處于低血糖范圍（<70 mg/dL）時，其參考值也在低血糖范圍內時。A 區為良好，B 區可接受，結果分別以數據在A、B區的概率是多少來表示。

2.3 CGM相關衍生指標

HbA1c 一直以來是評價血糖控制的金標準，但HbA1c 水平一致或接近的患者，其血糖波動特征可能存在顯著差異，并與糖尿病患者的心血管并發癥甚至死亡等多種不良結局密切相關。隨著CGM 技術的廣泛應用，一些新的評估血糖指標應運而生，并在臨床應用中發揮著重要的作用，這些指標包括葡萄糖目標范圍內時間（TIR）、低血糖時間（TBR）、高血糖時間（TAR）、葡萄糖管理指標（GMI）等[4-7]。前三者分別為血糖在達標目標范圍內、低血糖、高血糖范圍的時間，而GMI則為HbA1c近似值，是反映血糖長期控制的指標。CGM 相關的三大衍生指標TIR、TBR、TAR 可體現患者整體血糖控制狀況和高血糖、低血糖風險水平，近年已被列為未來家庭血糖監測的“黃金標準”備受關注。近年，以TIR 作為臨床終點的糖尿病管理文獻數量激增，表明TIR 已經成為糖尿病管理中的新興評價指標，逐漸被廣泛認可和接受[8-9]。有證據表明，TIR和糖尿病長期風險存在密切聯系，TIR 和HbA1c 之間存在線性關系，TIR 能更好地反映相同HbA1c 時低血糖的發生狀況和血糖變異程度[9]。有作者回顧性分析3 262例2型糖尿病患者連續3 d的CGM 數據，調整年齡、性別、BMI、血壓、血脂和糖化血紅蛋白后，TIR 與所有階段的糖尿病視網膜病變嚴重程度負相關。美國糖尿病控制及并發癥研究（DCCT）是一項里程碑式的研究，其結果顯示了嚴格控制血糖對控制1型糖尿病和減少其并發癥的重要性。Beck等分析DCCT研究數據發現，結果發現TIR越短，糖尿病患者微量白蛋白尿、視網膜病變發生率越高，這些證據為CGM 衍生指標TIR作為可接受的臨床試驗終點提供了強有力的支持[9]。

2.4 血糖變異性指標（glucose variability,GV）

GV 最典型表現為交替發生餐后高血糖和夜間低血糖（短期GV），以及不同天同一時間發生的血糖波動（長期GV）[9-10]。有證據表明，短期和長期GV 都會對患者帶來有害影響，GV 的危害高于單純性高血糖，和糖尿病并發癥高度相關，是中風、心肌梗死等危及生命的心腦血管事件重要誘因。血糖變異系數百分比（%CV）是評估GV 的首選指標，其他指標包括血糖水平標準差（SDBG）、平均血糖波動幅度（MAGE）、血糖變異系數（CVBG）、日間血糖平均絕對差（MODD）、低于/高于目標范圍時間（TBR）/TAR），等。CGM 是GV監測和管理的首選方法，因為它能夠多維度評估GV水平，包括振幅、頻率和波動持續時間。

GV 已被視為心血管結局惡化的獨立危險因素和預測因子，利用CGM 精準監測GV，逐漸成為心血管疾病風險預測的重要工具。Tang X 等[10]分析2型糖尿病10年心血管疾病風險和血糖變異性參數之間關系發現，隨著心血管風險增高，血糖變異性參數MAGE、CVBG 也隨之增加。其中，MAGE 是10年心血管疾病較好的預測因子。

2.5 CGM代表產品應用介紹

自1999年美敦力首個CGM 產品MiniMed 經FDA 獲批上市以來，GCM 頭部廠家德康（Dexcom）、雅培（Abbott）和Senseonics產品也陸續上市，四大巨頭幾乎壟斷了全球市場[11-13]。其產品各具特色，其中以雅培FreeStyle Libre 產品最成熟，全球銷量最大，應用最廣泛，也是唯一在國內上市的產品。以此為例，簡介如下[12-13]：

Freestyle Libre 2 2016年推出，使用周期14 d，34 mm直徑的纖薄柔性傳感器貼于手臂上。其微針直徑<0.4 mm，植入皮下僅5 mm。采用工廠校準，佩戴1 h后每15 分鐘可獲得一血糖數據，通過掃描的傳感器可獲得即時數據，適用于18 歲以上成人。傳感器防水設計，可以洗澡和游泳。2020年發布LIBRELINK App后，智能手機安裝程序后可通過NFC 功能直接掃描獲取數據，并將其連續性血糖數值，飲食、運動、藥物治療標注，低血糖事件、血糖達標率、預估HbA1c 等信息在APP上以圖表形式呈現，可提高1周、30 d、90 d連續性血糖數據，并可通過微信好友分享。與指尖血血糖儀相比，準確性評估MARD為9.7%，clarke誤差格柵一致性分析86%的數值都在A 區，99%的數值在A 區和B區。缺點是未配置藍牙發射器，至少每8小時需及時掃描1次數據，否則數據缺失；無高、低血糖值實時報警也是其不足。Freestyle Libre 3 已經在美國上市，精準度進一步提高，MARD 為7.9%，無需掃描，可每分鐘直接通過藍牙向智能手機提供連續、實時的葡萄糖讀數。

近期，國產CGM 產品研發也取得突破性進展。2021年8月，我國學者紀立農等發表前瞻性、多中心臨床試驗研究[14]，對國產CGM 設備AiDEX CGM 系統和和雅培公司Abbott Libre 進行CG-EGA 準確性分析。結果發現AiDEX CGM 系統總平均絕對相對差（MARD）為9.08%；CGM AiDEX CGM 系統和Abbott Libre 兩個系統的整體準確讀數分別為98.69%和98.96%，錯誤讀數百分比分別為0.35%和0.26%。與靜脈血糖參考值相比，95.8%的傳感器讀數均在誤差范圍內（±20 mg/dL 或±20%），表明國產CGM 系統從準確性、誤差、報警性能到患者體驗都達到全球領先CGM系統同等水準。

3 CGM臨床應用場景及評價

目前，CGM 已經廣泛應用于1型糖尿病（T1DM）、2 型糖尿病（T2DM）、妊娠糖尿病（GDM）患者的血糖控制和生活方式管理；在新生兒、ICU、CCU 危重癥癥患者血糖管理，減重、運動指導和飲食營養優化等領域應用也成為熱點。隨著技術的進步和產品的成熟，其應用適應癥正在不斷拓展之中。

3.1 CGM在T1DM和T2DM患者中的應用

糖尿病包括T1DM、T2DM 和GDM。T1DM 對胰島素依賴，其血糖波動較大，容易發生低血糖和高血糖事件。患者需要每日多次注射或持續皮下胰島素輸注，其胰島素劑量需要根據飲食、運動等狀況及時精確調控，是CGM 應用強適應癥。《2022年ADA 指南》建議在保證安全使用設備情況下，應使用實時CGM（證據等級B）或間歇性掃描式CGM 進行糖尿病管理（證據等級E），建議CGM 設備應盡可能每天連續性使用，以期最大獲益[4-6]。

CGM 在T1DM 患者的應用獲益已經被大量臨床試驗證實[15-18]，在血糖控制達標、減少低血糖和高血糖事件，提高生活質量方面有明顯獲益。2017年，JAMA發表1篇評估CGM 和傳統血糖監測對接受每日多次胰島素注射治療的T1DM 影響。試驗包含161 名成人T1DM 患者，其HbA1c 為7.5%以上，為開放標簽的交叉隨機臨床試驗。結果在CGM 使用期間的平均HbA1c 為7.92%，常規血糖監測治療期間HbA1c 為8.35%。包括心理社會和各種血糖測量的19個次要終點中，CGM 組明顯好于常規監測組，低血糖發生比例顯著降低[15]。

對于T2DM 正在進行胰島素治療患者，GCM 推薦同T1DM[16-17]。對于非胰島素治療的患者，GCM 監測在降低HbA1c 方面并未獲得顯著受益。指南推薦，T2DM 在治療方案調整中，如改變飲食、體力活動和/或藥物治療（尤其是可引起低血糖的藥物）時，建議使用CGM 血糖監測，避免血糖大幅度波動，減少發生高血糖和低血糖事件風險，并獲得較好的TIR。2021年Martens T 等[17]在血糖控制不佳的T2DM 患者中應用CGM 和常規血糖監測（BGM）病例對照性臨床試驗結果。入組的175 名T2DM 患者每天注射1～2 次長效或中效基礎胰島素，不使用餐時胰島素，使用或不使用非胰島素降糖藥物。結果CGM 組8 個月時HbA1c 水平顯著降低，其平均HbA1c 水平從基線時的9.1% 降至8.0%，而BGM 組則從9.0% 降至8.4%，CGM 組TIR 優于BGM組（59%vs43%）。

對于糖尿病愛好運動者，在劇烈運動時也容易發生低血糖，CGM 血糖監測對于及時補充熱量、保證運動中能量供給、防止低血糖有重要的指導價值[18]。孕期約有7%的人群發生高血糖，其中10%是糖尿病合并妊娠，另外90%為妊娠期糖尿病。孕婦高血糖增加子癇前期、早產、剖宮產率、巨大兒、肩難產、新生兒低血糖、高膽紅素血癥、胎兒先天性畸形及新生兒重入住癥監護室的風險。有證據表明，CGM 在妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠患者管理中，有較好的準確性和安全性[19]。無論是強化生活方式管理還是使用胰島素控制血糖，使用CGM 可獲得平均血糖、HbA1c 水平下降，減少低血糖發生率，增加TIR，降低巨大兒分娩及其他新生兒不良結局的風險。Murphy 等[20]將71 名糖尿病女性（46名T1DM，25名T2DM）隨機分配于CGM 組和標準護理組。CGM 組在第8～32孕周每4～6周間歇性使用CGM。結果使用CGM 組妊娠晚期（32～36 周）的血糖控制較好，平均HbA1c 值更低（5.8%vs6 .4%），巨大兒發生率降低。

3.2 CGM在非糖尿病領域患者中的應用

3.2.1 CGM 在ICU 危重癥患者或圍手術期的應用ICU 危重癥患者或圍手術期患者共同特點是患者處于應急狀態，其高血糖和血糖波動極為常見，容易誘發酮癥酸中毒、酮癥昏迷等嚴重并發癥，應用CGM指導下的胰島素強化治療，將患者血糖控制于4.4～6.1 mmoL/L 范圍，可以有效防止并發癥的發生，提高患者生存率，改善預后[21]。但也有研究發現嚴格的血糖控制并未重現這一結果，反而出現死亡率增加，分析原因可能是其間發生了低血糖事件影響預后[22]。哥本哈根大學發表一項麻醉和重癥監護科的應用CGM 圍手術期監測的前瞻性臨床隊列研究[22]，對接受大手術的成年糖尿病患者和非糖尿病患者進行圍術期血糖監測，重點關注血糖<3.9 mmol/L 的低血糖持續時間。結果發現：70 例患者中，有43%的病例發生≥15 min 持續低血糖事件，而在1 型糖尿病患者中發生率高達70%。與CGM 相比，每日4 次的常規指尖血糖監測可能遺漏了33%的高血糖和90%的低血糖事件。結果表明CGM 的指導下精準的個性化的血糖控制，可解決嚴格控制血糖和預防低血糖這一在血糖點測無法調和的矛盾，降低醫源性低血糖的風險和術后不良事件。

3.2.2 CGM 在新生兒低血糖癥應用 新生兒低血糖癥診斷標準為血糖<2.2 mmoL/L，多發生于出生后1～2 d，常發生于早產兒、足月小樣兒、糖尿病母親的嬰兒，在新生兒缺氧窒息、硬腫癥、感染敗血癥中多見。嚴重的低血糖持續或反復發作可導致永久性中樞神經損害，GCM 應用有利于及時發現、早期處理低血糖，明顯改善患兒預后[23-24]。

3.2.3 CGM 在運動領域和健康保健領域應用 CGM最早應用于1 型糖尿病運動愛好者避免低血糖，優化飲食計劃，隨后發現應用于健康的長跑運動員可以合理規劃賽程中飲食和能量攝入。近年，CGM 指導下的生物反饋減肥、優化鍛煉方案和養成健康生活方式在歐美國家保健領域成為時尚，旨在利用CGM提供實時的血糖讀數，引導用戶的食物選擇，從而遠離高糖、低飽腹食物，并鼓勵通過加強運動來調節血糖[25-26]。2021年雅培公司在歐洲推出的葡萄糖運動生物傳感器（libre sense glucose sport biosensor），據稱可以優化運動員在訓練和比賽期間飲食營養方案，在賽程恰當時間點補充合適的食物品種，以幫助避免低葡萄糖造成的疲勞，并知道何時在訓練和比賽中進行補充，以保持巔峰表現。

4 CGM技術發展展望

目前CGM 技術的應用方興未艾，2020年美國T1DM 患者CGM 的滲透率為25.8%，而中國僅為6.9%，阻礙其應用主要的障礙是價格昂貴。隨著國產替代品不斷突破技術壁壘，CGM 產品價格可能大幅度下降，可能在一般患者中獲得推廣普及。未來，CGM技術及其數字化平臺和人工智能技術結合，可能將個人、家庭、社區和醫院鏈接起來，形成以患者為中心的疾病共管診療模式，未來必將在糖尿病防控和血糖達標中發揮更重要的作用[1]。

在糖尿病藥物治療方面，仿生學中人造胰腺系統[27]可能是未來發展方向。在胰島素依賴的糖尿病，CGM 系統智能地與胰島素泵結合，形成血糖監測-血糖動態調節的閉環，保持機體血糖在任何時間都能保持在正常范圍內，實現糖尿病在功能學意義的“治愈”。