低風險甲狀腺微小乳頭狀癌積極監測的研究進展

趙丹,張曉梅

北京大學國際醫院內分泌科，北京 102206

甲狀腺癌是內分泌系統最常見的惡性腫瘤，發病率逐年增加[1]。據統計，甲狀腺癌已成為中國第六大常見惡性腫瘤[2]，其中90%以上的甲狀腺癌為甲狀腺乳頭狀癌(PTC)[3]。低風險甲狀腺微小乳頭狀癌(PTMC)定義為腫瘤直徑<1 cm，無明顯臨床轉移或局部浸潤，細胞學檢查提示非侵襲性的PTC亞型[4]。PTMC多數為惰性,腫瘤發展緩慢。PTMC發病率的快速增長并沒有導致病死率的變化[5]，但會引起社會經濟負擔的增加[6]。PTC的過度診斷和過度治療已經引起了醫療機構和整個社會的高度重視[7-8]。有學者提出對PTMC采取積極監測(AS)策略并受到越來越多的關注。然而對于AS是否應該在中國廣泛使用仍有爭議[9]，到目前為止還沒有關于AS在中國臨床實踐中大規模使用的報道。本文總結了AS方法在PTMC管理中的應用研究，對低風險PTMC患者AS策略及其影響因素予以綜述,以幫助中國醫生和患者精準化實施AS決策。

1 甲狀腺結節評估及PTMC診治

對新診斷的甲狀腺結節應進行良惡性評估，甲狀腺結節惡性危險因素主要包括：男性，年齡<14歲或>70歲，結節迅速增大，伴聲音嘶啞或吞咽困難，童年期有頭頸部放射史及PTC家族史等[10-12]。甲狀腺超聲是目前評估甲狀腺結節良惡性最主要的方法，同時也是對患者腫瘤風險進行分層的關鍵診斷步驟[13-14]。但是超聲受到多種因素影響[15-16]，如操作者水平，儀器精確度，不同操作者主觀判斷，不同甲狀腺成像報告和數據系統 (TIRADS)分級標準[17-18]。對于不確定或疑似惡性腫瘤的患者，還需要進行有創檢查如超聲引導下細針穿刺活檢(US-FNAB)[19]或基因診斷[20-21]來進一步輔助評估。

隨著診斷技術的不斷進步，特別是超聲檢查分辨率的提升,PTMC的檢出率不斷提高,PTMC的過度診斷已經成為共識[22]。手術依然是目前治療PTMC的主要治療手段之一，但甲狀腺手術有可能會帶來喉返神經(RLN)損傷、甲狀旁腺損傷導致患者術后聲音嘶啞、手足搐搦等并發癥，另外PTMC患者術后需要長期口服甲狀腺素制劑，增加患者精神壓力同時也會增加藥物性甲狀腺功能亢進、骨質疏松、心房顫動等不良反應的發生率[23-24]。故有學者提出對腫瘤直徑<1 cm的低風險PTMC患者可采用AS治療[25]。在全球多個國家最近更新的指南版本中[26-30]，AS被推薦為低風險PTMC患者的一線管理方法。相對于手術治療，對PTMC患者采用建立在風險控制及分層基礎上的AS策略正在被更多的醫生和患者接受。

2 AS治療PTMC的獲益證據

日本Ito團隊[31]在2003年率先開展AS相關研究并提出采用AS策略作為低風險PTMC患者手術治療的替代方案。近年來，一些報道[32-39]介紹了不同國家對PTMC患者的AS的臨床研究結果。除了Ito等2014年對一個觀察隊列的二次分析以外，所有的臨床研究都是前瞻性觀察研究，然而目前沒有比較AS和立即手術的隨機對照試驗。以上臨床研究中均沒有出現患者死亡、發生遠處轉移或其他可歸因于延遲手術的嚴重不良后果，AS的安全性在低風險PTMC患者中得到了進一步驗證。

3 影響AS決策的因素和合理的監測指標

盡管越來越多低風險PTMC患者選擇接受AS治療策略，但是在實際臨床工作中，對PTMC患者開展AS策略存在很多影響因素。

3.1 腫瘤的大小 在AS過程中，最初1～2年建議每半年進行1次超聲檢查，之后每年進行1次超聲檢查。如出現腫瘤直徑增長>3 mm[40]，提示可能存在PTMC腫瘤進展或疾病惡化的情況，患者可選擇手術治療。最近，來自韓國和美國的研究[35,41]使用三維測量，可以更早和更準確地檢測腫瘤大小的變化，建議腫瘤體積增加50%(長×寬×高×π/6)時可選擇手術治療。此外如果在密切監測的2～3年內沒有發現腫瘤體積增加>50%，還可以作為一個延長檢查間隔時間的指標。另一研究[42]發現，對于采用AS的PTMC患者，腫瘤體積倍增時間(TVDT)是評估腫瘤進展的良好預測指標。AS早期確定TVDT可能有利于預測PTMC有無快速進展及確定哪些患者適合盡早手術。

3.2 腫瘤的位置 腫瘤增大的后果可能因位置不同而有很大差異。例如，腫瘤靠近氣管、位于甲狀腺腺體背側面可能導致難治的喉返神經麻痹或氣管浸潤[43]，并發癥可能無法避免，這一部分患者建議手術治療。相反，離周圍甲狀腺囊2～3 mm的腫瘤是AS的最佳選擇，因為它們有專門的空間供潛在的腫瘤生長[44]。一般來說，在6個月的超聲監測間隔期間，當腫瘤還在甲狀腺囊內時，就可以及時發現腫瘤增大。對于位于甲狀腺腹側的腫瘤，只需額外切除部分帶狀肌，即使腫瘤進展并侵入甲狀腺囊，對患者的生活質量(QoL)影響也較小。此外，位于甲狀腺外側囊附近的腫瘤很少侵入頸動脈。因此，在AS過程中，除腫瘤大小外，超聲測量還應該包括腫瘤與最鄰近的器官或囊的距離。

3.3 淋巴結轉移(LNM) 日本的2項研究(平均隨訪60個月和81.6個月)[32-33]顯示，新出現的LNM百分比分別低至1.5%和1.0%。然而，同一作者的另一項研究[31]證實，在594例接受淋巴結切除術的PTMC患者中，LNM的比例高達50.5%。PTMC患者容易發生LNM的危險因素主要包括：年輕、男性、超聲提示腫瘤位于上葉或鎖骨下、超聲提示微鈣化等[45]。無論是在甲狀腺本身還是在局部區域淋巴結內，隱匿性癌灶的發生率很高，這一腫瘤特征被認為是疾病復發及其不良預后的高風險[43]。因此無論在AS開始時還是在AS過程中，使用超聲評估時，LNM都有可能被低估，這也是反對AS管理PTMC的研究者們的主要擔憂。

頸部超聲是評估PTMC腫瘤狀態的有效工具，如超聲提示LNM的可疑表現可通過淋巴結FNAB及沖洗液檢測甲狀腺球蛋白確認PTMC患者是否發生LNM[46]。韓國一項研究[47]評估頸部超聲和計算機斷層掃描(CT)對頸部LNM診斷的準確性，研究發現在進行AS的PTMC患者中，CT對頸部LNM的陽性預測價值具有較高的特異性，是超聲的有益補充。但是對適合AS的PTMC患者是否應常規進行CT檢查仍需要進一步討論。

此外，研究[48]發現有甲狀腺癌家族史的患者腫瘤LNM的發生率更高，因此對于有家族遺傳史的PTMC患者采用AS策略可能并非最佳選擇。

3.4 促甲狀腺激素(TSH)水平 有研究[49]顯示，TSH水平較高可能是PTMC進展的因素，然而沒有足夠證據證實在應用AS的PTMC患者中應用TSH有抑制治療的作用。

3.5 年齡與性別 AS期間影響PTMC進展的因素還與患者年齡有關，年輕的PTMC患者更容易出現LNM及腫瘤進展[50-51]。有研究[32,51]顯示，在AS期間隨著患者年齡的增加，腫瘤進展的概率從20～29歲患者中的48.6%明顯下降至70～79歲患者中的3.5%。盡管年輕的患者可能有更高的腫瘤進展風險，仍不應該被排除在AS之外。即使是20～29歲的患者，腫瘤進展的概率也低于50%，即使在AS期間發生腫瘤進展，延遲手術仍可能有很好的效果及預后。

有研究[52]顯示，PTMC在女性中的發病率比男性高得多。該研究還指出，年輕女性比其他年齡段的女性更有可能妊娠，大部分妊娠婦女在妊娠期間腫瘤保持穩定，無新發LNM。但另一項研究中[53]得出相反的結論，妊娠婦女在妊娠期間腫瘤增長更快。因此，出于謹慎起見，對于低風險PTMC患者，有計劃妊娠者不是AS的適宜人選。

3.6 甲狀腺細針穿刺活檢(FNAB) PTMC是否需要穿刺存在爭議，在AS之前做FNAB可以進一步確定腫瘤的性質。此外，PTC的侵襲性亞型僅能通過FNAB識別。2015年美國甲狀腺協會(ATA)指南[46]建議腫瘤直徑>1 cm的可疑甲狀腺結節才考慮做甲狀腺結節穿刺病理檢查,這可能是出于對侵襲性PTC的低發病率和低檢測性能的綜合權衡。在AS期間不進行FNAB的患者，疾病進展的總體風險不會增加；但進行超聲監測的費用會增加，醫生的工作量也可能增加。因此，建議對于理想位置的結節，在AS期間進行連續超聲監測可能優于FNAB。

3.7 患者的心理狀態 患者和臨床醫生對低風險PTMC采用AS意見上也存在差異。很多因素影響PTMC患者實施AS。部分患者確診PTMC后出現焦慮狀態，由于擔心腫瘤進展等因素拒絕AS治療而選擇立即手術治療[54]。即使選擇AS的患者，在AS過程中也有部分患者因懼怕腫瘤進展而選擇手術治療。研究發現，在選擇AS的PTMC患者中，有51.9%的患者在AS過程中因為患者意愿而非疾病進展選擇了手術治療[25]。一項研究分析比較了PTMC患者采用AS和立即手術的結果，發現相比立即手術組，AS組患者在心理健康方面表現出更優的結果[4]。另一項研究發現，接受AS的PTMC患者生活質量問卷評分高于立即接受手術的PTMC患者，立即接受手術的PTMC患者術后更容易出現疲勞，滿意度更低[55]。

4 小結

大量的研究證據使我們對AS的安全性和有效性懷疑減少，AS已經在全世界范圍內日益普及。但低風險PTMC患者選擇AS治療的影響因素還有很多，如何更精確地鑒別高風險與低風險結節，選擇合適的AS病例，以及在AS管理方法和機制方面仍有許多未解決的問題，特別是涉及中國人群腫瘤進展的生物標志物應引起高度重視。實施AS策略之前仍有必要由甲狀腺結節多學科管理專家團隊進行全面評估,同時也應使患者充分了解AS的風險和益處，參與決策并遵循結構化監測策略。同時，還需要進一步開展大量基礎和多中心臨床研究以調整及完善AS策略，為推動指南的更新提供更多的循證醫學證據。