常用精神藥物治療后臨床檢驗指標的變化

郭 琦 凌四海 賀 靜 李文標 劉辰庚 王 剛

首都醫科大學附屬北京安定醫院臨床檢驗科 國家精神心理疾病臨床醫學研究中心 精神疾病診斷與治療北京市重點實驗室 人腦保護高精尖創新中心 首都醫科大學，北京 100088

精神藥物包含抗精神病藥物（antipsychotic drugs，APD）、抗抑郁劑和心境穩定劑等，在精神疾病治療過程中發揮著重要作用。但長期或過量的服藥會引起患者機體多項檢驗指標的變化。《2020 版精神障礙診療規范》推薦接受長期藥物治療的患者定期檢測血常規、肝腎功能、血糖、血脂、甲狀腺功能等，及時給予干預，以避免發生嚴重不良反應。通過監測檢驗指標對于規范精神藥物使用十分重要。然而關于精神藥物不良反應監測的臨床檢驗指標選擇尚待規范，缺乏有針對性的指南。本篇將闡述精神藥物使用者常用的檢驗指標及其變化，為精神藥物使用患者的實驗室檢測提供指導，進而為臨床治療提供參考。

1 血液學指標

1.1 血常規

大多數APD（如氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑和魯拉西酮等）都會導致白細胞減少，其中氯氮平導致這種副作用的發生率最高，其他APD 對造血系統的影響較小，但也有引起粒細胞減少及粒細胞缺乏癥的報道。王仙鳳等[1]、丁仰等[2]研究發現，服用APD 患者中，有26.0%～28.8%的患者發生白細胞減少，聯合用藥者致白細胞減少的比例高于單一用藥者，同時合并用藥發生粒細胞缺乏的概率也會上升[3]。年齡為32.3 歲的成年患者在服用氯氮平后，中性粒細胞減少的發生率為1.3%[4]，而＜13 歲的患兒和老年患者的發生率分別為12%和12.5%～14.3%[5-7]，顯著高于13～65 歲人群的發生率，提示需加強對這類人群血細胞的監測。

白細胞減少不良反應的發生機制尚未闡明，可能與以下3 種潛在途徑有關：①免疫介導致白細胞/中性粒細胞破壞過多[8]；②精神藥物及其代謝物對骨髓的抑制作用；③肝臟轉運和潛在的藥物毒性[8-9]。精神患者的血常規監測在疾病的治療中有重要的參考價值。藥物引起的白細胞減少大多可自行恢復，但當白細胞減少至3.0×109/L 以下或粒細胞在1.5×109/L 以下時應停藥，經停藥及給予升白細胞藥物治療后多可恢復。外周血中性粒細胞數量減少明顯，導致機體免疫功能減弱，會使患者對細菌和真菌的易感性增高，嚴重者甚至引發感染性休克，需要長期監測。部分APD，如氯丙嗪、奮乃靜等，因骨髓抑制等多種原因引起血小板減少[10]，針對這一部分患者，需定期檢測血小板。偶有患者服用氯氮平后出現嗜酸性粒細胞增多，通常發生在治療的第1 個月，這可能與心肌炎、胰腺炎、肝炎、結腸炎和腎炎的發生有關。

1.2 凝血功能

凝血功能障礙是引起出血性疾病的主要原因。部分精神藥物可影響精神患者的凝血功能，使患者出現活化部分促凝血酶原激酶時間、凝血酶原時間、凝血酶時間延長，纖維蛋白原降低，增加出血風險、導致出血事件。例如阿戈美拉汀和艾司西酞普蘭等選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）會引起患者部分促凝血酶原激酶時間、凝血酶原時間、凝血酶時間延長，纖維蛋白原水平降低[11-12]，但其影響機制不明，可能是由于SSRIs 誘導外周血小板中5-羥色胺消耗，使血小板聚集受損[13]，或SSRIs 導致肝功能受損，凝血因子合成減少所致。同時服用SSRIs 和非甾體抗炎藥的患者易發生胃腸道出血[13]，這可能與藥物的相互作用有關。精神藥物與口服抗凝劑合用時，可能會改變此類藥物的抗凝效應，對于這類人群的凝血監測可以有效降低出血風險。

2 生化指標

2.1 血糖、糖化血紅蛋白、血脂

APD 大多會導致嚴重的代謝改變，例如體重增加、食欲過盛、高血糖、胰島素抵抗、血脂異常和2 型糖尿病發展。APD 影響糖脂代謝異常的機制可能有：①拮抗5-羥色胺、組胺等受體導致食欲增強、體重增加；②拮抗中樞與外周毒蕈堿受體和直接作用于胰島β 細胞影響胰島素分泌[14-15]；③損害胰島素敏感組織（如肝臟和骨骼?。┲械囊葝u素信號傳導，干擾葡萄糖轉運，糖原合成和糖異生，從而誘導胰島素抵抗[16]；④高濃度催乳素分泌會導致糖脂代謝異常，增加精神分裂癥患者罹患代謝綜合征的風險[14]。

精神分裂癥患者的糖尿病患病率約為20%，是一般人群的3 倍[17]。服用APD 可能是高血糖和/或糖尿病發展或惡化（偶伴酮癥酸中毒或昏迷）的促發因素。糖尿病的發生風險因其所用藥物類型而不同，奧氮平和氯氮平可提高糖尿病的發生風險，利培酮和喹硫平風險相對較低，而氨磺必利、齊拉西酮和阿立哌唑均未報告增加罹患糖尿病的風險[18-19]。此外，長期使用三環類藥物也會增加罹患糖尿病的風險[20]。血糖和糖化血紅蛋白是診斷糖尿病的主要依據，也是評價患者糖尿病病情的重要指標。在用藥前、換藥后或改變劑量后，均應監測血糖和糖化血紅蛋白，并根據檢驗結果及時調整用藥，可有效預防糖尿病的發生發展。

精神分裂癥患者心血管疾病的患病率和死亡率高于普通人群[21]，其中服用APD 后所致的糖尿病、高脂血癥和肥胖均是心血管疾病的高危因素。高達2/3使用奧氮平的患者出現甘油三酯升高[22]，在短期（12 周）可增高40%[23]。經過5 年的氯氮平治療后，患者的平均甘油三酯水平將會翻倍，而膽固醇水平也將至少升高10%[24]。血脂監測可反映全身脂質代謝的狀態，是血脂代謝紊亂及相關疾?。ㄈ鐒用}粥樣硬化、代謝綜合征、胰腺炎）的診斷治療評估參考指標。長期使用APD 的患者常常出現血脂異常。英國衛生與臨床優化研究所推薦服用APD 的患者常規監測血脂。

2.2 肝功能

肝損害是APD 的一種常見的不良反應，由APD所致的肝損害，一般與該藥物代謝過程中的毒性傳遞相關[25]。使用APD 的患者中，至少1/3 有一項肝功能異常，至少4%有一項肝功能超過正常值上限3 倍[20]。天冬氨酸氨基轉氨酶（aspartic transaminase，AST）和丙氨酸轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）最易受到影響，近年來非典型抗精神病藥物應用于臨床，顯著減少了肝損害的不良反應，但患者服藥期間常會出現短暫的、無癥狀性的ALT/AST 升高[26]，尤其治療早期，通常在開始治療后1～6 周內發生[27]。肝功能良性改變常見，但由于有發生暴發性肝衰竭的風險，仍需監測轉氨酶[27]。此外，對于本身合并有轉氨酶升高或肝臟疾病的患者，在使用大部分精神藥物時，如氯氮平、奧氮平、利培酮、阿立哌唑、魯拉西酮、阿戈美拉汀等，需根據轉氨酶升高的情況同時結合患者病情，調整用藥劑量。AST 和ALT 是反映肝損傷的靈敏指標，其波動往往先于臨床癥狀表現出來，監測精神患者的轉氨酶可有效防范藥物性肝損害的發生和及時調整肝損害患者的用藥劑量。

膽紅素代謝涉及肝臟的攝取、轉化和分泌等功能，肝功能受損時，血清膽紅素明顯升高，建議在檢測轉氨酶的同時檢測膽紅素。血清白蛋白（albumin，Alb）是臨床上評價蛋白質營養狀況的常見指標之一。精神病患者的Alb 水平可能受多種因素影響，一方面由于自身病情導致蛋白質攝入不足，使Alb 水平偏低；另一方面可能由于服用APD 后發生藥物性肝損害，肝臟合成能力降低，使Alb 水平偏低。若患者治療前因病情原因Alb 偏低，經藥物治療后病情好轉，Alb 上升。即精神病患者服用APD 可能出現Alb 上升，也可能出現Alb 下降。

2.3 心肌損傷標志物和血電解質

APD 在治療初期通過控制興奮癥狀有助于改善精神病患者部分心臟功能指標[28]。但長期服用精神藥物可引起心血管系統的嚴重不良事件的發生，如QT間期延長、低血壓和高血壓、心肌炎、心律失常、心肌梗死、心包炎、心力衰竭和猝死等，其心血管副作用可能與腎上腺素能受體或膽堿能受體和hERG 鉀通道的阻斷有關，也可能與自主神經功能受損有關。此外，APD 導致的嚴重代謝改變是心血管疾病的高危因素，并且精神病患者由于自身病情影響，本身心肌標志物也可能異常。接受APD 治療的患者出現心源性猝死的風險約為未服用APD 患者的2 倍。APD 如氯氮平具有增加致死性心肌炎和心肌病發生的危險性，但其癥狀通常晚于心肌損傷標志物的變化，并且精神分裂癥患者的疼痛感閾值較健康者增高，僅有18%的精神患者在心肌梗死發作時描述有疼痛感，而90%的普通人群在心肌梗死發作時會有疼痛感的主訴[29]。在缺乏確鑿證據的前提下，指南推薦假設所有的APD 均與心源性猝死相關[20]。因此，在APD 治療初期，心肌損傷標志物，包括肌酸激酶、乳酸脫氫酶、肌鈣蛋白和超敏肌鈣蛋白的監測非常重要。

低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥增加了QT 間期延長的風險，可導致惡性心律失常。電解質紊亂可能因使用利尿劑治療、腹瀉和其他原因所致。服用APD后應定期監測血鉀、血鎂和血鈣。精神病患者中偶有血鈉偏低，可能是由于厭食導致，也可能是由于服藥所致，大多數APD 和抗抑郁藥與低鈉血癥有關，一項具有139 816 份報告的研究發現，在使用APD 的患者中，有1.1%出現低鈉血癥，其誘導低鈉血癥的機制尚不清楚[30]。藥物相關性低鈉血癥是一種罕見但可能危及生命的藥物不良反應，建議在檢測血鉀的同時，檢測血鈉。

2.4 腎功能

碳酸鋰和氯氮平可引起腎功能損傷或腎病綜合征，表現為血尿素氮、肌酐、胱抑素C 的升高和腎小球濾過率下降等[31-32]。荷蘭一項研究顯示，在接受鋰治療的患者中，慢性腎臟疾病的發病率是0.012，為普通人群的1.3 倍，監測腎功能可以很大程度上預防慢性腎臟疾病4 期和終末期腎衰竭的發生[33]?；颊咦陨砟I功能不全會影響臨床醫生對精神藥物的選擇。如魯拉西酮、帕利派酮使用時應根據患者腎小球濾過率的數值個體化調整用藥劑量，故在使用這部分精神藥物前后均應檢測腎功能指標，直至調整到可耐受的最大劑量。

2.5 血氨

丙戊酸是一種情感穩定劑，它有致高氨血癥的危險，所致高氨血癥的患病率為36.0%[34]，其機制尚未明確，可能是通過多種機制干擾尿素循環所致[35]。丙戊酸相關性高氨血癥腦?。╒alproic Acid associated hyperammonemia encephalopathy，VHE）是丙戊酸長期或過量服用時常見的不良反應。丙戊酸經肝臟代謝，研究發現診斷為VHE 的患者，血氨水平明顯升高[36]，但肝功能可能正常[37]。因此對于肝功能正常的患者可以通過血氨水平判斷VHE 的風險。在服用丙戊酸初期或長期服用丙戊酸者加用其他抗癲癇藥物后，出現任何形式的意識障礙、共濟失調等癥狀，均應考慮VHE 的可能，及時檢測血氨[38]。

3 其他指標

3.1 催乳素

催乳素是由前葉垂體催乳素細胞分泌的肽類激素，其分泌主要由多巴胺調控。刺激催乳素分泌細胞上的多巴胺受體可抑制催乳素分泌。APD 可阻斷多巴胺受體，進而導致催乳素脫抑制性釋放，引起高催乳素血癥[39]。高催乳素血癥是APD 的常見副作用之一，其臨床表現有月經不調、閉經、不孕、溢乳、骨質疏松、性功能障礙、男性乳房女性化等，這些可能是由于高催乳素血癥抑制促性腺激素釋放激素，從而降低性激素水平。所有APD 均能引起催乳素的明顯變化，但有一些APD 標準劑量不會使催乳素高出正常范圍，如奧氮平、喹硫平、氯氮平、阿立哌唑導致高催乳素血癥的風險相對較低，而利培酮導致催乳素升高的效應較為顯著[40]。高催乳素血癥的臨床癥狀較為私密或隱匿（如不孕、骨質疏松），患者并不經常主動告知且自身難以發現，應于APD 治療前后檢測催乳素水平。

3.2 甲狀腺激素

甲狀腺是人體最大的內分泌腺體，其分泌的甲狀腺激素對人體的各種代謝起著重要的調節作用，對維持細胞生命活動至關重要。吩噻嗪類APD、三環類抗抑郁藥及鋰鹽對甲狀腺功能有直接影響，應用這些藥物的患者，應常規監測甲狀腺功能。研究發現，使用鋰鹽的患者較對照組血清總三碘甲腺原氨酸升高，血清總甲狀腺素顯著降低，促甲狀腺激素升高，并且具有甲狀腺功能減退的趨勢[41]。在使用鋰鹽之前，這部分患者應檢測甲狀腺抗體，用藥前后和停藥短時間內常規監測甲狀腺功能。非典型APD、非三環類抗抑郁藥抗抑郁劑也可降低甲狀腺素水平，但引起甲狀腺功能減退罕見，對于易患甲狀腺功能減退且服用這些藥物的患者，應常規監測甲狀腺功能[42]。

4 小結

精神藥物對中樞神經系統中多種神經介質的阻斷，是產生精神藥物發揮作用和各種副作用的生化基礎。服用精神藥物引起的多種不良反應，嚴重影響精神疾病患者的生命安全和生活質量，為更好地服務患者，建議完善各項檢驗指標的監測。此外，臨床醫師在治療過程中不應過度依賴血藥濃度監測結果，應整合其他臨床檢驗指標與臨床癥狀，對治療方案進行調整。在全面的基線期評估基礎上，持續監測各項代謝指標，隨時觀察代謝指標的變化趨勢，以便及時發現和干預。