腸道菌群對2 型糖尿病及糖尿病足發生發展的影響

王嘉霖 王玉晴 黃曉停 周明眉 趙 誠

1.上海中醫藥大學研究生院，上海 201203；2.上海中醫藥大學交叉科學研究院，上海 201203；3.上海中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院脈管病科，上海 200082

人體腸道內有超過十萬億個的菌群，其與機體之間相互作用所組成的生態系統，稱為腸道微生態。腸道微生物群對于人類宿主的代謝健康有所幫助，其異常狀態與多種常見代謝疾病的發病機制相關，如肥胖、2 型糖尿病、2 型糖尿病并發癥、非酒精性肝病、心臟代謝性疾病和營養不良等[1]。腸道微生物群參與宿主的生活方式和遺傳活動[2]，可以調節大約10%的宿主轉錄組，尤其是那些與免疫、細胞增殖和代謝有關的基因，它影響宿主許多重要的功能，如能量代謝、營養吸收和黏膜屏障保護等[1,3]。

在整個生命過程中，微生物群數量越豐富、越多樣化，就越能抵御外部威脅。事實上，腸道微生物群是一個不斷變化的生態系統，它參與了營養物質的代謝和吸收，同時還可以抵御致病菌、誘導免疫、保護內環境的穩定等作用[4-5]。一般腸道各菌屬長期處在健康的正平衡狀態，穩定的腸道菌群在抵抗病原微生物和維持腸道免疫防御功能等方面具有非常重要的意義，當一些藥物和食物的使用加上飲食習慣等影響腸道的因素發生變化后，可能會破壞腸道益生菌與有害菌的平衡關系，健康的腸道生態平衡被打亂，會通過代謝、炎癥和免疫等途徑引起各種不同疾病，如促進2 型糖尿病等代謝性疾病的產生甚至惡化[6-8]。而有某些菌種如益生菌，能夠直接緩解人體代謝紊亂，抑制2 型糖尿病及糖尿病足的進一步發展。

2 型糖尿病足是2 型糖尿病患者肢體遠端血管病變、神經病變等因素導致的嚴重慢性并發癥之一，其發病機制有神經病變、缺血及感染，其涉及環境、遺傳、血糖、晚期糖基化終末產物等不同因素。患者體內持續的高糖高脂狀態，導致基底膜增厚、毛細血管阻塞等，使其加速動脈粥樣硬化的發生發展，同時2型糖尿病病理條件下發生的氧化應激同樣會誘發多元醇通路障礙、晚期糖基化終末產物形成等一系列與2 型糖尿病血管和神經病變密切相關的途徑，如代謝紊亂、高血糖、高脂血癥和其他致病因素等，使得2型糖尿病患者周圍神經損傷和動脈粥樣硬化，導致血管腔狹窄或阻塞、毛細血管內皮細胞損傷和增殖[9]，使患者下肢血管與神經受損，促進2 型糖尿病足的發生發展。

腸道菌群研究對2 型糖尿病及2 型糖尿病足在內的一系列防治和研究是一個新的探索發現。本文將近年來關于腸道菌群在此類疾病發生發展影響的研究作一綜述。

1 腸道菌群失衡與2 型糖尿病的發生發展互為因果

腸道微生物群在人類健康和疾病中的重要作用能夠表明，使用益生菌和益生元、飲食等方式來調控微生物組成可能是一種新的治療方法。合理補充益生菌或益生元可調節宿主腸道微生態平衡，從而改善機體能量代謝、減輕低水平慢性炎癥。腸道菌群通過短鏈脂肪酸代謝、膽汁酸代謝、支鏈氨基酸代謝、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）分泌等途徑與2 型糖尿病的發生相關聯，調節腸道菌群能明顯改善胰島素抵抗，緩解2 型糖尿病，這為該疾病的防治提供了新思路、新靶點。

2 型糖尿病患者腸道菌群功能的改變可能會引發腸道微生態的中度失衡。體內產丁酸細菌豐度的下降會引起硫酸鹽還原及氧化應激抵抗的生物聚集，導致炎癥反應[10-11]。研究顯示，2 型糖尿病患者體內菌群與健康人群存在明顯差異[12]。2 型糖尿病患者體內梭狀芽孢桿菌和厚壁菌的比例顯著低于健康人群；而伴隨機體糖耐量的降低，擬桿菌與大腸埃希菌的比值有所升高[13]，證實了在2 型糖尿病的發生發展過程中，腸道菌群存著一定的失衡。

有關腸道菌群影響2 型糖尿病發生發展機制的研究主要集中在炎癥和能量儲存[14]。2 型糖尿病患者服用乳酸菌后，血液中谷胱甘肽氧化物酶和歧化酶活力增加，體內血糖的濃度較未服用時明顯下降，提示菌群對于血糖的改變非常顯著。與非2 型糖尿病患者比較，2 型糖尿病患者LPS 表達水平更高，因為LPS會促進細胞內炎癥因子的表達，這可能是誘發2 型糖尿病的原因之一[15-16]。由此可見，腸道菌群失衡可能促進LPS 等促炎因子和抑制抗炎因子的表達，誘發炎癥反應，進一步加重2 型糖尿病的發展。

1.1 腸道菌群對血糖的影響

有證據表明[17]，腸道菌群會對2 型糖尿病降糖藥的吸收產生有利作用，降糖藥也可以通過改變腸道微生物群調節人體，其對人體能量平衡與糖代謝有著明顯改善的作用。人體腸道內的L 細胞可以產生一種腸促胰島素激素-1，會對宿主的飲食攝入產生影響[18]，它能推動人體胰腺β 細胞誘導的胰島素，達到阻抑高血糖素分泌的目的，對于血糖的控制起關鍵作用。膽汁酸通過轉化生長因子，使腸促胰島素激素-1 水平降低和活性減弱，以此發揮降血糖作用，同時保護胰島細胞免受糖毒性和其他炎癥損傷[19-20]。

1.2 腸道菌群對脂代謝的影響

研究表明，無論在小鼠還是人類體內，血液和組織中的脂質代謝和脂質水平都會受到腸道微生物群的影響[21]。與血脂異常相關的代謝性疾病，都與腸道微生物群的變化有關[22]。腸道菌群對宿主脂質代謝的影響可能會通過代謝產物，如膽汁酸和短鏈脂肪酸及細菌衍生的促炎因子[23]，與G 蛋白偶聯膽汁酸受體5 共同影響宿主的脂質代謝[24]。

膽汁酸參與了脂溶性維生素和脂類的吸收，在脂類、葡萄糖的代謝和能量消耗中有重要作用，膽汁酸受體法尼酯X 受體可以維持內環境的穩定和調節各種代謝物質。G 蛋白偶聯膽汁酸受體5 和法尼酯X 受體兩個信號通路是重要的膽汁酸合成調節因子，也是維持葡萄糖穩態的相關代謝調節因子。調控腸道菌群可影響膽汁酸的生成，已被證明可以改善人體代謝功能，可能成為新的2 型糖尿病的治療靶點[20,23]。

糖脂代謝紊亂除了影響血管內皮的細胞功能，還會因為動脈粥樣硬化的發展加速而形成微血管病變合并癥。因此，在對2 型糖尿病患者的治療上，不止要注意對糖的控制，也應重視對脂肪代謝的調控。

2 2 型糖尿病足的危險因素及與腸道菌群的相關性

2.1 2 型糖尿病足的危險因素

糖尿病足潰瘍傷口的修復會受到機體本身高糖狀態引發的炎癥反應的影響，研究顯示，由高血糖引發的代謝異常會導致神經病變反應[25-26]。神經病變的起源有多種不同因素，如2 型糖尿病前神經病變、蛋白激酶C 途徑的激活和乳酸的代謝異常。神經組織抗體和神經生長因子的產生，會導致細胞內晚期糖基化終產物水平的升高，蛋白激酶C 激活則是高血糖神經損傷的主要機制，而在2 型糖尿病患者中，傷口愈合過程受到影響時，首先是纖維蛋白溶解減少和細胞因子失衡，導致傷口愈合的過程發生改變，由于高血糖、2 型糖尿病患者的成纖維細胞和角化細胞的遷移及增殖能力降低。細胞遷移異常導致2 型糖尿病創面再上皮化不足，影響愈合過程[9]。

2 型糖尿病患者皮膚損傷與血糖高度相關，有學者[27]對巴西403 例2 型糖尿病患者進行研究并評估患者皮膚病和血糖控制情況，研究顯示，94%血糖缺乏控制的患者合并某種皮膚病。2 型糖尿病某些機制能影響皮膚的改變，達到病理性的高血糖會抑制角質細胞增殖和遷移、蛋白質生物合成、誘導內皮細胞凋亡等來影響皮膚穩態。

患者持續的高血糖水平可導致全身多部位神經和血管損傷，長期高糖狀態會激活多元醇葡萄糖代謝途徑，導致受損血管神經組織細胞中毒性代謝物增加，導致上皮細胞功能障礙。此外，白細胞功能也會因為高血糖使免疫功能受損，對患者足部潰瘍的愈合造成影響。

2.2 腸道菌群與糖尿病足危險因素的關聯

腸道菌群可以影響脂質代謝、炎癥反應和血尿酸等2 型糖尿病足危險因素，干預2 型糖尿病足的發生、發展及預后。炎癥與該病息息相關，腸道微生物利用色氨酸內源性所產生的吲哚丙酸對2 型糖尿病患者的炎癥治療有很好的效果，吲哚丙酸被腸道上皮細胞吸收轉移到循環系統中，可以改善葡萄糖代謝，具有抗氧化和抗炎作用，是2 型糖尿病潛在的生物標志物，并通過維持β 細胞功能發揮保護作用[28]。

細胞因子、蛋白酶、生長因子甚至細胞和細胞外成分都對傷口的愈合過程起重要作用。在高糖狀態下，容易出現血管和神經方面病變，2 型糖尿病足患者更是如此，而腸道菌群可以調節異常的血糖水平。有學者[29]研究了2 型糖尿病傷口愈合受損中NOTCH 信號通路的潛在作用，在2 型糖尿病小鼠和對照小鼠的傷口愈合實驗中發現，高葡萄糖水平能夠顯著抑制角質細胞的遷移及高密度脂蛋白的形成，強調了NOTCH信號對2 型糖尿病創傷愈合中所必需的細胞功能的影響[30]。綜上所述，NOTCH 抑制劑能改善腸道菌群和由高血糖抑制的肉芽生長、增殖和血管生成來顯著促進傷口愈合。

2.3 腸道菌群治療糖尿病足的可行性

證據表明，益生菌可能在新陳代謝、免疫調節、傷口愈合及各種炎癥性和感染性疾病中發揮重要作用[30]。此外，益生菌還可以作為當代治療策略或作為常規治療方法的補充。直到今天，需要更多的研究數據來支持口服或局部使用益生菌治療皮膚和腸道相關疾病的臨床應用，以支持臨床試驗。微生物的生物負擔被認為是造成傷口感染愈合障礙的原因，超過50%的糖尿病足一旦出現就會感染[30-32]。

近年來，證據表明[33]，在包括糖尿病足潰瘍在內的各種疾病的傷口愈合和感染中使用益生菌是有關聯的。Hill 等[33]證實，局部使用益生菌可改善糖尿病足患者的傷口愈合。表明益生菌可以通過加速傷口愈合過程安全地用于治療感染的糖尿病傷口。Ohseni 等[34]研究結果顯示，益生菌對潰瘍的大小、血糖控制水平、膽固醇、血漿一氧化氮、支持糖尿病傷口愈合機制的總抗氧化能力都有顯著效果。

由于全球糖尿病足潰瘍患者的抗菌素耐藥性問題日益嚴重，臨床科學家也強烈建議，將益生菌與現有治療藥物結合使用將使糖尿病患者感到振奮[35]。

3 小結

腸道微生物平衡對于維持人體的健康至關重要，特別是作為與人體共生的一個重要因素，它會時刻影響宿主的能量代謝和免疫狀態，對于2 型糖尿病及其并發癥的意義重大。與其他控制2 型糖尿病的方法比較，通過攝入益生菌等方法調整腸道菌群，對于2 型糖尿病及其并發癥的防治是一種很有前景的策略。特別是屬于乳桿菌和雙歧桿菌的菌株，對2 型糖尿病預防、進展和癥狀改善具有重要意義[36]。目前腸道菌群在現代醫學臨床上的應用并不廣泛，從腸道菌群方向治療2 型糖尿病的案例較少，缺乏具體治療方案。隨著宏基因組和代謝組學等技術的應用，使人們對腸道菌群對2 型糖尿病及2 型糖尿病足發病機制的影響有更深入的了解，能夠更明確、更詳細地了解微生物群組成、代謝及其與2 型糖尿病及2 型糖尿病足之間的關系，為治療實踐提供指導和依據。