帕金森病與睡眠障礙研究進展

趙文軒 李琰華*

作者單位：310000 浙江中醫藥大學附屬第二醫院

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種常見的神經退行性疾病，據估計，50 歲以上的成年人中有1%的人患有PD，80 歲以上的成年人中有4%患有PD。PD 的運動特征是震顫、運動遲緩和僵直。雖然運動功能障礙是PD 的標志性癥狀，但該疾病也與非運動癥狀（NMS）密切相關，后者對患者、其家人和護理者的生活產生重大負面影響，PD 的非運動癥狀包括抑郁、認知、日間嗜睡和睡眠障礙等。而睡眠障礙又包括快速眼動睡眠行為障礙（rapid-eye movement Sleep behavior disorder，RBD）、阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive Sleep apnea，OSA）、不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）和睡眠中的周期性肢體運動（periodic limb movement in Sleep，PLMS），并可能導致患者殘疾。所以了解睡眠在PD 的睡眠障礙及其在神經退行性疾病中的作用十分重要。本文就PD 常見的睡眠障礙診斷和治療進行闡述，并討論睡眠障礙對PD 表現的影響。

1 PD患者睡眠障礙的病因

1.1 臨床因素 睡眠結構改變出現在PD 早期，在本質上是多因素疾病［1］。客觀測試與多導睡眠圖（PSG）表明，總睡眠時間減少和睡眠效率降低，增加入睡時間和微覺醒，和整體睡眠不完整是PD 中最頻繁且持續觀察到的睡眠結構變化。PD 患者的睡眠受失眠、RLS、SDB、RBD 等常見綜合征的影響。也有一些患者也可報告出現夜間幻覺和生動的夢境。此外，抑郁和焦慮等情緒障礙是PD 的常見癥狀，會導致入睡困難、早醒或過度睡眠碎片化。

1.2 神經病理學 研究證明，黑質多巴胺能神經元變性和黑質紋狀體通路多巴胺消耗是PD 的神經病理學特征，與PD 運動癥狀有關。然而，根據Braak 假說，PD 神經退行性變開始于腦干下部結構，并沿上升路徑發展。黑質外結構（如腦干、下丘腦）和非多巴胺能神經元（如去甲腎上腺素能、膽堿能、羥色胺能等）的參與導致非運動表現，包括睡眠生理紊亂。

2 日間極度嗜睡（EDS）

白天過度嗜睡是PD 中最普遍和令人不安的非運動癥狀之一，據估計高達74%～81%的PD 患者受影響［2］。有研究人員提出PD 睡眠-覺醒障礙的病理生理學類似嗜睡癥［3］。有研究報告稱，白天過度嗜睡是PD 患者睡眠發作的主要危險因素之一［4］。PD 患者EDS 是多因素的，可能是由PD 相關癥狀、情緒障礙、其他睡眠綜合征共存或PD 相關神經退行性改變引起的非恢復性睡眠的結果。白天過度嗜睡的病因尚不清楚。幾項研究表明，多巴胺能藥物的使用可能是PD 患者日間過度嗜睡的一個原因［5］。然而，其他研究表明，白天過度嗜睡與這些鎮靜藥物無關。有研究表明，在沒有PD 的老年癡呆患者中，白天暴露在強光下的時間減少與睡眠質量差和晝夜節律不同步有關，這可能會導致白天過度嗜睡。白天過度嗜睡也是一些睡眠障礙的主要后果，特別是阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）。然而，評估PD 患者日間過度嗜睡與OSA的研究未能發現這種關系。這些不同的發現促使研究人員認為PD 患者白天過度嗜睡是一種多因素現象［6］。

對于PD 患者和臨床醫師來說，區分疲勞和EDS 是很困難的，因為這兩種癥狀都非常普遍，而且在本質上存在重疊。疲勞通常被定義為身體或精神上的疲憊、疲倦或缺乏精力的感覺。對此，主觀嗜睡量表，如Epworth 嗜睡量表，被廣泛用于評估EDS 的存在和嚴重程度，但與客觀的嗜睡指標如多重睡眠潛伏期測試（MSLT）或清醒狀態維持測試（MWT）相關性較差［7］。夜間診斷性多導睡眠圖（PSG）通常用于排除導致睡眠障礙的因素，如RBD 或SDB。

在治療EDS 中，有研究考慮使用精神興奮劑。在一項Meta 分析中，與安慰劑相比，莫達非尼成功減少了白天的嗜睡，ESS 的平均差異為2.24［8］。相反，在一個6 個月的隨機對照試驗中，咖啡因在EDS 的次要終點上沒有顯著的臨床結果。在另一項研究中，使用哌醋甲酯治療3 個月后，ESS 有所下降。并且隨后的隨機交叉試驗未能證明哌醋甲酯治療12周后ESS 有顯著變化［9］。雖然莫達非尼和哌甲酯的不良反應相對較少，但由于擔心高血壓、心動過速和潛在的心血管風險，限制了它們在老年人中的使用［10］。Pitolisant 是一種H3R逆激動劑，可促進腦組織中組胺釋放，其已在PD 伴發作性嗜睡的病例中取得了一些成功［11］。但是其在黑質水平加速神經退行性變的存在風險，在廣泛使用之前，應該在臨床試驗中仔細評估其安全性。氧酸鈉用于改善PD 患者的睡眠連續性，其與客觀和主觀EDS 的改善有關，具有較好的耐受性［12］。但是氧酸鈉的研究規模小，持續時間短，在這一人群中的安全性還沒有得到很好評估。以往經驗表明，氧酸鈉目前僅用于治療發作性嗜睡癥的EDS，有可能被濫用或誤用，并可能導致嚴重和潛在的致命并發癥，如呼吸和中樞神經系統抑制。在非藥物治療方面，比如定時光療法，可以通過對晝夜節律產生潛在的影響來提高白天的警覺性。最新研究發現外科植入的神經刺激器進行深部腦刺激（DBS），可以減少晚期PD 的運動癥狀，也被發現可以改善EDS，這可能是由于減少對多巴胺能藥物的需求和改善睡眠結構所致。

3 失眠

失眠多種因素引起的常見睡眠障礙。失眠是PD 中最常見的睡眠相關障礙，影響80%～85%的患者。研究發現，失眠與運動癥狀、抑郁和多巴胺有關，也與一般人群中的女性性別有關［13］。其他的睡眠障礙，尤其是阻礙睡眠開始的RLS，也會導致失眠。研究發現，盡管失眠癥患者的比例穩定，但隨著PD 持續時間的延長，失眠癥的類型發生了變化，在疾病早期，睡眠開始障礙更為常見，并在5 年的隨訪中有所減少，而睡眠維持困難比例，如早醒或支離破碎的睡眠，則隨著時間的推移而增加。PD 失眠的治療是十分困難的。研究表明許多分子，如eszopiclone，褪黑素和左旋多巴，對治療失眠有顯著的療效。隨機對照試驗發現，與安慰劑相比，褪黑激素和eszopiclone 均改善了主觀睡眠質量［14］。另一方面，盡管沒有臨床試驗，曲唑酮經常被用來治療PD 患者的失眠。但是曲唑酮可能與藥物誘發的帕金森癥、嗜睡和諸如直立性等副作用有關，因此在使用曲唑酮中應注意自主神經功能異常和姿勢不穩定。

4 快速眼動睡眠行為障礙（RBD）

RBD 是一種睡眠異常，他們在快動眼睡眠（REM）睡眠期間表現出異常的肌肉活動［15］。REM 睡眠通常以最小的骨骼肌活動為特征，即肌肉張力減退，表現為頦下肌電通道的低振幅水平。RBD 的特征是快速眼動睡眠，無肌張力，即快速眼動睡眠期間肌肉活動異常增加，肌電圖通道上出現相位性和/或強直性肌肉活動。RBD 可以是原發性的，也可以是特發性的，也可以是繼發于神經系統疾病、自身免疫性疾病或藥物誘發的。研究表明，RBD 可先于PD 的明顯表現，并可與PD 的其他輕微前期癥狀，如嗅覺缺失、便秘和自主神經功能異常一起出現。約25%的PD 患者患有RBD，其患病率隨著PD 病程的延長而增加。在RBD 中，快速眼動睡眠期間的活動范圍從過度的相位肌肉抽搐到簡單和復雜的行為，這些行為可能導致劇烈和暴力的運動。這些動作通常與生動的夢有關，可能導致患者或床伴受傷［16］。

所以，RBD 對病人和護理人員來說是一件非常痛苦的事情，并可能導致后續的傷害。因此，確保安全的睡眠環境在RBD 管理中至關重要。事實上，無論是在“特發性RBD”還是在帕金森病PD 中，當進行治療時，RBD 癥狀似乎都有所改善。氯硝西泮能有效治療RBD，但由于擔心該藥物對認知的影響，氯硝西泮已逐漸棄用。現今研究表明，高劑量的褪黑激素對RBD 也很有用，由于安全性更好，現在是優選治療方法。研究顯示，褪黑激素和氯硝西泮均有效減了RBD 癥狀，褪黑激素治療患者中不良反應顯著減少。

5 不寧腿綜合征（RLS）和睡眠中周期性的肢體運動（PLMS）

RLS 是一種以腿部不適為特征的疾病，通常發生在晚上休息期間，并伴有活動的沖動。RLS 的診斷是基于病史，特別是對4 項標準積極反應：感覺異常導致的移動腿沖動、運動不安、運動時獲得暫時緩解和夜間惡化。研究表明，高達56%的PD 患者患有RLS，這個結果比在一般人口（10%）中更高。然而，圍繞PD 和RLS 之間的病因學聯系存在爭議。其共同的病理生理學證據表明兩者對多巴胺能治療的都有積極反應，并且表明PD 和RLS 的多巴胺回路存在潛在的功能障礙，黑紋狀體系統功能障礙參與PD 和RLS，也有研究表明RLS 與特定的PD 基因突變有關。然而，在一些RLS 患者中，RLS 與缺鐵狀態密切相關，而PD 則與鐵水平升高相關。而PLMS 是一種與RLS 密切相關的睡眠障礙，其特征是在睡眠期間發生的下肢刻板、重復運動，并導致覺醒和隨后的睡眠中斷。但是PLMS 與睡眠質量之間的關系存在爭議。研究表明，高達30%的PD 患者在夜間出現過多的腿踢［17］。一些研究報告稱，與年齡匹配的健康對照組相比，PD 患者夜間踢腿更常見。然而，其他研究并沒有發現PD 人群中腿踢患病率的顯著差異。

6 阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的特征是呼吸異常，包括睡眠時呼吸完全停止（呼吸暫停）和/或部分減少（呼吸暫停）。據估計，PD 患者中阻塞性睡眠呼吸暫停的患病率為20%～60%。阻塞性睡眠呼吸暫停患者的睡眠碎片化及伴隨的低氧血癥導致許多不良后果，包括心律失常、夜間高血壓、夜間精神混亂和神經心理障礙［18］。OSA 的癥狀包括睡眠紊亂、白天過度嗜睡、認知能力下降和抑郁，這些癥狀也被認為是PD 的NMS。據報道，PD 的嚴重程度與OSA 的嚴重程度相關，一項研究發現，輕度-中度PD 患者每小時睡眠有12.2 次呼吸事件，而年齡匹配的對照組為5.7 次呼吸事件。有研究表明，OSA 與PD 患者日間過度嗜睡、夜尿癥和認知障礙無關［19］。OSA 相關性間歇性低氧血癥導致氧化應激和神經炎癥，是PD發病的重要機制。OSA 對腦血管的影響、交感神經激活、內皮功能障礙、相關高血壓、糖代謝受損和促動脈粥樣硬化作用也可能導致神經變性。此外，阻塞性睡眠呼吸暫停不僅通過睡眠碎片，還通過血液動力學的改變和血腦屏障完整性改變對膠狀淋巴功能造成破壞。雖然還需要進一步的研究，這些觀察結果表明睡眠障礙可能導致PD 神經退行性變的進展。

7 總結與展望

睡眠相關障礙和紊亂在PD 中非常普遍，其對生活質量的影響以及運動和非運動癥狀的嚴重程度正日益被認識到。PD 患者的阻塞性睡眠呼吸暫停與更嚴重的運動和認知障礙有關。研究表明睡眠障礙存在于PD 的早期。RBD 似乎是神經退行性疾病的前驅癥狀，而OSA 可能會導致患者睡眠紊亂、白天過度嗜睡、認知能力下降和抑郁。對睡眠障礙的及時識別、診斷和治療可以改善PD 患者的功能狀態和生活質量，并有可能改變PD 疾病進展的進程。