宮頸癌術(shù)后使用依諾肝素抗凝延遲出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚壞死一例

李思瑾?何澤陽(yáng)?李海盈?王小俊?周英?李道成

【摘要】 低分子肝素具有生物利用度高、半衰期長(zhǎng)、不良反應(yīng)少、使用方便等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于婦科腫瘤術(shù)后預(yù)防下肢靜脈血栓形成。但在臨床中發(fā)現(xiàn)有部分人群使用后出現(xiàn)皮下淤斑，大部分在停藥后能自行消退。該文報(bào)道一例49歲女性患者，宮頸癌術(shù)后使用低分子肝素抗凝，致嚴(yán)重皮膚壞死，并繼發(fā)竇道形成。該例患者診斷為宮頸中分化鱗癌IB3期，術(shù)后因并發(fā)下肢深靜脈血栓形成，使用依諾肝素鈉注射液抗凝共14 d，停藥近1個(gè)月后出現(xiàn)右下腹淤斑腫塊，考慮皮膚壞死，經(jīng)換藥處理7個(gè)月方愈。該例提示在使用依諾肝素過(guò)程中應(yīng)注意其皮膚壞死不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 低分子肝素;依諾肝素;皮膚壞死;宮頸癌;下肢靜脈血栓;術(shù)后

A case of delayed skin necrosis caused by enoxaparin anticoagulation after cervical cancer surgery Li Sijin，He Zeyang， Li Haiying， Wang Xiaojun，Zhou ying， Li Daocheng. Center for Women and Children， the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangzhou 510405， China

【Abstract】 Low-molecular-weight heparin has multiple advantages of high bioavailability， long half-life， few side effects and convenient use， which has been widely applied in the prevention of lower limb venous thrombosis after gynecologic tumor surgery. However， in clinical practice， partial patients present with subcutaneous ecchymosis induced by drug use. Most of them can regress spontaneously after terminating drug use. In this article， a 49-year-old female patient， who was diagnosed with cervical cancer， developed severe skin necrosis and secondary sinus formation caused by use of low-molecular-weight heparin after cervical cancer surgery. She was diagnosed with cervical cancer（IB3 FIGO stage G2）， and treated with enoxaparin sodium injection for 14 d because of deep venous thrombosis of the lower limbs. At 1 month after withdrawal of drug use， she presented with plaque mass in the lower abdomen. The possibility of skin necrosis was considered， which was cured by the ostomyist for 7 months. This case prompts that the risk of skin necrosis should be considered during use of enoxaparin.

【Key words】 Low-molecular-weight heparin; Enoxaparin; Skin necrosis; Cervical cancer; Low limb venous thrombosis;

Post-operation

低分子肝素被廣泛應(yīng)用于婦科腫瘤術(shù)后預(yù)防下肢靜脈血栓形成，臨床不良反應(yīng)多見(jiàn)于皮下淤斑，但大部分在停藥后能自行消退。本例宮頸癌術(shù)后使用低分子肝素抗凝，致嚴(yán)重皮膚壞死，并繼發(fā)竇道形成是極其罕見(jiàn)的，現(xiàn)報(bào)道如下。

一、主訴及病史

患者女，49歲。因“發(fā)現(xiàn)右下腹淤斑5 d，加重伴劇烈疼痛1 d”于2018年11月13日（停用那曲肝素后近1個(gè)月）入院，出院期間無(wú)燙傷、外傷、使用口服、注射類(lèi)和外用藥物史。2個(gè)月前因“白帶增多并帶血絲4個(gè)月”就診于我院，確診為宮頸中分化鱗癌IB3期，于2018年9月28日行腹式廣泛全子宮+雙附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃，術(shù)程順利，未出現(xiàn)大血管損傷，術(shù)后予那曲肝素配合氣壓治療，出現(xiàn)下肢深靜脈血栓，住院期間未發(fā)現(xiàn)明顯皮膚淤斑，予依諾肝素鈉抗凝治療14 d

后出院，囑患者出院后服用利伐沙班3個(gè)月。

二、體格檢查

體格檢查：體溫36.5℃，脈搏92次/分，呼吸16次/分，血壓144/85 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。右下腹可捫及一大小約8 cm×6 cm紫黑色淤斑腫塊，境界清，邊界不規(guī)則，表面可見(jiàn)數(shù)個(gè)散在血皰，周?chē)つw緊繃，潮紅壓痛（++），皮膚溫度升高（圖1A）。

三、入院后實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

血紅蛋白76 g/L，血小板315×109/L， 凝血酶原時(shí)間12.6 s， 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.05， 活化部分凝血活酶時(shí)間29.1 s， 纖維蛋白原-C 2.42 g/L， D-二聚體49.81 mg/L。取皮膚表面滲液作細(xì)菌、真菌培養(yǎng)均陰性。彩色多普勒超聲（彩超）示右下腹壁皮膚及皮下軟組織水腫伴炎癥反應(yīng)（圖1B）。盆腔MRI示下腹部皮下脂肪層明顯腫脹，右側(cè)明顯，考慮水腫可能性大，局部血腫未排除（圖1C）。

四、診療經(jīng)過(guò)

予爐甘石洗劑擦拭周邊潮紅區(qū)域，然后33%硫酸鎂溶液濕敷表面淤斑處，配合中藥清熱解毒，消散疔瘡。換藥使用聚維酮碘膏、金黃散合喉風(fēng)散外涂皮膚破潰處，予醫(yī)用凡士林紗塊及無(wú)菌敷料覆蓋。入院11 d右下腹淤斑局部水皰破裂，見(jiàn)淺紅色肉芽組織，并有少量暗紅色血痂，滲液減少（圖1D）。入院22 d，右下腹淤斑仍存在，其中約4 cm×3 cm范圍已結(jié)痂，囑患者門(mén)診繼續(xù)換藥處理，予出院。之后門(mén)診換藥，出院后1個(gè)月，右下腹淤斑范圍縮小，局部見(jiàn)新鮮肉芽組織生長(zhǎng)，在換藥處理過(guò)程中發(fā)現(xiàn)瘺道形成（圖1E），出院后7個(gè)月傷口方愈合（圖1F）。

討 論

低分子肝素是被廣泛應(yīng)用于臨床的一種抗凝藥，其抗凝血的機(jī)制是催化滅活凝血因子Ⅱa、Xa和ⅠXa，其抗血栓的機(jī)制是以抗凝血為主，與血漿蛋白和細(xì)胞的相互作用有關(guān)[1]。根據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)發(fā)布的《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞性疾病》及我國(guó)發(fā)布的《我國(guó)腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防治療共識(shí)》，惡性腫瘤屬于靜脈血栓栓塞癥的高危因素，推薦使用低分子肝素預(yù)防靜脈血栓栓塞癥。2019年加速康復(fù)外科婦產(chǎn)科/腫瘤科圍術(shù)期管理指南推薦婦科腫瘤患者術(shù)后采用低分子肝素聯(lián)合有效氣動(dòng)壓迫裝置預(yù)防術(shù)后靜脈血栓栓塞癥形成，且對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者推薦低分子肝素使用至28 d[2]。

在皮膚相關(guān)不良事件報(bào)道上，低分子肝素與利伐沙班、普通肝素相比要少，最常見(jiàn)是皮下出血，大多不嚴(yán)重，停藥后能自行好轉(zhuǎn)[3-4]。有文獻(xiàn)提到關(guān)于低分子肝素引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中血小板減少癥（HIT）、出血性大皰性皮膚病、皮膚壞死值得引起注意[5]。

Tietge等（1998年）報(bào)道首例低分子肝素所致的不伴有HIT的皮膚壞死病例，改為給予阿司匹林后皮膚大皰自行愈合。Handschin等（2005年）則發(fā)現(xiàn)低分子肝素誘導(dǎo)的皮膚壞死可能存在報(bào)道不足的問(wèn)題，有4例伴隨血小板減少，其可能作為HIT綜合征的一部分發(fā)生，但一半患者血小板正常，故也可能涉及其他病理機(jī)制，包括過(guò)敏反應(yīng)和局部創(chuàng)傷。

Yazbek等（2012年）報(bào)道了1例患有SLE和抗磷脂抗體綜合征的女性，在接受子宮切除術(shù)后使用依諾肝素，出現(xiàn)乳房和其他部位的大面積壞死，在停用依諾肝素，使用皮質(zhì)類(lèi)固醇治療后病情才有所改善，因此對(duì)于具有潛在免疫疾病的患者使用低分子肝素可能風(fēng)險(xiǎn)更高。

Leone等（2012年）報(bào)道了1例患有糖尿病、高脂血癥的男性患者皮下注射帕納肝素鈉，在第3次注射期間，出現(xiàn)廣泛疼痛和面部皮疹，隨后昏迷，最后證實(shí)為兩種基因突變（即凝血酶原G20210A和MTHFR突變）攜帶者，停用帕肝素鈉和支持治療后完全康復(fù)。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在減少低分子肝素引起的不良反應(yīng)方面可考慮：①改變劑型，可采用肝素的水凝膠、納米顆粒、含有肝素的聚合物生物材料等;②使用更低分子量的肝素，磺達(dá)肝素是一種超低分子肝素，抗FXa活性較高，半衰期較長(zhǎng)，具有與普通肝素和低分子肝素中發(fā)現(xiàn)的相同的抗凝血酶Ⅲ結(jié)合序列，但不良事件發(fā)生率明顯低于普通肝素和低分子肝素;③可考慮使用其他口服抗凝藥，如香豆素、水蛭素及阿司匹林，但其相關(guān)皮膚不良反應(yīng)，還有是否發(fā)生交叉反應(yīng)，尚需進(jìn)一步評(píng)估[6-9]。

本例為49歲宮頸惡性腫瘤術(shù)后患者，使用依諾肝素后，在原低分子肝素注射部位而非手術(shù)開(kāi)關(guān)腹區(qū)域延遲出現(xiàn)右下腹的淤斑腫塊，并且反復(fù)追問(wèn)患者及家屬，出院期間無(wú)燙傷、外傷、使用口服、注射類(lèi)和外用藥物史，實(shí)驗(yàn)室檢查不支持HIT和皮膚細(xì)菌、真菌感染，盆腔MRI和局部彩超的影像學(xué)考慮皮下水腫，不能完全排除血腫形成，之后淤斑表面形成水皰，破裂后見(jiàn)新鮮創(chuàng)面，在換藥處理過(guò)程中發(fā)現(xiàn)瘺道形成，7個(gè)月尚愈，而這種情況未曾有文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)。因該患者合并下肢深靜脈血栓形成，故予換用利伐沙班抗凝治療后好轉(zhuǎn)，術(shù)后本擬輔助外照射放射治療，因右下腹皮膚損害未予放射治療，使用化學(xué)治療2次替代，隨訪(fǎng)至今，尚未復(fù)發(fā)。該患者術(shù)前具有D-二聚體明顯升高、惡性腫瘤病史及化學(xué)治療等高危因素，可能與使用低分子肝素后出現(xiàn)皮膚嚴(yán)重不良反應(yīng)有一定關(guān)系，但除此之外，其延遲出現(xiàn)，壞死嚴(yán)重，無(wú)自限性的特點(diǎn)值得引起重視。本例提示在惡性腫瘤術(shù)后使用低分子肝素預(yù)防靜脈血栓栓塞癥時(shí)，還是要注意藥物劑型及用藥方法，降低不良事件的發(fā)生率。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2021-06-25）

（本文編輯：楊江瑜）