羅沙司他在維持性血液透析腎性貧血中的應用效果及安全性研究

羅良海，羅利瓊，徐文漢

（臺山市人民醫院腎內科，廣東 江門 529200）

目前全球有8% ～16% 的人群患有慢性腎臟病(CKD)，在中國有1.2 億人患有CKD，且這一數字還在不斷增加[1]。據統計，50 萬維持性血液透析患者中有90%以上患有貧血，這增加了CKD 患者的死亡率[2]。目前臨床上常用于腎性貧血治療的藥物主要為促紅細胞生成素(EP0) 及其類似物、鐵劑等[3]。而研究表明，口服鐵劑的生物利用度低、靜脈用鐵劑存在過敏風險，除此之外，使用高劑量的EP0 會增加心血管事件和死亡的風險[4-5]。因此，探尋一種安全有效的治療腎性貧血的藥物至關重要。羅沙司他是首個用于治療腎性貧血的口服小分子HIF-PHI，其作為全球首個HIFPHI 在中國率先上市[6]。除中國外，僅在日本獲批上市，故該藥目前的臨床使用相對有限。有研究指出，羅沙司他作為一種新藥對于我國腎性貧血患者中遠期治療的有效性和安全性仍需進一步探索[7]?？紤]到該藥目前的臨床使用相對有限，還要依靠臨床醫生在實際臨床應用中積累更多的經驗。本研究擬以維持性血液透析（MHD）腎性貧血患者為研究對象，選取臺山市人民醫院2021 年3 月至2021 年10 月收治的MHD 腎性貧血患者80 例為研究對象，按照1:1 隨機分組法分為對照組和觀察組，對照組使用重組EP0 進行治療，觀察組使用羅沙司他進行治療，均治療26 周。本文主要是觀察用羅沙司他治療MHD 腎性貧血的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例納入標準:1）符合MHD 腎性貧血診斷標準者；2）年齡18 ～75 歲；3）患終末期腎病，規律透析至少16 周；4）受試者自愿在經醫學倫理委員會批準的知情同意書上簽字[8]。病例排除標準：1）近1個月使用過重組EP0 或鐵劑者；2）存在嚴重感染者；3）存在慢性活動性出血者；4）存在精神異常者；5）存在惡性腫瘤者；6）存在心、肝等器官嚴重疾病者；7）存在嚴重營養不良者；8）妊娠或哺乳期女性；9）系統性紅斑狼瘡患者；10）臨床資料不全者[9]。選取臺山市人民醫院2021 年3 月至2021 年10 月收治的MHD 腎性貧血患者80 例為研究對象，按照1:1 隨機分組法分為對照組和觀察組。對照組：男27 例，女13 例；患病時間1.0 ～14.0 個月，平均（4.53±0.25）個月；年齡43.0 ～72.0 歲，平均（59.43±2.77）歲。觀察組：男28 例，女12 例；患病時間1.5 ～16.0 個月，平均（4.89±0.43）個月；年齡41.0 ～75.0 歲，平均（58.44±3.52）歲。兩組的一般資料相比，P＞0.05。

1.2 方法

對照組使用重組EP0 進行治療，方法是：透析結束后靜脈注射重組EP0，起始劑量每周120 ～150U/kg，每周用藥3 次。誘導治療階段每4 周檢測1 次患者的血紅蛋白(Hb) 水平，使Hb 增長速度在每月10 ～20g/L 范圍內穩定提高，16 周達到Hb 靶目標值(110g/L)，然后減少劑量，直至體內的Hb 維持在100 ～120g/L。16 周后維持治療階段重組EP0 的使用劑量約為誘導治療期的2/3。依據Hb 水平的變化酌情增加或減少劑量。觀察組使用羅沙司他進行治療，方法是：透析結束后服用羅沙司他，初始劑量為每次100mg( 體重45 ～60kg 的 患 者) 或120mg( 體 重≥60kg 的 患者)，每周服用3 次。每4 周檢測1 次患者的Hb 水平，根據其調整羅沙司他用量（使Hb 水平維持在100 ～120g/L）。兩組的治療周期均為26 周。

1.3 評價標準

兩組均在治療前、治療結束后檢測血紅蛋白水平、鐵生物標志物( 血清鐵蛋白、轉鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度、總鐵結合力) 水平、血紅蛋白達標率，觀察不良反應（如高鉀血癥、腹瀉、惡心、頭痛、血栓、心力衰竭）的發生率，并進行統計分析和對比。采集空腹靜脈血，使用SYSMEX XE2100 全自動血細胞分析儀檢測血紅蛋白水平。女性血紅蛋白水平＞110g/L，男性血紅蛋白水平＞120g/L 時定義為達標。血清鐵蛋白、轉鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度、總鐵結合力使用SYSMEX XE2100 全自動血細胞分析儀檢測[10]。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0 軟件進行數據分析。計量資料用均數± 標準差（±s）表示，采用t檢驗，計數資料用百分比（%）表示，采用χ2 檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前、治療結束后血紅蛋白、鐵生物標志物水平的比較

兩組患者接受治療前的血紅蛋白、各項鐵生物標志物水平相比，不具有顯著差異（P＞0.05）。經治療后，兩組患者的血紅蛋白與鐵生物標志物中轉鐵蛋白、總鐵結合力的水平較治療前上升，且觀察組上述指標顯著高于對照組；兩組鐵生物標志物中血清鐵蛋白的水平較治療前顯著下降，且觀察組顯著低于對照組，差異存在統計學意義（P＜0.05）。而在治療后兩組的轉鐵蛋白飽和度水平相比，不具有顯著差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組治療前、治療結束后血紅蛋白、鐵生物標志物水平的比較（± s）

表1 兩組治療前、治療結束后血紅蛋白、鐵生物標志物水平的比較（± s）

組別 時間 血紅蛋白（g/L） 鐵生物標志物血清鐵蛋白(ng/mL) 轉鐵蛋白(mg/dL) 轉鐵蛋白飽和度(%) 總鐵結合力(TIBC)觀察組（40 例）治療前 79.79±5.23 334.48±95.22 204.68±45.27 22.76±5.33 28.25±3.02治療后 106.58±13.41 230.99±63.58 283.87±82.18 21.02±1.51 43.32±5.34 t 值 11.771 3.315 5.338 1.986 15.536 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05對照組（40 例）治療前 79.75±5.27 335.49±94.21 205.64±51.29 22.67±5.34 28.26±3.36治療后 97.23±10.63 271.47±73.36 235.60±73.20 21.45±2.96 30.36±4.36 t 值 9.318 2.637 2.120 1.264 2.413 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05治前組間t 值 0.034 0.048 0.089 0.075 0.014 P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05治后組間t 值 3.456 3.878 2.774 0.818 11.890 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 兩組血紅蛋白達標率及不良反應發生率的對比

觀察組的血紅蛋白達標率高于對照組，不良反應發生率低于對照組，差異存在統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組血紅蛋白達標率及不良反應發生率的對比[例(%)]

3 討論

在我國，只有一半接受透析的患者使用EPO 治療后血紅蛋白水平達到10.0 g/L 或更高[11]。因此，探尋一種安全有效的治療MHD 腎性貧血的藥物對于提高相關治療有效率、患者依從性以及改善患者預后至關重要[12]。羅沙司他是一種有效的、可逆的PHD 抑制劑，可模擬腎臟對缺氧的自然反應。在我國的一項CKD 患者的2 期臨床試驗中，羅沙司他治療慢性腎病患者貧血的間歇性給藥策略被認為可以產生持久的治療效果[13]。羅沙司他在上市后迅速在我國又開展了全球第一項Ⅳ期臨床試驗，探索其不同起始劑量和維持給藥頻率在中國透析CKD 貧血受試者中的有效性[14]。該試驗目前仍在臨床隨訪觀察階段。迄今為止，國內有關羅沙司他療效的隨機對照研究僅1 篇，即李宏彬等以56 例MHD 腎性貧血患者為觀察對象的研究。該研究發現，與重組EPO 比較，采用3 個月的羅沙司他膠囊治療MHD 腎性貧血的效果更佳，可顯著糾正貧血癥狀，增加機體對鐵的利用率。但該研究的給藥時間較短，對于相關中遠期預后評價的參考價值有限。張其偉等[15]的研究表明，羅沙司他在腹膜透析腎性貧血治療中具有良好的耐受性和維持目標Hb 水平的有效性。在日本，羅沙司他依據既往EP0 使用劑量作為給藥依據，而在我國以患者體質量作為起始給藥劑量的依據。羅沙司他作為一種新藥對于我國腎性貧血患者中遠期治療的有效性和安全性仍需進一步探索。本研究以MHD 腎性貧血患者為研究對象，探究用羅沙司他治療MHD 腎性貧血的效果及安全性。本研究的結果顯示，兩組患者接受治療前的血紅蛋白、各項鐵生物標志物水平相比，不具有顯著差異（P＞0.05）。經治療后，兩組患者的血紅蛋白與鐵生物標志物中轉鐵蛋白、總鐵結合力的水平較治療前上升，且觀察組上述指標顯著高于對照組；兩組鐵生物標志物中血清鐵蛋白的水平較治療前顯著下降，且觀察組顯著低于對照組，差異存在統計學意義（P＜0.05）。而在治療后兩組的轉鐵蛋白飽和度水平相比，不具有顯著差異（P＞0.05）。觀察組的血紅蛋白達標率高于對照組，不良反應發生率低于對照組，差異存在統計學意義（P＜0.05）。

綜上所述，用羅沙司他治療MHD 腎性貧血可顯著改善患者的血紅蛋白與鐵生物標志物水平，提升其血紅蛋白達標率，且安全性較高。