論文導讀：新生兒敗血癥與川崎病

焦富勇 王琛玥

（陜西省川崎病診療中心/陜西省人民醫院兒童病院，陜西 西安 710068）

2022年5月16日 發 表 于European Journal of Pediatrics題 為“Neonatal sepsis and Kawasaki disease”這篇文章［1］探討了新生兒敗血癥與日后川崎病（Kawasaki disease，KD）發病之間的關系，立題創新，對兒科臨床工作有較大的指導意義。現對其進行解讀，供兒科同仁參考。

該研究以2010—2014年參與日本全國圍生期數據系統登記的日本12家國立醫院新生兒重癥監護病房（neonatal intensive care unit，NICU）收治的新生兒作為研究對象（排除有先天畸形、先天性代謝障礙及新生兒敗血癥信息缺失的患兒），共有8 275例患兒符合納入標準。在患兒3歲時，2 161例兒童的父母完成了后續問卷調查（隨訪率為26.1%）。多因素logistic回歸分析表明，新生兒敗血癥增加患兒3歲前患KD的風險（調整后OR=11.67，95%CI：2.84～47.96）。

該研究是一項前瞻性隊列研究，獲得了研究對象父母或監護人的書面知情同意。當患兒1歲和3歲時通過問卷調查收集其生長發育和健康狀況等信息。其中3歲時的調查問卷包括從出生到3歲是否有KD病史。3歲時的問卷調查顯示，27例有KD病史（27/2 161，1.25%）。該研究首先通過單因素分析比較3歲時有KD病史患兒（KD組，n=27）與無KD病史患兒（非KD組，n=2 134）入住NICU時的臨床資料，結果顯示，與非KD組相比，KD組出生時胎齡較低，出生體重較低，入住NICU時患新生兒敗血癥比例較高，抗生素使用史比例較高，差異均有統計學意義（P＜0.05）。然后通過多因素logistic回歸分析調整混雜因素，包括性別、早產兒、新生兒期使用抗生素、母親吸煙等因素，顯示入住NICU時患新生兒敗血癥的患兒3歲前更有可能發生KD（調整后OR=11.67，95%CI：2.84～47.96）。

關于新生兒敗血癥對日后KD發病的影響的機制，該研究主要從免疫狀態異常、過度炎癥反應、免疫抑制等方面進行了闡述。

該研究在討論部分提到，有研究顯示，有新生兒敗血癥史的兒童（平均年齡48個月）童年期IgE水平較低，哮喘發生率降低，提示新生兒敗血癥可能對免疫狀態有長期影響［2］。KD的種族和地區差異提示其有遺傳背景，目前已有研究發現了幾個易感基因。易感基因（如ITPKC）的基因突變導致T細胞活化，使這些患者易發生過度炎癥，過度炎癥反應被認為是KD發生的主要誘發因素［3］。對于膿毒癥與隨后的過度炎癥之間的關系，Onouchi等［4］發現，在膿毒癥發生1年后，約60%的患者的白細胞介素-6水平、50%患者可溶性程序性死亡配體1（一種免疫抑制標志物）仍會升高。因此，膿毒癥可能導致長期的過度炎癥反應。

該研究在討論部分還提到，動物研究表明，產前炎癥和無癥狀性壞死性小腸結腸炎可抑制新生兒T淋巴細胞向Th1的誘導，導致調節性T細胞水平持續升高，與免疫抑制有關［5］。從Onouchi等［4］先前的研究可以推斷，在強烈的炎癥反應后，患者可能會在較長時間內出現免疫抑制。此外，本研究顯示NICU中抗生素的使用也是日后繼發KD的獨立危險因素。新生兒期長時間暴露于廣譜抗生素會導致微生物群和固有免疫反應的持續變化，導致感染易感性增加［6］。新生兒敗血癥及其抗生素治療可能導致免疫系統和微生物組的改變，從而導致嬰兒期感染易感性增加，而這些因素可能會增加KD的風險。NICU新生兒因使用抗生素導致膿毒癥引起的長期免疫抑制和微生物群破壞可能增加了后期各種病原體感染的風險，這也可能導致KD風險增加。

作者最后討論了新生兒敗血癥和KD的遺傳背景。如前所述，KD的易感基因是那些與高炎癥反應相關的基因。然而，據報道，與免疫抑制相關的白細胞介素-10 1082基因變異與極低出生體重兒新生兒敗血癥相關［7］。到目前為止，尚未發現新生兒敗血癥和KD之間的常見基因突變。

該研究的局限性如下。（1）KD的發病數據是基于問卷調查而非病歷資料，且3歲后KD的發病情況尚不清楚。（2）該登記數據庫中的新生兒，多患有一些疾病，是一個異質性的人群。因此，該人群中很少有適合作為正常對照的嬰兒。（3）沒有對新生兒進行免疫狀態異常、過度炎癥反應、免疫抑制相關檢查和KD易感基因檢測，只是問卷和推測，臨床意義受到一定影響。當然，該研究的優點顯著。（1）該研究是在日本進行的，日本的KD發病率高于其他國家。KD在日本的高流行率可能是分析新生兒敗血癥和KD之間關系的一個優勢。（2）KD的診斷標準在隨訪期間沒有改變。（3）作為前瞻性隨訪研究的一部分，研究KD患兒的既往史非常有價值，對于KD預防及干預有重要意義。

綜上所述，該研究顯示新生兒敗血癥可能與日后KD的發生有關，為KD的預防提供了新思路，但需要進一步的大型研究來證實該結論。