慢性HBV感染免疫耐受期部分患者可考慮優先抗病毒治療

文·任姍 博士（首都醫科大學附屬北京佑安醫院）

HBV的慢性感染是導致肝硬化、肝細胞癌（HCC）的重要原因。在HBV高度流行的亞太地區，尤其是我國，HBV感染的主要途徑是圍產期傳播或垂直傳播，新生兒或低幼齡兒童在感染HBV后有相當高的比例會形成慢性感染，進入所謂的免疫耐受期，即表現為：長期的表面抗原（HBsAg）陽性，e抗原（HBeAg）陽性，高病毒復制，但肝功能正常且肝組織損傷不明顯。這一時期可持續幾年甚至幾十年之久。鑒于HBV免疫耐受期的治療難度以及目前藥物治療的效果，一般國內外相關指南對這些患者并不推薦進行抗病毒治療。但近幾年的研究發現這些患者在未出現明顯肝炎發作的情況下可直接出現肝硬化甚至HCC。因此，對于免疫耐受期患者是否應該治療，已經成為臨床專家關注的重要問題。

一、免疫耐受期的定義由來

2015年開始，有學者認為缺乏有意義的免疫學數據來支撐免疫耐受的概念。Bertoletti及Protzer等人發現在新生兒和嬰兒時期即可產生病毒特異性T淋巴細胞應答，表明在免疫耐受期可啟動免疫應答，因此建議將免疫耐受期改稱為“高病毒復制低炎癥期”。但也有不同的聲音，Milich及Liaw等人認為在這一時期未能發生足夠的免疫應答，免疫耐受這一概念解釋了高病毒低炎癥狀態的機制，現有證據不足以為免疫耐受期改名。到目前為止，免疫耐受的概念仍然被大多數學者認同，國內外乙肝指南一般認為免疫耐受的定義為HBsAg陽性6個月以上，HBeAg陽性，HBVDNA＞106～7IU/ml，ALT和/或AST正常，肝臟檢查顯示無或輕度炎癥及無纖維化。

二、部分免疫耐受期患者存在明顯的肝臟炎癥/纖維化，需要進一步治療

2018年Xing等的多中心研究中對455例免疫耐受期患者的肝臟病理特征進行了分析，發現存在顯著肝纖維化（≥S3）的患者達10.11%，甚至有5.49%的患者HAI評分≥9。2018年Kim等人對413例未經治療的免疫耐受期患者以及1497例抗病毒治療的免疫活動期患者進行回顧性研究，結果顯示在平均6.3年的隨訪后，免疫耐受期患者HCC的10年累積發生率為12.7%，遠高于后者的6.1%；在10年死亡率方面，前者為9.7%，而后者僅有3.4%。這一研究結局超出了我們以往的認識，提示我們免疫耐受期患者如未經治療，長期隨訪下疾病仍可持續進展，最終導致肝臟終末期病變等不良結局。免疫耐受期可能只是表面上的“風平浪靜”，相當一部分患者都可能存在明顯的肝臟炎癥及纖維化，甚至發展為肝硬化、HCC。對這一時期的患者不能掉以輕心，及時的干預可能有助于改善患者的預后。關于免疫耐受期發生不良結局的機制尚未闡明，HCC的發生可能受多種因素影響，如年齡、高危家族史、以及HBV DNA高整合率等。

三、國內外指南的相關推薦意見

基于近期的研究進展，近兩年相關指南開始對乙肝治療采取相對積極的態度，甚至對免疫耐受期是否治療也提出不同的觀點。如歐洲肝病協會2017年發布的指南推薦30歲以上的免疫耐受期患者，或有肝硬化、HCC高風險家族史者，無論肝組織學有無損傷，均應給予抗病毒治療，但該項意見的推薦等級為弱。在2019年我國最新的《慢性乙型肝炎防治指南》中，也放寬了慢性HBV患者抗病毒治療的適應證，其中對于免疫耐受期患者的推薦意見與2015年指南不同，認為即使其ALT持續正常，若年齡超過30歲且存在肝硬化或HCC家族史、或肝臟有明顯的炎癥或纖維化、或有HBV相關的肝外表現（腎小球腎炎、血管炎等）情況，也建議抗病毒治療。雖然抗病毒治療的“門檻”已經降低，但尚缺乏對于這部分人群開展抗病毒治療長期獲益的高循證醫學證據支撐。

四、部分免疫耐受期患者應該優先治療

基于以上對HBV免疫耐受期的相關研究進展，我們認為對慢性HBV感染處于免疫耐受期的患者不應只觀察而不予治療，在目前抗病毒藥物有效性局限的情況下，可以嘗試對部分患者進行治療，但治療人群不易擴大，且應在有經驗的專家指導下進行。可以對以下幾部分病人優先考慮治療：①對于愿意接受肝穿檢查的患者，建議進行肝穿檢查以確定治療依據；②對于有肝硬化、HCC家族史的高風險人群，可以不限年齡和性別，積極開展治療；③通過對免疫耐受期患者密切隨訪，綜合其生化學、B超、Fibroscan等檢查結果，發現有疾病進展者，立即開始治療。一旦開始治療，以下幾點要與患者充分溝通并達成共識：①限于目前免疫耐受期的治療難度可能無法達到“奪金摘銀”（獲得HBsAg清除及HBeAg轉換），治療的目標是著眼于對遠期預后的改善，可延緩肝硬化、HCC的發生，在等待新藥面市過程中保留良好的肝臟基礎，進而可能獲得治愈的機會；②要選用強效、高耐藥屏障的抗病毒藥物作為基礎、長期用藥，對于部分應答效果較好的患者，也可考慮聯合免疫調節的藥物（如Peg-IFN），使得部分患者不僅能獲得病毒學應答，也可獲得血清學應答；③告知良好的服藥依從性與治療效果密切相關，可避免應答不佳甚至耐藥的發生；④即使開展相應治療，并不代表進入了“保險箱”，仍要進行定期、長期的隨訪。

綜上所述，我們認為可以對部分免疫耐受期患者開展抗病毒治療并進行相應的臨床及基礎研究，為進一步擴大相關的治療人群積累臨床經驗并提供循證醫學證據。