達格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療對新診斷超重的2型糖尿病患者的療效及安全性

孫如瓊 任傳永 朱芳英 宣少平 徐芬娟*

2020 年最新的流調(diào)數(shù)據(jù)顯示，2 型糖尿病（T2DM）在中國成人中的發(fā)病率約12.8%，其中6.8%為新診斷的T2DM 患者［1］。對于新診斷的T2DM 患者，中國最新防治指南推薦，當空腹血糖（FPG）≥11.1 mmol/L 或糖化血紅蛋白（HbA1c）≥9.0%或同時伴有明顯高血糖的癥狀時，建議盡早啟動短期胰島素強化治療［2］。而目前臨床上公認的能夠模擬生理性胰島素分泌的基礎(chǔ)-餐時胰島素注射治療方案，因其能隨機調(diào)整基礎(chǔ)和餐時胰島素劑量而快速降糖被廣泛應(yīng)用［3］，但因其每天注射4 次，患者依存性差。目前臨床上使用的新型口服降糖藥鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑，可通過選擇性的抑制腎小球近曲小管上皮細胞SGLT2 對葡萄糖的重吸收，促進葡萄糖從尿液中排出，降低血糖［4］，同時還有降壓、降體重、降蛋白尿及減少心血管風(fēng)險的作用［5］。而胰高血糖素樣肽1 受體激動劑（GLP-1RA）可通過促進葡萄糖依賴性的胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制食欲、延緩胃排空的機制降低血糖［6］。目前采用SGLT2 抑制劑聯(lián)合GLP-1RA 治療新診斷的超重T2DM 患者，國內(nèi)鮮有報道，其臨床療效及安全性尚不明確。本研究通過比較達格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療與傳統(tǒng)的基礎(chǔ)-餐時胰島素治療的臨床療效及安全性，為治療新診斷超重的T2DM 患者提供新方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019 年1 月至2020 年6 月在本院內(nèi)分泌科住院的新診斷超重的2 型糖尿病患者125例。（1）納入標準：年齡18～60 歲；BMI ≥24 kg/m2；FPG ≥11.1 mmol/L 或HbA1c ≥9.0%；未使用任何降糖藥的新診斷T2DM 患者。（2）排除標準：使用降脂藥、減肥藥者；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶大于正常上限2.5倍；預(yù)估腎小球濾過率＜60 mL·min-1·（1.73 m2）-1；既往有急性胰腺炎者；既往有泌尿系感染或生殖器感染者；妊娠期或哺乳期者；高血糖高滲狀態(tài)者；酮癥和酮癥酸中毒者；空腹胰島素＜5 uU/mL 者。按照隨機數(shù)字表，將患者分為達格列凈聯(lián)合利拉魯肽組（觀察組）62 例，基礎(chǔ)-餐食胰島素組（對照組）63 例，均完成臨床觀察。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 研究方法 所有患者住院治療，入院后由專科護士進行飲食指導(dǎo)和運動，指導(dǎo)低血糖識別及處理，使用羅氏床邊血糖儀，監(jiān)測空腹及三餐后2 h（2 hPG）、睡前共5 個點指尖血糖。FPG 控制目標為 4.4～7.0 mmol/L，2 hPG 控制目標為5.0～10 mmol/L。對照組于入院當天睡前開始注射甘精胰島素（法國賽諾菲公司，3 mL ∶300 U，國藥準字：J20120021），起始劑量0.20 U/kg，入院第2 天三餐前開始注射門冬胰島素（丹麥諾和諾德公司，3 mL ∶300 U，國藥準字：S20150073），每天起始總量0.3 U/kg，早餐、中餐、晚餐按照1 ∶1 ∶1 分配。如FPG 未達標，則每日睡前甘精胰島素增加2U，如餐后血糖未達標，則隔日相應(yīng)餐前門冬胰島素增加2 U。觀察組于入院當天睡前開始注射利拉魯肽注射液0.6 mg（丹麥諾和諾德公司，3 mL ∶18 mg，國藥準字：J20110026），觀察組入院第2 天早餐前開始口服達格列凈（阿斯利康制藥有限司，10 mg/片，國藥準字：J20170040），如血糖控制不達標，則入院第4 天利拉魯肽劑量增加至1.2 mg；如血糖在入院第 6 天仍未達標，則入院第7 天利拉魯肽劑量增加至1.8 mg，如出現(xiàn)不能耐受的胃腸道反應(yīng)，則退回原劑量，3 d 后再嘗試增加。如出現(xiàn)低血糖，對照組則相應(yīng)減少胰島素2～4 U，觀察組則減少利拉魯肽注射劑量，兩組患者在住院2 周內(nèi)血糖達標后方可出院，繼續(xù)維持原有治療方案直至8 周；若患者住院2 周時血糖仍不達標，則更改其它降糖方案，并退出本研究。輕度低血糖事件指患者有低血糖癥狀，血糖值＜3.9 mmol/L 且能自行處理的。嚴重低血糖事件指患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀且不能自行處理的。

1.3 觀察指標 主要終點為血糖達標率和血糖達標時間，次要終點為治療后FBG、2 hPG、體重、血壓、血脂［甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）］、血尿酸、尿白蛋白/肌酐比率（UACR）自基線的變化及體重、收縮壓下降率。安全性則通過不良事件、低血糖事件進行評估，應(yīng)用安全性分析集分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件。計量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，采用t檢驗；不符合正態(tài)分布以［M（P25，P75）］表示。計數(shù)資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 見表1。

表1 兩組一般資料比較

表1（續(xù)）

2.2 兩組治療前后相關(guān)指標的變化比較 見表2。

表2 兩組治療前后各項指標變化比較（±s）

表2 兩組治療前后各項指標變化比較（±s）

舒張壓（mmHg）觀察組治療前 13.50±1.90 22.91±3.26 10.6±0.60 74.7±9.70 146±12 90±5治療后 5.50±0.56 7.60±1.16 7.41±0.50 72.5±8.50 135±10 85±5 t 值 25.20 42.63 22.21 16.51 10.32 8.65 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001對照組治療前 12.29±1.80 21.63±3.10 10.20±0.20 73.20±10.10 144±8 87±5治療后 5.38±0.70 7.69±1.00 7.38±0.50 73.50±10.50 143±8 88±5 t 值 24.67 32.12 20.56 -3.22 23.56 -4.45 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.36 0.54 0.43組別 FPG（mmol/L）2 hPG（mmol/L）HbA1c（%）體重（kg）收縮壓（mmHg）

表2（續(xù)）

2.3 兩組治療前后相關(guān)指標變化值的比較 見表3。

表3 兩組治療前后各指標變化值比較（±s）

表3 兩組治療前后各指標變化值比較（±s）

HbA1c（%）組別 FPG（mmol/L）體重（kg）收縮壓（mmHg）2 hPG（mmol/L）舒張壓（mmHg）觀察組 8.00±1.1 15.31±2.3 3.19±0.2 2.20±0.5 11.00±3.4 5.00±2.2對照組 6.91±1.2 13.94±3.1 2.82±0.2 -0.30±0.7 1.00±4.3 -1.00±2.2 t 值 0.76 0.68 0.75 7.89 9.78 4.98 P 值 0.87 0.45 0.56 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表3（續(xù)）

2.4 兩組安全性比較 2 周結(jié)束時，觀察組有2 例患者因餐后血糖不達標而退出研究，對照組有1 例患者因空腹血糖不達標、1 例患者因餐后血糖不達標而退出研究。治療8 周時，觀察組共有3 例（5.0%）發(fā)生5 次輕度低血糖，對照組共有8 例（12.7%）發(fā)生15 次輕度低血糖，觀察組發(fā)生低血糖的人數(shù)和次數(shù)明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.25，P=0.030），兩組均無嚴重低血糖事件發(fā)生。觀察組1 例女性患者因泌尿系感染中途退出研究；兩組均無酮癥酸中毒和體位性低血壓事件。另在胃腸道不良反應(yīng)方面，觀察組共有8 例患者（13.1%）出現(xiàn)食欲減退、輕度惡心感，對照組無胃腸道不良反應(yīng)，觀察組胃腸道不良反應(yīng)明顯高于對照組（χ2=8.61，P＜0.01）。

3 討論

基礎(chǔ)-餐時胰島素強化治療有著以下不足：（1）患者依從性差，部分患者恐懼或抵觸胰島素注射制劑，導(dǎo)致血糖總體達標率下降；（2）低血糖事件發(fā)生次數(shù)增加；（3）基礎(chǔ)-餐時胰島素治療常常導(dǎo)致體重的增加。所以對于新診斷的超重2 型糖尿病患者，如果有更好治療方案顯得尤為重要。

Meta 分析發(fā)現(xiàn)［7］，SGLT2 抑制劑聯(lián)合GLP-1RA 治療對肥胖的2 型糖尿病患者具有良好的降糖效果，且在降體重、降壓、降低甘油三酯、減少蛋白尿等方面存在優(yōu)勢。本研究結(jié)果顯示，達格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療新診斷的超重的T2DM 患者，血糖達標時間與血糖達標率均與基礎(chǔ)-餐時胰島素治療相似。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)達格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療后患者體重、血壓、甘油三酯明顯下降，這與上述薈萃分析［7］研究結(jié)果一致。達格列凈降糖主要因其選擇性作用于腎小球近曲小管上皮細胞的SGLT2，抑制葡萄糖重吸收，促進葡萄糖從尿液中排泄，從而降低血糖［8］。在降體重方面，THOMAS等［9］認為使用SGLT2 抑制劑短期體重下降是由于利尿脫水所致，而長期體重下降主要由于改變機體能量代謝模式，從糖代謝轉(zhuǎn)變成脂肪酸和酮體代謝，增加脂肪利用率。而OSATAPHAN 等［10］則認為SGLT2 抑制劑可降低肝細胞中脂肪合成相關(guān)基因，增加肝臟脂肪酸的氧化，減少肝臟脂肪的合成。在降壓方面，通過降低心房利鈉肽，減少血容量，改善血壓的晝夜節(jié)律［11］；還可通過減少去甲腎上腺素的分泌，降低交感神經(jīng)對靶器官的影響而降低血壓［12］。除了降體重、降壓外，SGLT2抑制劑通過增加蛋白激酶A 活化，促進甘油三酯酶的磷酸化［13］；還可通過下調(diào)血管生成素樣蛋白4 基因的表達，減少其對脂蛋白脂解酶的抑制［14］，從而增加甘油三酯的降解。另外臨床上已普遍認識到利拉魯肽可通過促進葡萄糖依賴性的胰島素分泌、減少胰高血糖素分泌、抑制食欲、延緩胃排空等機制起到降低血糖、減輕體重、降血脂等作用［15］，所以本研究通過達格列凈聯(lián)合利拉魯肽作為新診斷的超重的T2DM 的治療方案，起到強強聯(lián)合的作用，具有良好的降糖療效，且每日僅需清晨口服1 次，睡前注射1 次，失訪率低，依從性好，且在減輕體重、降低血壓、降低甘油三酯方面存在治療優(yōu)勢。

研究顯示［16］，長期使用達格列凈者，泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)感染風(fēng)險增加，但感染一般程度較輕。本研究觀察組1 例泌尿系感染，可能與應(yīng)用達格列凈有關(guān)，中途退出研究，所以，使用達格列凈前應(yīng)反復(fù)詢問病史，如近期有泌尿系統(tǒng)或生殖系統(tǒng)感染史者，用藥前應(yīng)進行風(fēng)險評估，用藥后密切隨訪，利拉魯肽主要的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，與劑量有關(guān)。雖然本研究中觀察組食欲減退等胃腸道不良反應(yīng)明顯高于對照組，但多數(shù)患者癥狀較輕，可自行緩解。而在低血糖發(fā)生方面，觀察組低血糖事件發(fā)生次數(shù)及人數(shù)明顯低于對照組。因此，本研究結(jié)果表明達格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療具有較好的安全性。