D-二聚體 hs-CRP聯(lián)合Wells評(píng)分早期診斷VTE的臨床價(jià)值

彭建忠 董海丹 羅曉軍

靜脈血栓栓塞性疾病(venous thromboembolism，VTE)為外科手術(shù)術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥，因血液于靜脈腔中不正常凝結(jié)形成血栓或其他性質(zhì)栓子而阻塞靜脈管腔，導(dǎo)致靜脈回流障礙[1]，如肺栓塞(pulmonary embolism，PE)、深靜脈栓塞(deep vein thrombosis，DVT)等，其發(fā)病率在住院患者中占1.04%～1.84%[2]，又因VTE早期癥狀不顯著，誤診或延誤診斷可能導(dǎo)致50%患者發(fā)展為血栓后綜合征[3]，其中下肢靜脈血栓患者可能出現(xiàn)行走障礙、PE致死率則高達(dá)5%～10%[4]。因此，對外科手術(shù)后患者發(fā)生VTE進(jìn)行早期診斷，及時(shí)采取防治措施，對降低患者術(shù)后病死風(fēng)險(xiǎn)臨床意義重大。Wells深靜脈血栓評(píng)分(Wells評(píng)分)為臨床常用VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表，為VTE診斷策略選擇的重要參考依據(jù)[5]。近年研究[6]發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷、血流速及高凝狀態(tài)為VTE發(fā)生的主要因素，是凝血因子、炎癥因子互相作用的結(jié)果。D-二聚體(D-Dimer，D-D)為纖維蛋白降解產(chǎn)物，能夠反映纖維蛋白溶解功能，其高水平表明體內(nèi)存在高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn)[7]；超敏C-反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)為全身性炎癥反應(yīng)急性期非特異性標(biāo)志物，二者均參與血栓形成的病理過程[8]?；诖?，本研究旨在探討血漿D-D、hs-CRP水平和Wells評(píng)分在VTE早期診斷中的應(yīng)用價(jià)值，為臨床研究提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性研究,研究對象來源于2018年1月至2019年12月在黃羅田縣人民醫(yī)院行骨科大手術(shù)患者96例，其中男性47例，女性49例，平均年齡(59.06±13.87)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：于我院行骨科大手術(shù)治療的住院患者，資料、臨床信息采集完整，圍手術(shù)期為進(jìn)行預(yù)防性抗血栓治療；排除標(biāo)準(zhǔn)：近期發(fā)生大出血者，合并糖尿病、其他血栓性疾病、凝血功能障礙、惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)、長期使用抗凝藥物者。VTE診斷標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)字減影靜脈血管造影、靜脈加壓超聲、磁共振靜脈成像、多排CT血管成像等檢查結(jié)果及臨床癥狀符合《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南(2018)》[9]中PE和/或《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第三版)》[10]中DVT相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生VTE，將患者分為對照組(n=62)與觀察組(n=34)。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 收集兩組患者性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、合并癥、吸煙史、飲酒史等一般資料。

1.2.2 血漿D-D、hs-CRP水平檢測 檢測兩組患者術(shù)后第48小時(shí)時(shí)血漿D-D、hs-CRP水平。血樣要求為外周空腹靜脈血4 mL，D-D使用全自動(dòng)血凝分析儀(CP-2000，日本積水醫(yī)療株式會(huì)社)進(jìn)行檢測，hs-CRP采用免疫酶聯(lián)吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)進(jìn)行檢測，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，操作均嚴(yán)格按照儀器或試劑盒使用說明書進(jìn)行。

1.2.3 Wells評(píng)分[11]患者行人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)。術(shù)后第48小時(shí)由主治醫(yī)師依據(jù)Wells評(píng)分對患者發(fā)生PE、DVT可能性進(jìn)行評(píng)分，包括7條目：存在DVT癥狀與體征計(jì)3.0分、與其他診斷相比更像PE或DVT計(jì)3.0分、有DVT或PE史計(jì)1.5分、4周內(nèi)做過大手術(shù)計(jì)1.5分、心率每分鐘>100 次計(jì)1.5分、惡性腫瘤計(jì)1.0分、咯血計(jì)1.0分，總分0～12.5分，評(píng)分越高表明VTE發(fā)生可能性越大。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 96例患者中，34例(35.42%)發(fā)生VTE，包括PE 7例、DVT 27例。兩組患者一般資料進(jìn)行比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者血漿D-D、hs-CRP水平及Wells評(píng)分比較 術(shù)后第48小時(shí)，觀察組患者D-D、hs-CRP水平及Wells評(píng)分均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者術(shù)后第48小時(shí)D-D、hs-CRP及Wells評(píng)分比較

2.3 多因素logistic回歸分析 以患者術(shù)后是否發(fā)生VTE為因變量(發(fā)生=1，未發(fā)生=0)，以年齡(連續(xù)變量)、性別(男=1，女=0)、BMI(連續(xù)變量)、D-D(連續(xù)變量)、hs-CRP(連續(xù)變量)、Wells評(píng)分(連續(xù)變量)為自變量，采用前進(jìn)法(剔除標(biāo)準(zhǔn)：α=0.05)行l(wèi)ogistic回歸分析。分析結(jié)果顯示，D-D、hs-CRP、Wells評(píng)分均是骨科大手術(shù)患者術(shù)后發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表3 骨科大手術(shù)患者術(shù)后發(fā)生VTE影響因素的logistic回歸分析

2.4 D-D、hs-CRP、Wells評(píng)分及其聯(lián)合早期診斷VTE的ROC曲線 以影像學(xué)檢查結(jié)果及臨床診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，ROC曲線分析顯示，D-D(連續(xù)變量)、hs-CRP(連續(xù)變量)、Wells評(píng)分(連續(xù)變量)及其聯(lián)合診斷VTE的曲線下面積分別為0.82315、0.851、0.869和0.927，以D-D、hs-CRP聯(lián)合Wells評(píng)分的診斷價(jià)值最大。見表4、圖1。

表4 D-D、hs-CRP、Wells評(píng)分及其聯(lián)合早期診斷VTE的診斷價(jià)值

圖1 D-D、hs-CRP、Wells評(píng)分及其聯(lián)合早期診斷VTE的ROC曲線

3 討論

VTE以患者臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)為主要初步診斷依據(jù)，但VTE臨床癥狀不顯著，僅依癥狀診斷時(shí)誤診率可高達(dá)20%[12]，而漏診誤診后可導(dǎo)致慢性肺動(dòng)脈高壓、猝死等嚴(yán)重并發(fā)癥，故加入實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以提高其早期診斷正確率對改善其預(yù)后和歸轉(zhuǎn)十分關(guān)鍵。

進(jìn)行VTE可能性預(yù)測是早期診斷策略重要基礎(chǔ)，以Wells評(píng)分法應(yīng)用最為廣泛[13]。血栓形成的病理生理過程由凝血、纖溶、炎癥反應(yīng)共同參與[14]。D-D為重要的纖溶標(biāo)志物，當(dāng)其水平高于0.4 mg/L時(shí)則表明機(jī)體血液出于高凝狀態(tài)死或纖溶系統(tǒng)活化，纖維蛋白原將因凝血酶作用而裂解成A/B單體，再進(jìn)一步變構(gòu)聚合形成牢固且穩(wěn)定的纖維蛋白，進(jìn)而形成血栓[15]；hs-CRP是急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，對炎癥和組織損傷敏感，其血清含量在有急性炎癥、組織損傷等發(fā)生后數(shù)小時(shí)即迅速上升，且其含量將隨炎癥反應(yīng)程度上升而上升，48 h即可達(dá)峰值，其水平高低與血栓形成、心血管事件發(fā)生密切相關(guān)[16]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后第48小時(shí)，與對照組相比，觀察組患者D-D、hs-CRP水平及Wells評(píng)分均明顯更高，且logistic回歸分析顯示，D-D、hs-CRP、Wells評(píng)分(OR=1.732)均是骨科大手術(shù)患者術(shù)后發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素，故將D-D、hs-CRP水平及Wells評(píng)分用作早期VTE診斷檢測指標(biāo)，符合臨床應(yīng)用，與既往研究[17]結(jié)果基本一致。

靜脈造影為VTE診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但其費(fèi)用較高且具一定創(chuàng)傷性，本身也存在誘發(fā)VTE或其他并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，而D-D和hs-CRP作為實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)具有簡便、快速等優(yōu)勢，且均有助于VTE早期診斷[18]。血漿D-D水平可反映體內(nèi)凝血和纖溶過程變化，可作為血栓溶解或形成的標(biāo)志[19]，但單獨(dú)診斷VTE的靈敏度高而特異度較低，特異度僅為48.9%[20]。本研究也發(fā)現(xiàn)，血漿D-D單獨(dú)用于VTE診斷的特異度也僅為51.00%，這可能與D-D水平會(huì)因應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)而出現(xiàn)假性升高有關(guān)。孔令尚等[21]研究也證實(shí)，單獨(dú)使用D-D對DVT的陰性預(yù)測值較高，其作用主要在于排除而不可單獨(dú)用作診斷。另一方面，炎癥反應(yīng)在VTE中的作用逐漸受到重視，高水平hs-CRP可反映機(jī)體處于炎癥反應(yīng)機(jī)制激活狀態(tài)，其不僅可通過刺激單核細(xì)胞及組織分泌細(xì)胞因子，從而激活凝血機(jī)制，還可提高凝血因子合成從而加速血栓形成[22]，性別、年齡差異對其幾乎無影響，但當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)或存在其他部位感染時(shí)亦有顯著升高，單獨(dú)使用用以診斷缺乏特異性[23]。Wells評(píng)分簡單易行，無需其他靜脈系統(tǒng)輔助檢查，但其主要價(jià)值體現(xiàn)在對VTE陰性預(yù)測值上，患者漏診比例在Wells評(píng)分<2分時(shí)低至3%～5%，陰性似然比為0.26，可排除部分較安全患者[24]。孫少軍等[25]研究發(fā)現(xiàn)，將D-D聯(lián)合Wells評(píng)分用于骨折患者術(shù)后DVT診斷，其靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為90.00%、87.88%和88.68%，均較2者單獨(dú)應(yīng)用更高。因此，組合診斷指標(biāo)更為可靠。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，曲線下面積分別為0.823、0.851和0.869，均高于0.8，表明血漿D-D、hs-CRP水平和Wells評(píng)分均對VTE具重要診斷價(jià)值，且以3者聯(lián)用的診斷價(jià)值更高，其曲線下面積為0.927，敏感度為83.19%，特異度為93.00%，表明Wells評(píng)分聯(lián)合血漿D-D、hs-CRP可有效提高早期VTE診斷的特異度，提高診斷準(zhǔn)確性，與既往聯(lián)合診斷研究[26]結(jié)論基本一致。

綜上所述，血漿TregD-D、hs-CRP水平和Wells評(píng)分及其聯(lián)合均可用于早期診斷VTE，以三者聯(lián)合應(yīng)用診斷價(jià)值最大。但本研究樣本量較小，結(jié)果可能存在偏差，存在一定局限性，后續(xù)應(yīng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證研究結(jié)果。