替雷利珠單抗聯合順鉑化療方案對中晚期非小細胞肺癌患者免疫功能及預后的影響

江 紅，王號號，毛紅森

（徐州市賈汪區人民醫院腫瘤放化療科，江蘇 徐州 221011）

肺癌是以侵襲及轉移為主要特征的呼吸系統惡性腫瘤，非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80% ～85%[1]。NSCLC 患者早期并無典型的癥狀，多數患者確診時病情已進展至中晚期，錯失了最佳手術時機[2]。現階段臨床對于中晚期NSCLC 多采用以化療為主的綜合手段治療，能延緩患者病情的進展，延長生存時間[3]。順鉑是臨床常用的化療藥物，雖能在一定程度控制腫瘤患者病情的進展，但整體效果未能達到預期[4]。近年來免疫療法逐漸應用于NSCLC 的治療中，并被證實能促進機體免疫功能的恢復、延長患者的生存時間。文獻報道，替雷利珠單抗可有效阻斷腫瘤細胞表面程序性細胞死亡配體1（PD-L1）與T 細胞表面的程序性死亡受體1（PD-1）結合，重新激活T細胞的抗腫瘤應答效應，發揮免疫殺傷作用[5-6]。現階段臨床關于替雷利珠單抗聯合順鉑治療中晚期NSCLC的研究較少。本研究通過比較中晚期NSCLC 患者治療前后的免疫功能變化及預后情況，旨在探尋替雷利珠單抗聯合順鉑化療方案對中晚期NSCLC 的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2019 年3 月至2021 年3 月收治的86例中晚期NSCLC 患者進行研究。納入標準：1）符合《中華醫學會肺癌臨床診療指南》[7]中關于NSCLC 的診斷標準，經影像學、組織病理學檢查確診；2）首次發?。?）無化療禁忌證；4）簽署知情同意書；5）預計生存時間不低于3 個月；6）近期未接受其他相關治療；7）臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期。排除標準：1）病灶無法測量者；2）對替雷利珠單抗、順鉑不耐受者；3）腫瘤發生遠處轉移者；4）腦、心等重要器官損傷嚴重者；5）缺乏完整的臨床及隨訪資料者；6）合并其他惡性腫瘤者；7）合并精神疾病或存在凝血、視聽及認知功能損傷者。以隨機數字表法分為兩組，其中對照組和觀察組中均各有患者43 例。兩組一般資料比較無統計學差異（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組一般資料的比較

1.2 治療方法

對照組予以順鉑化療，第1 至第3 天，靜脈注射順鉑（生產廠家：廣東嶺南制藥；批準文號：國藥準字H20183341）75 mg/m2，3 周為1 個療程，持續治療3 個療程。觀察組在此基礎上予以替雷利珠單抗治療。靜脈滴注替雷利珠單抗注射液（生產廠家：勃林格殷格翰生物藥業；批準文號：國藥準字S20190045，）200 mg，3 周給藥1 次（1 個療程），持續治療3 個療程。

1.3 療效判定標準及觀察指標

1.3.1 臨床療效 結合《實體瘤治療療效評價標準》[8]擬定兩組的療效判定標準：完全緩解（CR）：腫瘤消失，持續4 周以上；部分緩解（PR）：腫瘤體積減小≥50%，持續4 周以上；穩定（SD）：腫瘤體積減?。?0% 且增大＜20%，持續4 周以上；進展（PD）：不滿足上述標準。客觀有效率（ORR）為PR 率與CR率之和，疾病控制率（DCR）為SD 率、PR 率與CR率之和。

1.3.2 免疫功能 分別于治療前、治療3 個療程后采集兩組的空腹靜脈血3 mL，采用Fascalibur 型流式細胞儀對血液中的CD3+T 細胞、CD4+T 細胞、CD4+T 細胞/CD8+T 細胞水平進行檢測。

1.3.3 腫瘤標志物 分別于治療前、治療3 個療程后采集兩組的空腹靜脈血3 mL，經離心處理（轉速3500 r/min、時間10 min、半徑10 cm）取上清液，以電化學發光法檢測上清液中的糖類抗原125（CA-125）、細胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）水平。

1.3.4 不良反應 記錄并比較兩組治療期間發生不良反應的情況。

1.3.5 預后 治療結束后對兩組均進行1 年的隨訪，每3 個月通過電話或門診形式進行隨訪，記錄并統計兩組的生存率及無進展生存期。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組臨床療效的比較

治療后，觀察組的ORR、DCR 分別為55.81%、79.07%， 均顯著高于對照組的32.56%、58.14%（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組臨床療效的比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后免疫功能的比較

兩組治療前的CD3+T 細胞、CD4+T 細胞、CD4+T細胞/CD8+T 細胞水平比較無統計學差異（P＞0.05）。兩組治療后的CD3+T 細胞、CD4+T 細胞、CD4+T 細胞/CD8+T 細胞水平均高于治療前，且觀察組均高于對照組（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組治療前后免疫功能的比較（± s）

表3 兩組治療前后免疫功能的比較（± s）

注：* 與同組治療前比較，P ＜0.05。

組別 CD3+T 細胞（%） CD4+T 細胞（%） CD4+T 細胞/CD8+T 細胞治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=43） 43.26±4.95 52.06±5.67* 37.85±3.71 48.52±4.75* 1.21±0.27 1.84±0.33*對照組（n=43） 42.98±5.16 47.34±5.39* 38.34±3.95 44.96±4.38* 1.26±0.25 1.60±0.29*t 值 0.257 3.956 0.593 3.613 0.891 3.582 P 值 0.798 ＜0.001 0.555 0.001 0.376 0.001

2.3 兩組治療前后腫瘤標志物水平的比較

兩組治療前的血清CA-125、CYFRA21-1、CEA水平比較無統計學差異（P＞0.05）。兩組治療后的血清CA-125、CYFRA21-1、CEA 水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。詳見表4。

表4 兩組治療前后腫瘤標志物水平的比較（± s）

表4 兩組治療前后腫瘤標志物水平的比較（± s）

注：* 與同組治療前比較，P ＜0.05。

組別 CA-125（U/mL） CYFRA21-1（ng/mL） CEA（ng/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=43） 122.56±20.47 71.54±13.92* 24.18±3.57 7.91±1.26* 12.69±3.86 6.58±1.72*對照組（n=43） 120.98±22.15 94.86±18.06* 23.94±4.02 14.72±2.29* 13.07±4.13 8.41±2.56*t 值 0.344 6.706 0.293 17.085 0.441 3.891 P 值 0.732 ＜0.001 0.771 ＜0.001 0.661 ＜0.001

2.4 兩組治療期間不良反應發生率的比較

兩組治療期間周圍神經毒性、肝腎功能損傷、血小板減少、胃腸道反應、骨髓抑制的發生率比較無統計學差異（P＞0.05）。詳見表5。

表5 兩組治療期間不良反應發生率的比較[例（%）]

2.5 兩組預后的比較

隨訪1 年發現，觀察組的生存率、無進展生存期均優于對照組（P＜0.05）。詳見表6。

表6 兩組預后的比較

3 討論

NSCLC 的發病機制較為復雜，多數學者認為與肺部感染、環境變化及長期吸煙等因素有關[9]。NSCLC 發病較為隱匿，早期無明顯癥狀，加之肺癌細胞分裂相對緩慢，轉移擴散時間較晚，因此使得75%左右的患者在確診時病情已發展至中晚期[10]?；熓侵委熤型砥贜SCLC 的重要手段，順鉑作為常用的化療藥物，可抑制腫瘤細胞中脫氧核苷酸的復制過程，破壞腫瘤細胞增殖，在一定程度上延長患者的生存時間，但整體療效仍不理想[11-12]。近年來的研究發現，化療聯合免疫治療能提高NSCLC 患者的治療效果。免疫治療能阻斷PD-1/PD-L1 通路，使活化的腫瘤浸潤淋巴細胞識別腫瘤細胞，從而可更有效殺傷腫瘤細胞[13]。替雷利珠單抗作為PD-1 阻斷劑，經靜脈給藥后可結合人PD-L1，阻斷PD-1/PD-L1 通路，恢復T細胞的免疫殺傷作用，為機體的腫瘤免疫治療創造有利條件[14]。機體發揮抗腫瘤免疫效應的細胞主要為T細胞，T 細胞亞群的水平是臨床判斷NSCLC 患者病情進展、評估其療效的主要指標。CD3+T 細胞與CD4+T細胞可通過促進細胞因子分泌，活化單核細胞及巨噬細胞，使其發揮免疫應答作用。此外，CD4+T 細胞還可促進白細胞介素-2（IL-2）的釋放，從而活化CD8+T 細胞，最終誘導癌細胞凋亡[15]?？梢?，CD4+T細胞/CD8+T 細胞能反映機體免疫系統的自我調節能力，是臨床評估機體免疫功能的主要指標。既往的研究顯示，NSCLC 患者的CD3+T 細胞、CD4+T 細胞及CD4+T 細胞/CD8+T 細胞水平遠低于健康群體[16]?；熉摵螾D-1 單克隆抗體治療可改善機體的免疫功能，抑制腫瘤進展，治療效果優于單獨化療[17]。本研究發現，治療后觀察組的ORR、DCR 及免疫功能指標均優于對照組，與上述研究結果相符，說明中晚期NSCLC 患者應用替雷利珠單抗聯合順鉑化療療效確切，能提高機體的免疫功能。分析原因是：替雷利珠單抗能阻斷PD-1/PD-L1 通路介導的T 細胞免疫抑制效應，改善腫瘤免疫微環境，促進T 細胞的分泌及增殖，有利于重建機體的免疫功能，免疫功能得到恢復后，患者的抗病能力會明顯增強，有利于機體發揮抗腫瘤作用，抑制疾病進展。腫瘤標志物能有效評估惡性腫瘤患者的病情進展及預后。CA-125 在腫瘤細胞中呈高表達，其在浸潤性腫瘤細胞破壞組織后可釋放進入血液循環[18]。CYFRA21-1 主要分布于肺泡上皮細胞，是診斷肺癌的特異性指標[19]。CEA 作為特異性腫瘤相關抗原，其水平降低表明治療效果良好[20]。臨床研究發現，治療后血清CA-125、CYFRA21-1、CEA 水平較低患者的總體生存率及無進展生存時間均優于水平較高的患者[21]。本研究中，治療后觀察組的血清CA-125、CYFRA21-1、CEA 水平均低于對照組，提示替雷利珠單抗聯合順鉑化療方案治療中晚期NSCLC 的機制可能與降低CA-125、CYFRA21-1、CEA 水平，誘導腫瘤細胞凋亡有關。對比不良反應發生率發現，兩組無顯著差異，說明加用替雷利珠單抗并不會增加不良反應，安全性較高。隨訪1 年發現，觀察組的生存率、無進展生存期均優于對照組，說明替雷利珠單抗聯合順鉑化療能改善中晚期NSCLC 患者的預后。

綜上所述，中晚期NSCLC 患者應用替雷利珠單抗聯合順鉑化療療效確切，能促進免疫功能恢復，改善腫瘤標志物水平及預后。