高精度經顱直流電刺激治療注意缺陷多動障礙患者的臨床研究

王逸超 劉珺 謝洪靜 張韜 張震 吳月靜 羅伏鋼*

注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）的核心認知缺陷是執行功能的損傷。執行功能位于背外側前額葉皮質（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）［1］，其參與執行功能、調節注意力的持續和解決問題的能力，同時也對抑制控制有很大的影響。經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）通過微弱電流刺激相應的大腦皮質來調節皮質興奮性和自發神經活動，從而改善相應腦區的功能異常［2］。但傳統的tDCS 刺激，因為它會在廣泛大腦區域引起電流的彌散分布，這就造成了tDCS 刺激定位的不精準。而新型的高精度經顱直流電刺激（High-Definition tDCS，HD-tDCS）近年來被提出用于解決傳統tDCS 不夠精確的問題，HD-tDCS 刺激電流被限制在電極下方的區域，并且對非目標區域的刺激保持在最低限度。故本研究選擇HD-tDCS 作用左側DLPFC 來比較ADHD 的臨床效果及對執行功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020 年6 月至 2021 年10 月在鎮江市精神衛生中心兒少門診就診的ADHD 患者31 例。HD-tDCS 組16 例，其中男11 例，女5 例；平均年齡（11.36±2.46）歲。Sham 組15 例，其中男11 例，女4例；平均年齡（11.22±2.39）歲。（1）納入標準：均符合美國《精神障礙診斷與統計手冊》第5 版（DSM-Ⅴ）及國際疾病分類第10 版（ICD-10）關于ADHD 的診斷標準；韋氏兒童智力測驗總智商≥80；均為漢族、右利手。（2）排除標準：tDCS 治療禁忌證：體內有金屬器械植入物者；其他精神障礙和影響認知功能的器質性疾病史；既往及目前有使用過任何藥物（如哌甲酯、托莫西汀等）治療ADHD 者，或接受過其他腦刺激（如經顱磁刺激治療等）治療者。自制一般情況調查表，包括年齡、性別、在校成績、發病年齡、病程等。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者家屬簽署知情同意書。

1.2 方法 HD-tDCS 組接受真實的刺激，而Sham 組接受偽刺激。在接受刺激之前，所有患者均先進行ADHD癥狀評估（Conners 父母問卷）及認知任務（IVA-CPT、WCST），以采集基線數據；之后進行HD-tDCS 刺激或偽刺激；在第5 次刺激后、第10 次刺激后以及所有刺激結束之后的第6 周，所有患者均再次重復進行上述的ADHD 癥狀評估及認知任務。（1）HD-tDCS：HDtDCS 采用多通道刺激轉換器（Soterix Medical，4×1-C3A，US），將常規tDCS 的恒定直流電流刺激器（Soterix Medical，1×1 Low Intensity Transcranial DC Stimulator，1300A，US）傳送、轉換為高精度的刺激，常規tDCS產生彌散性的腦電流。HD-tDCS 的電極以4×1 環形配置在頭顱上，產生限制在返回電極環內的更集中、更精確的電流。刺激部位：放置5 個直徑為1 cm 的圓形Ag/ AgCl 電極，一個陽極電極放置在中心：左側背外側前額葉皮質（l-DLPFC）上，對應國際腦電圖學會的10/20 系統標準電極定位位置：F3；四個陰極電極（即返回電極）呈正方形放置在陽極周圍，距離陽極約5 cm，對應位置：F1、FC3、F5、AF3。使用HDexplorer 軟件（Soterix Medical，US）進行電場模擬。模擬場強度由顏色條指示，箭頭指向電流方向，長度表示電流強度。刺激參數設置：HD-tDCS 的陽極電流強度為1.0 mA，每次刺激持續時間20 min，期間有30 s 的電流增加時間和30 s 的電流減少時間，連續5 d 每天1次，休息兩天后再進行連續5 d 的刺激，一共刺激10次。Sham 組接受偽刺激，患者與HD-tDCS 組進行相同的電極設置，在刺激過程中，有30 s 的電流增加時間，到達1.0 mA 后便在隨后的30 s 將電流減少至0，以模擬tDCS 期間皮膚的感覺，使患者產生與真刺激相同的主觀感。一個陽極電極放置在中心：左側背外側前額葉皮質（ l-DLPFC），對應位置：F3；四個陰極電極呈正方形放置在陽極周圍，對應位置：F1、FC3、F5、AF3 模擬場強度由顏色條指示，箭頭指向電流方向，長度表示電流強度（2） ADHD 癥狀評估：Conners 兒童行為量表父母癥狀問卷（Parent Symptom Questionnaire，PSQ），共48 項，包括品行問題、學習問題、心身問題、沖動-多動、焦慮和多動指數6個因子。每項條目采用四級評分法，計分采取平均分的方式。（3）認知任務：視聽整合持續操作測試（Integrated Visual and Auditory Continuous Performance Test，IVA-CPT）：第一部分為視覺注意力測試：由計算機顯示器屏幕呈現視覺刺激數字0～9，每次這10 個數字在屏幕上同時隨機排列出現約2 s，要求患者找出特定數字（例如“3”）并選中確認，循環測試12 min；第二部分為聽覺注意力測試：由計算機音箱播放聽覺刺激數字0～9，每次播放一個隨機數字，中間間隔約2 s，要求患者辨別聽到的數字是否為特定數字，并點擊確認，循環測試12 min；第三部分為視聽覺組合注意力測試：每次由計算機顯示器屏幕呈現一個0～9 隨機數字，同時由計算機音箱播放0～9 隨機數字，當屏幕顯示的數字和音箱播放的數字相同時，患者點擊確認，循環測試12 min。評價指標包括視覺、聽覺和視聽覺組合的正確反應數、虛報錯誤數、漏報錯誤數及平均反應時間。威斯康辛卡片分類任務（Wisconsin Card Sorting Test，WCST）：患者按要求選擇圖形，自動生成結果。首先計算機屏幕呈現4 張刺激卡片作為模板：1 個紅色圓圈、2 個黃色三角形、3 個綠色五角星、4 個藍色十字形；接著呈現128 張刺激卡片，每張卡片均有某個元素與模板卡片相同，但是在其他元素上又存在差異。測試開始后患者需要將這128 張卡片匹配歸類到某一個模板卡片中，并且被告知分類結果正確與否，一旦正確分類10 張卡片后，計算機會自動切換分類標準。測試指標是完成分類的數目、錯誤應答數、持續性錯誤數、概念化水平百分率。以上認知任務均在計算機上完成，軟件來源于南京偉思醫療科技有限責任公司。

1.3 統計學方法 采用SPSS 28.0 統計軟件。計量資料符合正態分布以（±s）表示，采用t檢驗、重復測量單因素方差分析（repeated-measure ANOVA）。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般情況 各組間年齡、性別、在校成績、發病年齡、病程等一般情況及智商比較，差異無統計學意義。

2.2 兩組治療情況 （1）兩組治療前后PSQ 評分比較：對兩組PSQ 評分進行重復測量ANOVA 單因素方差分析，結果顯示各因子評分均無統計學意義（P＞0.05），提示HD-tDCS 組和Sham 組的PSQ 各因子評分都不會隨著干預時間而有所變化。（2）兩組治療前后執行功能測驗結果比較：對兩組IVA-CPT 進行重復測量ANOVA單因素方差分析，其中視覺、聽覺平均反應時間：結果顯示均無統計學意義（P＞0.05）。視覺、聽覺、視聽覺組合正確反應個數及視覺、聽覺、視聽覺組合漏報個數及視聽覺組合平均反應時間：組內均有統計學意義（P＜0.05），但組間檢驗均無統計學意義（P＞0.05），提示兩組的上述IVA-CPT 評價指標都隨著干預時間而逐漸增加/減少（P＜0.05），但HD-tDCS 組相比Sham 組并沒有更明顯的增加/減少（P＞0.05）。視覺、聽覺及視聽覺組合虛報個數：組內、組間均有統計學意義（P＜0.05），提示兩組的上述IVA-CPT 評價指標都隨著干預時間而逐漸減少，且HD-tDCS 組相比Sham 組在干預第五次后、第十次后及六周后的隨訪都有更明顯的減少。對兩組WCST 進行重復測量ANOVA 單因素方差分析，完成分類的數目及概念化水平、錯誤應答及持續性錯誤：組內、組間均有統計學意義（P＜0.05），提示兩組的上述WCST 評價指標都隨著干預時間而逐漸增加/減少，且HD-tDCS 組相比Sham 組在干預第五次后、第十次后及六周后的隨訪都有更明顯的增加/減少。

3 討論

本研究結果顯示兩組PSQ 評分在干預前后ADHD癥狀沒有明顯的改變，說明HD-tDCS 對ADHD 整體的癥狀沒有明顯的即刻影響，即使在6 周后的隨訪中這一影響也并不明顯，推測HD-tDCS 對ADHD 癥狀的效果可能是滯后的。既往的研究也說明了這一點，BRAUER等對13 項tDCS 治療ADHD 患者的研究進行薈萃分析，部分研究表明tDCS 對受試者整體癥狀沒有即刻的效果，但在長期持續隨訪中有明顯滯后的效果［3］。

本研究結果顯示兩組IVA-CPT 視覺、聽覺平均反應時間干預前后都沒有變化，而兩組的視覺、聽覺及視聽覺組合正確反應個數，視覺、聽覺及視聽覺組合漏報個數，視聽覺組合平均反應時間，這些指標都會隨著干預時間而變化，Sham 組也能有一定的進步，但HD-tDCS組沒有更加明顯的改變。平均反應時間反映警覺性、認知加工速度，手眼耳協調能力。漏報錯誤數反映患者的注意缺陷，即注意的強度和穩定性。這與既往的研究不一致，ALLENBY 等［4］對比偽刺激，使用tDCS 可提高Conners 行為量表中持續性操作任務的評分，而降低停止信號任務中的反應時間。SOFF 等對15 名12～16 歲的ADHD 使用1.0 mA tDCS 刺激左側DLPFC，發現tDCS可改善受試者的工作記憶、提高記憶鞏固能力，從而減少注意渙散和多動的癥狀［5］。本研究與這些相左的觀點可以解釋為任務的學習效應及重復效應，重復的任務本身也是一種學習，簡單的學習效果可以掩蓋或者達到刺激的效果。tDCS 刺激的效果還取決于受刺激區域當時的狀態，有研究者推測首次tDCS 刺激和任務與患者皮層高水平的喚醒有關，由于沒有完成任務的經驗，這可能會將ADHD 患者皮質的活躍性設置為適當的狀態，從另一方面來說，tDCS 刺激也可能會增強學習效果［6］。JACOBY 等也發現持續性操作任務并沒有受到tDCS 刺激的影響，認為可能CPT 任務本身的學習效應及重復效應對過度活躍有影響［7］。

本研究結果顯示兩組IVA-CPT 任務中變化明顯的是視覺、聽覺及視聽覺組合虛報個數，HD-tDCS 干預后有較明顯的改善，這一效應甚至在6 周后的隨訪中也有體現，IVA-CPT 虛報錯誤數反映沖動的抑制能力，故可驗證HD-tDCS 對患者的執行功能，特別是對抑制控制有一定的改善。IVA-CPT 與皮質網絡信息傳輸與響應有明顯的關聯［8］。tDCS 機制的研究也印證了這一影響，tDCS 可調節興奮性神經遞質谷氨酸和抑制性神經遞質γ-氨基丁酸（GABA）的濃度水平。磁共振波譜研究發現，tDCS 陽極刺激后GABA 濃度水平增高，tDCS 陰極刺激后谷氨酸濃度水平降低［9］。這也說明了tDCS 的部分作用機制是通過調節皮質興奮性和抑制性的平衡來起作用。這些假設與本研究的結果是一致的，WESTWOOD 等［10］對12 項tDCS 主要刺激ADHD 患者DLPFC 的薈萃分析表明，tDCS 對抑制控制的改善有趨勢性的影響。

WCST 反映對刺激卡片和目標卡片的相似性的抽取能力，分類維度改變后，需要抑制先前規則以發現新規則的能力。本研究結果顯示HD-tDCS 組在WCST 的完成分類的數目及概念化水平、錯誤應答及持續性錯誤方面，干預后都有明顯的進步，說明HD-tDCS 組在反應抑制和靈活性、抽象思維及持續注意能力都得到了改善。這與既往的研究相一致，NEJATI 等對25 名ADHD兒童實施tDCS 作用于左側DLPFC 及右側眶額葉，并采用Go/No-Go 任務、N-back 任務、WCST 等對執行功能進行多維度測試，結果顯示tDCS 作用于左側DLPFC對包括工作記憶、抑制控制等執行功能的改善最明顯，對于DLPFC 和眶額葉的聯合刺激可降低反應時間、提高認知靈活性［11］。在本研究中，兩組IVA-CPT 任務的反應時間、漏報數都沒有明顯的差別，但WCST 任務則在HD-tDCS 干預后有明顯的持續注意能力、工作記憶的改善，這可解釋為WCST 比IVA-CPT 有更高更復雜的難度，需要調動更多的執行功能。有研究提出雖然假設抑制控制的改善是由于刺激區域活躍性的增強引起，但很多實驗并非單獨刺激目標區域，例如使用大電極會引起皮質興奮性的廣泛變化，這可能導致了整體大腦喚醒水平的改變［12］，故不能單一認定就是某一區域產生的治療作用。SOTNIKOVA 等發現在N-Back 任務中不管是電極作用下的左側DLPFC，還是電極沒有作用的左側前運動皮質、左側輔助運動皮質和楔前葉，tDCS 都誘導了這些區域的活躍性［13］。這些研究表明HD-tDCS是未來的研究方向，高精度的tDCS 解決傳統tDCS 的局限性，使刺激電流被限制在電極下方的區域，排除非目標區域的刺激的干擾。但目前對HD-tDCS 的研究較少，且沒有作用于左側DLPFC 的研究。本研究進一步驗證了tDCS 對ADHD 執行功能的效果，特別是填補了HD-tDCS 在刺激左側DLPFC 的研究空白。