血漿sLRP1水平與急性腦梗死的關系研究

李婷婷，李曉波，李玉梅，徐西芳，丁 熒

（1. 儀征市人民醫院神經內科，江蘇 儀征 211400 ；2. 江蘇省蘇北人民醫院神經內科，江蘇 揚州 225001）

卒中是世界范圍內導致死亡、殘疾和癡呆的主要原因之一，是全球第三大導致長期殘疾的原因[1-2]。眾所周知，缺血性腦卒中占全部卒中的70% ～80%，大腦缺血性改變引起腦損傷的過程中涉及多種機制，包括興奮毒性、氧化應激和炎癥等[3]。尋找新的生物標志物是缺血性腦卒中研究領域的重點之一。生物標志物是一種小分子，通常是一種蛋白質，可以很容易在生物液體( 如血液、血漿、唾液和尿液) 中檢測到，并可提供有關特定器官、疾病或治療的重要信息[4]。有文獻表明，可溶性受體與其他生物標記物一樣，可以區分多種疾病狀況，并且可以成為對抗該疾病的有用工具[5]。可溶性低密度脂蛋白受體相關蛋白1 (SolubleLow-density lipoprotein receptor-related protein 1，sLRP1) 是LRP1 受體的可溶性形式，該形式已在循環和幾種體液中檢測到。有研究表明，sLRP1與冠狀動脈事件的發生率獨立相關[6]。sLRP1 是在炎癥反應中產生的，可能通過其對巨噬細胞生理功能的影響來調節炎癥反應[7]，sLRP1 還參與了小膠質細胞釋放促炎癥介質的許多疾病過程，包括中風[8]。目前基于免疫網絡靶點的精準治療是急性缺血性腦卒中治療的探索熱點之一，故本文研究急性缺血性腦卒中（急性腦梗死）患者血漿中的sLRP1 水平具有一定的臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020 年4 月至2020 年10 月期間在儀征市人民醫院神經內科住院的診斷為急性腦梗死的患者120 例，作為ACI 組，另選取在該院體檢中心接受體檢的30 例健康體檢者為對照組（HC 組）。根據mRS評分將ACI 組分為FP 組（77 例，mRS 評分0 ～2 分）和UP 組（43 例，mRS 評分3 ～6 分）。ACI 組的納入標準：1）患者為首次急性發病，發病時間在7 天內；2）有局灶神經功能缺損（一側面部或肢體無力、麻木，語言障礙等）；3）經頭顱CT/MRI 證實有急性的責任梗死病灶；4）年齡大于18 歲，小于90 歲；5）患者或者家屬知情同意。ACI 組的排除標準：1）排除存在各種腫瘤、腦出血、阿爾茲海默病、癲癇發作、自身免疫性疾病、嚴重肝、腎、心、呼吸系統疾病的患者；2）排除頭顱CT 上存在明顯軟化灶的或反復卒中的患者；3）排除3 個月內有手術或外傷史的患者；4）排除已接受靜脈溶栓和機械取栓的患者。

1.2 方法

收集患者的臨床資料，具體包括：1）性別、年齡、BMI；2）既往史：高血壓、糖尿病、血脂異常病史；3）入院時狀態：入院NIHSS 評分、隨機血糖、血壓水平。所有入組的急性腦梗死患者入院第二天清晨采集空腹靜脈血樣5mL 放入EDTA 試管中，剔除溶血標本，離心15 分鐘，隨后取出上清液，留做血漿sLRP1 檢測用，保存條件為-80℃冰箱保存。另取5mL 靜脈血送至檢測中心檢測血常規、血生化等指標。HC 組同樣抽取清晨空腹肘靜脈血，處理步驟同前。進行ACI與HC 兩組間血漿sLRP1 水平的比較，并分析急性腦梗死發生的獨立危險因素。進行血漿sLRP1 水平與急性腦梗死的相關性分析，評估血漿sLRP1 水平對急性腦梗死的診斷效能。

1.3 統計學方法

采用SPSS 19.0 軟件完成統計分析。符合正態分布的計量資料以均數± 標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，不符合正態分布的計量資料以M(P25，P75) 表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。計數資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，必要時可以采用Fisher 精確檢驗。因變量為二分類變量，選用二分類Logistic 回歸分析明確獨立危險因素。利用Kendall’s tau-b 相關系數檢驗有序分類變量之間的相關性。通過ROC 曲線評估血漿sLRP1水平對急性腦梗死的診斷效能。所有檢驗均為雙側檢驗，檢驗標準為α=0.05，以P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 ACI 組與HC 組血漿sLRP1 水平、基線資料及實驗室檢查指標的比較

ACI 組有高血壓病史患者的占比、入院收縮壓水平、中性粒細胞計數、TC、LDL-C 及血漿sLRP1 水平明顯高于HC 組，差異存在統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 ACI 組與HC 組血漿sLRP1 水平、基線資料及實驗室檢查指標的比較

2.2 二元Logistic 回歸分析

以是否患急性腦梗死作為因變量，以入院收縮壓、高血壓病史、中性粒細胞計數、TC、LDL-C、sLRP1作為自變量，進行二元Logistic 回歸分析提示：入院收縮壓、sLRP1、中性粒細胞計數水平較高是急性腦梗死發生的獨立危險因素。結果見表2。

表2 影響急性腦梗死發生的危險因素分析

2.3 血漿sLRP1 水平與急性腦梗死的相關性分析

選擇Kendall’s tau-b 相關系數檢驗，提示血漿sLRP1 水平與急性腦梗死之間存在正相關關系，數據存在統計學差異（Kendall’s tau-b 相關系數=0.380，P＜0.001）。

2.4 血漿sLRP1 水平對急性腦梗死診斷效能的評估

血漿sLRP1 水平診斷急性腦梗死的ROC 曲線下面 積(Area under curve，AUC) 為 0.833（P=0.000，95%CI 0.753-0.913）， 當最佳截斷值（Optimum cutoff value，Cut off）為1.745 時，其最大約登指數（Maximum Youden index，Jmax）為0.525，敏感度（sensitivity，Se）為72.5%，特異度（Specificity，Sp）為80.0%。具體見圖1、表3。

表3 血漿sLRP1 水平對急性腦梗死的診斷效能

圖1 血漿sLRP1 水平診斷急性腦梗死的ROC 曲線

3 討論

卒中是影響人類健康的主要疾病之一，是全世界人群的第二大死因和長期殘疾的主要原因[9]，近年來其發病人群年輕化的趨勢明顯[10]。急性腦梗死發生后，氧化應激反應、興奮性氨基酸毒性、炎癥細胞浸潤和炎癥介質釋放等因素可導致神經組織損傷和腦細胞死亡。炎性反應的相關指標已成為急性腦梗死的生物學標志物[11-12]。sLRP1 是LRP1 的可溶性形式，能夠在血液中檢測到。LRP1 受體是一種大型、多功能、清道夫Ⅰ型跨膜內吞受體，可在細胞信號傳導中發揮作用，它可以與大約40 個配體結合[13]。Brifault C 等[14]的研究顯示，sLRP1 具有強烈促炎作用，sLRP1 可能在清除血紅素、改變血腦屏障通透性、炎癥反應和卒中的病理生理方面發揮重要作用[8]。本研究中比較了ACI 組和HC 組的血漿sLRP1 水平，發現ACI 組血漿sLRP1 水平明顯高于HC 組，差異具有統計學意義；在調整了本組研究中的具有統計學差異的其他危險因素（高血壓病史、入院收縮壓水平、中性粒細胞計數、TC、LDL-C）后，經過二元Logistic 回歸分析發現，sLRP1 水平較高是急性腦梗死發生的獨立危險因素。血漿sLRP1 水平與急性腦梗死的相關性分析提示二者之間存在正相關關系，ROC 曲線提示血漿sLRP1對急性腦梗死事件發生有一定的診斷價值。這些結果與de Gonzalo-Calvo D 等[6]研究血漿sLRP1 水平與冠狀動脈事件發生相關性的結果相似，該研究選取117名患有心絞痛或致命、非致命性心肌梗死的受試者，隨機選擇512 名無心血管疾病病史者作為對照組，比較兩組間血漿sLRP1 水平，結果顯示CAD（冠狀動脈疾病）事件組的sLRP1 水平高于對照人群〔2.45（0.43,8.31）μg/ mL vs. 2.07（0.40, 6.65）μg/ mL，P＜0.001〕，即使在調整混雜因素之后，sLRP1 仍與CAD 事件發生顯著相關（調整后的HR=1.30，95%CI：1.01-1.67，P=0.039）。冠狀動脈疾病的基礎是動脈粥樣硬化，炎癥反應可能是眾多危險因素致AS 的共同通路，且可能是引起斑塊不穩定的因素之一，急性腦梗死的發病誘因和發病機制與急性心肌梗死相似，在某些特定的情況下可以歸類于同一類型的疾病[15]。本研究中ACI組的血漿sLRP1 水平高于HC 組這一結果，也支持炎癥反應在ACI 中的重要作用。

本研究存在一些不足。首先為小樣本、單中心臨床研究，難以避免選擇性偏倚，今后有待擴大樣本量進行多中心臨床研究；其次未觀察急性腦梗死患者血漿sLRP1 水平的動態變化，下一步可以對該指標進行動態監測，以更直觀地反映急性腦梗死患者血漿sLRP1 水平的變化規律。