糞鈣衛蛋白在炎癥性腸病中的作用

王露 曾凡鵬 張嬌 徐業茗 包冠青 王世信 閆倩楠 張哲 經先振*

作者單位：231000 江蘇省徐州市中心醫院

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）是病因不明的慢性腸道疾病，隨著緩解和激活而緩慢發展。侵入性和非侵入性檢查均可用于評估這些疾病的活動性。在這些測試中，紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）和C 反 應 蛋 白（C-reactive protein，CRP）的敏感度和特異度都不高。最直接的方法是內鏡和活檢，是一種有創的檢查。因此，需要一種簡單、非侵入性和廉價的方法來評估腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）患者的疾病活動性以及鑒別診斷。鈣衛蛋白于1980 年由Fagertol 首次描述，由活化的中性粒細胞釋放，占中性粒細胞胞質蛋白的40%以上［1-2］。當存在持續炎癥或處于惡性狀態時，可在血漿、腦脊液、滑膜液、尿液和糞便中檢測到鈣衛蛋白濃度升高。在IBD 中檢測到糞便鈣保護素的高濃度可以解釋為腸壁中白細胞的周轉增加和中性粒細胞進入腸腔的遷移增加。本研究的目的是探討FCP 在評價IBD 活動和緩解期中的作用，以及FCP 與IBD 中CRP/ESR 值的相關性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 前瞻性研究選取2010年2月至2019年2 月本院胃腸外科收治的65 例IBD 患者，14 例為克羅恩病（CD），51 例為潰瘍性結腸炎（UC），年齡在20～64歲。20 例對照組患者根據Roma II 標準診斷為IBS 的門診患者組成［3］。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法 IBD 監測、病史和目前的治療記錄。從所有患者獲取血液樣本以測量全血細胞計數、ESR 和常規生化檢測。CRP 通過濁度法測定（C 反應蛋白試劑，美國IMMAGE 免疫化學系統貝克曼庫爾特公司）。用于FCP測量的樣品收集在一次性塑料容器中，在-20 0℃下保存6 h，直到分析。FCP 使用酶聯免疫測定（ELISA）方法測量（Calprest，Dynex Elisa Eurospital，Trieste，Italy）。FCP 結果以每公斤糞中鈣衛蛋白的mg 表達，在50 mg/kg 的正常參考范圍內。

1.3 統計學方法 采用SPSS 11.5 統計軟件。計量資料符合正態分布以（±s）表示，采用獨立樣本t檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

CD 患者的平均年齡為30～55（41.71±8.50）歲，UC 患者為20～69（40.88±12.34）歲，對照組為25～71（46.85±10.57）歲。炎性腸病患者中女性36 例，男性29 例。CD 組女性多于男性（女性/男性比率CD：11/3，UC：25/26）。對照組的男女比例為15/5。CD 組和UC 組的平均病程分別為1～10（4.58±0.30）年和1～23（4.78±0.09）年。在UC 組，有兩名患者是新診斷的。UC患者中僅有3例有IBD家族史；其中一人是一級親屬（母親），另外兩人是二級親屬（姑姑和表妹）。吸煙者占16 例（4.6%），其中CD 組吸煙率較高7 例（50%），UC 組9 例（17.6%）。

2.1 三組患者一般資料比較 CD 組中，57.2%的患者（8 例）局限于小腸，42.8%的患者（6 例）局限于回盲區。86.2%的UC 患者病灶位于結腸左側，24 例患者中有9 例在直腸乙狀結腸區，11 例在直腸。7 例患者出現全結腸炎。見表1。

表1 三組患者一般資料比較

2.2 三組患者的Hb、ESR、CRP 和糞鈣衛蛋白水平比較 見表2。

表2 三組患者的Hb、ESR、CRP和糞鈣衛蛋白水平比較

3 討論

IBD 是一種慢性腸道疾病，隨著病情的緩解和活化而發展。盡管最近關于疾病進展、診斷和治療選擇的數據越來越多，但仍然需要簡單、無創、準確且廉價的方法來診斷疾病、確定治療和區分IBD 和IBS 癥狀，這已在20%～30%的IBD 患者中觀察到［6-7］。由于IBD 通過內窺鏡檢查和組織學評估的實驗室數據與臨床活動之間的相關性非常差，因此目前許多研究都集中在糞便標志物上。

在本研究中，筆者測定了UC 和CD 患者的FCP 水平，并將IBS 患者作為對照組進行評估，以說明FCP 在評估IBD 活動和緩解期方面的作用。此外，筆者還研究了FCP 與其他炎癥標志物的關系。本研究中，CD 組患者平均年齡為41.7 歲，UC 組患者平均年齡為40.8 歲。UC 組中男性和女性人數相近，而CD 組中女性人數較高，這點與文獻一致［8-9］。

CDAI 是臨床和實驗室常用的測定CD 活性和治療反應的指標［12］。在本研究中，所有CDAI 緩解的患者均接受免疫抑制治療。所有活動性疾病患者的FCP 水平均升高。許多研究已經得出結論，CD 的臨床情況和病理學之間沒有相關性，或者CDAI 和黏膜炎癥之間沒有關系［13］。與對照組相比，IBD 組的FCP 水平顯著升高。在CD 組中，根據CDAI 臨床標準，與緩解期和對照組相比，活動期疾病患者的FCP 水平非常高。活動性疾病患者ESR、CRP 也較高，但CRP 差異無統計學意義。根據CDAI，緩解期CD 患者的 FCP 水平也顯著高于對照組。白細胞閃爍顯像是顯示炎癥的金標準試驗，它能夠提供有關腸道炎癥的部位和嚴重程度。盡管該檢測是區分功能性癥狀與炎癥繼發癥狀的合適方法，但價格高和電離輻射限制了其作為常規測試的應用。SAVERYMUTTU 等研究發現，89%被認為處于緩解期（CDAI＜150）的CD 患者的IN-131 標記粒細胞排泄量高于IBS 患者［14］。GAYA 等［13］還發現FCP 和白細胞閃爍成像在判斷CD 的嚴重程度方面存在相關性；事實上，在腸道炎癥方面，FCP 比白細胞閃爍成像更好。此外，CDAI 和FCP 或白細胞閃爍掃描在確定疾病活動性方面沒有顯著相關性。

臨床和內鏡下活動期UC 患者的ESR、CRP 和FCP值明顯高于緩解期或對照組患者。UC 患者緩解組和對照組的FCP 值時，筆者發現UC 組的FCP 值顯著高于緩解組（P=0.015）。這一結果可能是由于2 例緩解期患者的FCP 值與活動患者一樣高。其中1 例患者病程為四年，疾病局限于左結腸；另1 例患者病程為14 年，有全結腸炎的記錄。在隨訪期間通過結腸鏡檢查檢測到UC 和直腸全結腸炎腺癌的患者和另1 例緩解但FCP 高的患者，在一個月后發病。雖然患者被認為處于緩解期，但高FCP 值表明黏膜持續炎癥，未來復發風險高。臨床緩解和FCP 值正常的患者在組織學上也處于緩解狀態。

TIBBLE 等［15］使用FCP 值預測復發，并確定IBD篩查的必要性和治療反應。研究指出，臨床病情緩解且FCP 值＞50 mg/L 的IBD 患者（UC 組和CD 組）在幾個月內出現臨床復發，敏感度＞80%。糞鈣衛蛋白可作為鑒別診斷IBD 和IBS 的篩選試驗。在本研究中，對照組所有患者的FCP 值均低于臨界值（50 mg/kg）。為了闡明臨界點，TIBBLE 等在一項包含225 例患者的研究中確定了FCP 值的臨界值為30 mg/kg 時100%敏感度和94%特異度。在另一項對600 例患者研究中，TIBBLE等［16］確定符合Roma II 標準且FCP 值正常且沒有IBD的患者，并指出這些患者無需接受放射學檢查或結腸鏡檢查。在所有IBD 患者中，20%～30%可能有IBS 和IBS癥狀，干擾疾病活動。FCP 可用于區分這些患者的活動性IBD 和IBS，高FCP 值可用作內窺鏡評估的標準。

綜上所述，糞便鈣衛蛋白被發現是一種與結直腸炎癥密切相關的標志物，并提示器質性病變。該方法是一種簡單、無創的方法，用于評估中性粒細胞和巨噬細胞在腸腔中的排泄情況，且不昂貴。當篩選無癥狀患者時，FCP 值可以用來評估對治療的反應，并預測IBD的復發。