麝香保心丸聯合尼可地爾對冠狀動脈微循環障礙患者微循環阻力指數的影響

白玉涵，程艷，任啟珣，王詠，曹斌

冠狀動脈微血管功能障礙(coronary microvascular dysfunction，CMVD)患者盡管存在提示阻塞性冠狀動脈疾病的典型體征和癥狀，但是約50%患者接受診斷性冠狀動脈造影沒有相關的心外膜狹窄[1]。在大約60%的此類病例中，這種現象可以用潛在的冠狀血管舒縮障礙來解釋，傳統冠狀動脈造影通常無法觀察到這些血管, CMVD患者與急性冠狀動脈綜合征患者壞死心肌不同，存活心肌雖然局部運動異常，但由于微血管結構相對完整，保證了有效的心肌灌注[2-4]。因此，微血管完整性破壞導致了冠狀動脈微血管功能障礙。目前治療CMVD多采用降脂及改善冠狀動脈微循環的藥物，取得一定臨床療效[5]。中醫認為，本病屬于胸痹范疇，患者血管脈絡受損，久則傷及心臟，心氣虛無力推動血液運行，血液瘀滯脈中，發為本病。治療以益氣活血通脈為主，中醫藥近年來在治療冠狀動脈微循環障礙患者中療效確切[6-8]。現采用麝香保心丸聯合尼可地爾治療冠狀動脈微循環障礙患者，觀察其對微循環阻力指數(IMR)的影響，報道如下。

1 資料及方法

1.1 臨床資料 選取2017年2月—2021年6月山東中醫藥大學附屬醫院心血管內科診治冠狀動脈微循環障礙患者78例，按隨機數字表法分為觀察組(n=39)、對照組(n=39)。觀察組男18例，女21例，年齡45～84(62.71±7.24)歲；病程2～8(4.05±1.02)年；基礎病：高血壓病22例，2型糖尿病18例，高脂血癥9例，慢性胃炎7例；吸煙15例，飲酒17例；BMI(24.37±2.16)kg/m2。對照組男20例，女19例，年齡46～85(64.55±6.14)歲；病程1～8(3.87±0.96)年；基礎病：高血壓病26例，2型糖尿病19例，高脂血癥12例，慢性胃炎5例；吸煙18例，飲酒14例；BMI(24.09±2.07)kg/m2。2組患者性別、年齡、病程、基礎病、吸煙、飲酒史、BMI等比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準[2017倫審第(037)號-KY]，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)診斷標準：①西醫診斷標準：冠狀動脈微循環障礙診斷符合“冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識”[9]中診斷標準。②中醫診斷及證型標準：依據《中醫內科學》[10]中胸痹氣虛血瘀證診斷。主癥：胸痛胸悶、心慌；次癥：倦怠懶言，氣短汗出，面色晦暗。舌紫暗或有瘀斑，舌苔白，脈沉細虛，主癥兼備并加任意2項次癥，結合舌脈，即可確診。(2)納入標準：符合冠狀動脈微循環障礙中西醫診斷及證型診斷標準；行冠狀動脈造影檢查并進行IMR檢測。(3)排除標準：伴有病竇綜合征等惡性心律失常或嚴重瓣膜病患者；嚴重肝腎功能不全；對麝香保心丸或尼可地爾藥物成分過敏；阻塞性冠狀動脈疾病如急性心肌梗死等；合并惡性腫瘤的患者，精神意識障礙不能配合完成研究者。

1.3 治療方法 對照組給予西藥常規治療：阿司匹林腸溶片(拜耳醫藥保健有限公司)100 mg/次，阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司)20 mg/次，琥珀酸美托洛爾緩釋片(阿斯利康制藥有限公司)47.5 mg/次，均每天1次；單硝酸異山梨酯(魯南貝特制藥有限公司)20 mg/次，每天2次；尼可地爾片(Nipro Pharma Corporation Kaganmiishi Plant)5 mg/次,每天3次;根據患者病情對癥支持治療，囑患者避免感冒、注意飲食、調整作息。觀察組在對照組基礎上給予麝香保心丸(上海和黃藥業有限公司)22.5 mg/次，每天3次。2組均治療3個月。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 中醫證候評分：治療前后依據《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[11]制定的標準對患者評分，主癥胸痛胸悶、心慌(依據無、輕、中、重，計0、2、4、6分)；次癥倦怠懶言，氣短汗出，面色晦暗(依據無、輕、中、重，計0、1、2、3分)。

1.4.2 血管內皮功能指標檢測：治療前后采集患者清晨空腹肘靜脈血5 ml,離心分離血清置于-80℃冰箱內保存，采用酶聯免疫吸附法檢測血清血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、一氧化氮(NO)、內皮素-1(ET-1)水平。試劑盒由美國IIncoresearch公司提供。

1.4.3 心功能指標檢測：治療前后采用美國Philips公司生產的超聲心動儀(型號HP5500)探頭頻率2.0～5.0 MHz，于胸骨旁左緣采用M型超聲心電圖檢測患者治療前后的左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左心室收縮末期內徑(LVESD)、左心室射血分數(LVEF)、每搏輸出量(SV)。

1.4.4 IMR檢測： 采用德國SIEMENS COROSKOP T.O.P.心血管造影系統，配有冠狀動脈定量分析軟件；瑞典StJudeMedical Systems壓力導絲分析儀及Pressure WireTM Certus壓力導絲。冠狀動脈處于最大充血狀態下，測量壓力，向冠狀動脈內置入導管快速注射0.9%氯化鈉溶液2 ml，以熱稀釋法測量平均傳導時間。IMR=測量壓力×平均傳導時間。

1.5 臨床療效判斷標準[11]顯效：胸痛胸悶基本消失，治療后證候積分減少≥65%；有效：胸痛胸悶較前好轉，治療后證候積分減少≥35%～<65%；無效：胸痛胸悶較前改善，治療后證候積分減少<35%；加重：治療后證候積分超過治療前證候積分。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 2組臨床療效比較 治療后觀察組總有效率為82.05%，高于對照組的66.67%，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 2組治療前后中醫證候評分比較 治療前，2組中醫證候評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組胸痛胸悶、心慌、氣短汗出、倦怠懶言、面色晦暗評分均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.01)，見表2。

2.3 2組治療前后血管內皮功能指標比較 治療前2組血管內皮功能指標比較，差異均無統計學意義(P>

0.05)；治療3個月后2組血清AngⅡ、ET-1水平均降低，血清NO水平升高，且觀察組各指標改善優于對照組(P<0.01)，見表3。

表1 對照組及觀察組患者臨床療效比較 [例(%)]

表3 對照組及觀察組患者治療前后血管內皮功能指標比較

2.4 2組治療前后心功能指標比較 治療前2組LVEDD、LVESD、LVEF、SV值比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療3個月后2組LVEF值比較，差異無統計學意義(P>0.05)；LVEDD、LVESD值較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.01)，2組治療后SV值較治療前升高，且觀察組高于對照組(P<0.01)，見表4。

2.5 2組治療前后IMR值比較 治療前對照組IMR值(31.03±1.69)U與觀察組(31.86±1.78)U比較，差異無統計學意義(t/P=2.237/0.065)；治療3個月后2組IMR值降低，且觀察組低于對照組[(15.63±2.36)U vs.(23.44±2.42)U,t/P=14.429/<0.001]。

表2 對照組及觀察組患者治療前后中醫證候評分比較分)

表4 對照組及觀察組患者治療前后心功能指標比較

3 討 論

中醫學認為，本病屬于祖國醫學“胸痹”范疇，患者血管脈絡受損，久則傷及心臟，心氣虛無力推動血液運行，血液瘀滯脈中，發為本病。治療以益氣活血通脈為主，以通為補，通補結合。本研究結果發現，麝香保心丸可降低患者中醫證候評分，其變化原因為麝香保心丸的中藥組成成分包括人工麝香、人參提取物、人工牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥、冰片。麝香以芳香溫通之性發揮活血化瘀之功，改善胸痛胸悶癥狀，通則不痛為君藥；人參大補元氣，氣行則血行，血脈通暢，瘀滯則去，改善氣短汗出、倦怠懶言癥狀，肉桂溫陽通脈，蟾酥發揮開竅止痛之功，蘇合香芳香溫通、行氣止痛，助君藥增強芳香溫通之力，改善胸悶胸痛證候，共為臣藥，佐以人工牛黃開竅醒神、化痰祛濁，促進血脈通暢，冰片開竅止痛。諸藥合用，發揮芳香溫通，開竅強心，益氣活血之功，降低患者中醫證候評分。

本研究結果發現,麝香保心丸可進一步改善患者血管內皮功能及降低冠狀動脈微循環阻力指數，其變化原因考慮與麝香保心丸的現代藥理學及其所含中藥作用機制密切相關，麝香有效成分麝香酮具有抗心肌缺血的作用，可減少血清ET釋放，激活相關肽基因表達，提高了心肌組織中血管內皮因子含量，保護受損的心肌細胞,同時部分藥理實驗證實了麝香對冠狀動脈微循環具有改善作用，降低冠狀動脈微循環阻力指數[12-13]。人參有效成分人參皂苷可擴張冠狀動脈，保護血管內皮細胞，提高超氧化物歧化酶活性，進一步增加冠狀動脈血流量，改善微循環，降低冠狀動脈微循環阻力指數[14]。人工牛黃有效成分牛磺酸可抑制心室肌細胞鈣內流，抑制血管平滑肌細胞增生，抑制心肌內膜增厚，發揮抗血小板聚集的作用機制，保護心肌內膜細胞[15]。藥理研究證實，肉桂能夠減少腫瘤壞死因子中活化的內皮細胞，減少血管細胞黏附分子表達，進一步誘導血紅素氧合酶生成來改善心肌內膜，改善血管內皮功能，降低冠狀動脈微血管阻力，促進NO釋放，減輕心肌損傷[16]。藥理研究證實蘇合香能改善大鼠心電生理，促進左心室收縮而提高心功能,降低心肌酶活性,減輕心肌細胞的病理損傷,蘇合香保護心肌細胞機制可能與調控PI3K/Akt上游通路，減少心肌細胞凋亡密切相關，改善血管內皮功能[17]。冰片證實具有較強的NO生物活性，通過還原一氧化氮補充途徑達到保護缺血心肌細胞的治療目的，抑制一氧化氮合成，保護血管內皮功能，降低冠狀動脈微血管阻力，減少心肌損傷[18]。因此，從現代中藥藥理學角度證實了麝香保心丸可改善患者血管內皮功能及降低冠狀動脈微循環阻力指數。

張林偉[19]研究發現，麝香保心丸治療冠狀動脈介入后微循環障礙患者療效顯著，可降低冠狀動脈微循環阻力指數，改善CMVD患者預后。李英爭[20]研究發現，麝香保心丸治療冠狀動脈介入后微循環障礙效果顯著，可改善CMVD患者左心室舒張末期容積、左心室收縮末期容積及左心室射血分數，進一步改善心功能，提高冠狀動脈微循環障礙患者生活質量。陳奕權等[21]研究麝香保心丸對冠心病患者血液流變學的影響，發現麝香保心丸可改善CMVD患者血管內皮生長因子及NO水平，促進冠狀動脈側支循環的開放，減少發病時間。薛增明等[22]研究發現，麝香保心丸聯合尼可地爾可通過降低炎性因子、ET、AngⅡ水平來改善冠狀動脈微循環障礙，改善CMVD患者左心室射血分數、左心室收縮末期容積及左心室舒張末期容積，從而改善其心臟功能。燕學波等[23]研究發現，麝香保心丸可降低CMVD患者的冠狀動脈微循環阻力指數。以上研究結果與本研究結果一致，本研究從中西醫結合治療角度發現麝香保心丸聯合尼可地爾對中醫證候評分具有顯著改善作用，有效改善患者預后，然而對于患者的左心室心臟射血分數無顯著改善作用，為此次研究與其他研究不同之處。

綜上，麝香保心丸聯合尼可地爾可降低冠狀動脈血管阻力指數，改善患者血管內皮功能，臨床療效顯著。今后需進一步增大樣本量證實研究結果的可靠性。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

白玉涵：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫，進行統計學分析；程艷：分析試驗數據，參與論文撰寫；任啟珣：資料搜集整理，實施研究過程；王詠：課題設計，統計學復查，論文修改；曹斌：提出研究思路，論文修改，論文審核