芪藶強心膠囊對擴張型心肌病失代償心力衰竭治療好轉出院患者易損期心功能的影響

王麗昀，商秀洋，吳華芹，褚瑜光，杜柏，石潔

擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是以心室擴大和心肌收縮功能降低為特征的一種異質性心肌病，是引起心力衰竭的常見疾病之一[1]。心力衰竭是各種心臟疾病的嚴重表現或晚期階段，屬于慢性、自發進展性疾病，病死率和再住院率居高不下。有研究發現，急性心力衰竭和慢性心力衰竭急性發作的患者在出院后早期(一般認為3個月)最易發生再入院和死亡，于是針對此類患者預后差、病死率和再入院率高，提出了“心力衰竭易損期”這一概念[2]。既往研究證實，芪藶強心膠囊治療新近診斷的DCM患者具有免疫調節和改善患者心功能的作用，可多靶點治療心力衰竭，療效確切[3]，但芪藶強心膠囊治療心力衰竭易損期的報道鮮見。本研究旨在探討急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性失代償住院的DCM患者，在西醫優化治療好轉出院后3個月內的心力衰竭易損期，應用芪藶強心膠囊對于患者心功能的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年10月—2020年7月廣安門醫院心血管科治療好轉出院DCM伴心力衰竭患者80例，按照密封信封法隨機分為對照組與觀察組,每組40例。2組患者性別、年齡、病程、住院次數、住院誘因、血壓、心率、并發癥、NYHA心功能分級、吸煙史、飲酒史、藥物治療、家族遺傳史比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會審批通過(審批號2017-132-KY)，全部患者及家屬知情同意并且簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準: 符合“中國擴張型心肌病診斷和治療指南”中的標準[4]，具有心室擴大和心肌收縮功能降低的客觀證據：①左心室舒張末期內徑(LVEDD)>5.0 cm(女性)或>5.5 cm(男性)；②左心室射血分數(LVEF)<45%(Simpson法)，左心室短軸縮短率(LVFS)<25%；③發病時除外高血壓、心臟瓣膜病、先天性心臟病或缺血性心臟病[3]；符合“中國心力衰竭診斷和治療指南”中的標準[5]，包括心力衰竭癥狀、體征、LVEF降低和NT-proBNP≥450 pg/ml；美國紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級者;年齡18～75歲。(2)排除標準:心臟瓣膜病、先天性心臟病、心包疾病、曾經或計劃于12周內行冠狀動脈血運重建治療、左心室流出道梗阻、心肌炎、動脈瘤、難以控制的惡性心律失常、心源性休克、急性冠狀動脈綜合征、嚴重的原發性肝臟疾病、腎臟疾病、血液系統疾病、精神系統疾病、血清肌酐水平>265.2 μmol/L者及妊娠期或哺乳期女性。

表1 2組DCM伴心力衰竭患者臨床資料比較

1.3 治療方法 對照組按照優化的出院治療方案繼續服用相應藥物，優化的治療方案按照“中國心力衰竭診斷和治療指南(2018)”[5]的推薦,根據患者具體情況選用利尿劑、ACEI/ARB/ARNI、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、伊伐布雷定、洋地黃類藥物等進行規范治療。觀察組在優化的出院治療方案基礎上加用芪藶強心膠囊(石家莊以嶺藥業股份有限公司生產)，每次1.2 g口服，每天3次。療程均為12周。

1.4 觀測指標與方法

1.4.1 心臟超聲指標檢測：在出院前和治療12周后對患者進行心臟超聲檢查。采用EPIQ5型心臟彩色超聲儀( Philips公司生產，探頭頻率2.0～4.0 MHz)，受試者取左側臥位，休息10 min 后行心臟彩色超聲檢查，取橫位四腔心切面，M型彩色多普勒以左心室腱索水平為標準測量區記錄LVEF、LVEDD、左心室收縮末期內徑(LVESD)，連續測量3個心動周期取平均值。對照組及觀察組全部檢查由廣安門醫院超聲科醫師專人完成。

1.4.2 血漿NT-proBNP及心功能指標檢測：(1)血漿NT-proBNP，在出院前和治療12周后抽取患者肘靜脈血5 ml，抗凝離心后采用瑞士ROCHE公司2010型電化學發光儀，采用化學發光法檢測；(2)6 min步行距離試驗(6MWD)，在出院前1～3 d內和治療12周后對患者進行檢查，測量6 min總步行距離。

1.4.3 明尼蘇達心力衰竭生活質量問卷調查(MLHFQ)評分：在出院前和出院治療12周后，對其生活質量進行MLHFQ評分，問卷量表包括21項內容，每項按無、很少、少、多、很多分別記為0～5分，總分為105分，評分越高表明生活質量越差。

1.4.4 復合心臟事件(composite cardiac event，CCE):記錄治療期間患者CCE的發生情況，包括死亡、心搏驟停后復蘇、因心力衰竭再住院或靜脈滴注治療、腦卒中等。

1.5 治療效果評價標準 在治療12周后對患者進行隨訪，獲取患者癥狀、生命體征等，評估患者心功能分級。顯效：NYHA心功能分級改善≥2級；有效：NYHA心功能分級改善1級；無效：NYHA心功能分級無改善或惡化。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 2組治療效果比較 治療12周后，觀察組總有效率為87.2%，高于對照組的69.2%，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.2 2組治療前后心臟超聲指標比較 治療12周后，2組LVEF均升高(P<0.01)，且觀察組高于對照組(P<0.05)；2組LVEDD、LVESD均下降(P<0.01)，但2組比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3。

2.3 2組治療前后血漿NT-proBNP水平和6MWD、MLHFQ評分比較 治療12周后，2組患者血漿NT-proBNP水平均較治療前下降(P<0.01)，觀察組血漿NT-proBNP水平明顯低于對照組(P<0.01)；觀察組NT-proBNP降幅≥30%比例(41.02%，10/39)高于對照組(25.64%，16/39),但差異無統計學意義(χ2/P=2.077/0.150)；2組患者6MWD和MLHFQ評分均較治療前升高(P<0.01)，觀察組6MWD高于對照組(P<0.05)，2組MLHFQ評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表2 2組DCM伴心力衰竭患者治療效果比較 [例(%)]

表3 2組DCM伴心力衰竭患者治療前后LVEF、LVEDD、LVESD比較

表4 2組DCM伴心力衰竭患者治療前后血漿NT-proBNP及6MWD、MLHFQ比較

2.4 2組復合心臟事件發生情況比較 觀察組死亡1例(2.5%)；對照組死亡1例(2.5%)，因心力衰竭再住院或靜脈滴注治療2例(5.0%)，腦卒中1例(2.5%)，總發生率10.0%，2組比較差異無統計學意義(χ2=1.875,P=0.176)。

3 討 論

擴張型心肌病是引起心力衰竭、心律失常和猝死的常見疾病之一[4]。2014年我國一項報道顯示，767例DCM隨訪52個月病死率為42.24%[6]。大量DCM患者因為心力衰竭失代償而反復住院治療。有研究發現，心力衰竭患者在出院后3個月內易發生死亡或再住院事件，其中有25%的患者在出院后1個月內再住院，有30%的患者在出院后2個月內因心力衰竭或其他心臟事件再次入院治療，因此，將這一特殊時期稱為“心力衰竭易損期”[7]。持續的肺循環和/或體循環充血是心力衰竭易損期患者病情惡化和再住院的病理生理學基礎，主要表現為肺部啰音、外周水腫和持續升高的NT-proBNP水平[8-9]。而循環系統的充血與神經內分泌的持續激活密切相關，表現為心力衰竭易損期患者常伴有較高的左心室充盈壓和NT-proBNP水平。因此，改善循環系統充血和降低神經內分泌系統的活性是改善DCM心力衰竭易損期患者心功能，降低死亡或再住院的關鍵所在。

中醫學認為，心力衰竭屬于“胸痹”“心痛”“心水”等范疇，病位在心，與肺脾腎相關，多屬虛實夾雜證。心氣不足、心陽衰微，使運血無力，血脈不暢，一使血脈淤滯，瘀血內生，一使血不歸經，血溢脈外，津液運化失常，濕聚為水而發病。治療多以益氣、溫陽、活血、利水為大法。芪藶強心膠囊由人參、附子、黃芪、葶藶子、桂枝、丹參、紅花、香加皮等藥物組方而成，具有益氣溫陽、活血通絡、利水消腫等功效。既往研究用于冠心病、高血壓所致的輕、中度心力衰竭，發現芪藶強心膠囊既可以改善心力衰竭癥狀和血流動力學障礙[10-13]，又可以干預神經內分泌過度激活、抑制心室重構、改善心肌細胞能量代謝、減少心肌細胞凋亡和自噬、促進心肌細胞增殖分裂、延緩心力衰竭進程，改善預后[14-15]。本研究顯示，在優化的西醫治療方案基礎上加用芪藶強心膠囊治療12周，可以有效地改善DCM易損期患者的心功能，降低NT-proBNP水平，提高LVEF和6MWD。NYHA分級和6MWD是評估心力衰竭患者生活質量的可靠指標。LVEF為心臟超聲參數，是評估心臟收縮功能重復性好、無創性指標，與心力衰竭預后密切相關。血NT-proBNP更是評估慢性心力衰竭患者預后的“金標準”[16]。有研究顯示，芪藶強心膠囊能夠升高心力衰竭患者血中一氧化氮(NO)水平，降低內皮素-1(ET-1)、可溶性血管內皮黏附因子-1(sICAM-1)水平，從而改善血管內皮細胞功能，起到擴張血管抑制血管收縮的作用，這可能是其改善易損期心力衰竭患者血流動力學的機制之一。NT-proBNP由心肌細胞分泌的B型利鈉肽前體經內切酶裂解產生，反映了心室容積擴張或壓力負荷升高的水平，在心力衰竭的診斷、預后評估、病情監測、指導治療方面均有一定價值。血漿NT-proBNP水平升高可獨立預測慢性心力衰竭患者的全因死亡和心血管病死亡，出院時或治療后的檢測水平對預后評估更有價值[17]。大量研究顯示，芪藶強心膠囊能夠進一步降低心力衰竭患者血NT-proBNP水平，證明其有進一步降低心力衰竭患者心室充盈壓的作用，這可能是其改善易損期心力衰竭患者血流動力學的另一個機制。

綜上所述，對于DCM失代償心力衰竭治療好轉出院患者在優化西藥治療基礎上聯合使用芪藶強心膠囊，可以在心力衰竭易損期進一步改善患者的心功能、降低NT-proBNP，提高生活質量，為臨床合理治療此類患者提供了新的思路。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

王麗昀、石潔：負責研究的整體設計及文章撰寫；商秀洋：提出研究思路，設計研究方案，論文審核；吳華芹、褚瑜光：負責數據的整理，統計分析；杜柏：負責試驗的臨床觀察和數據錄入