術前外周血NLR PLR對cT1-2N0M0乳腺癌腋窩淋巴結轉移的預測價值

胡傳朋 楊 俊 汪 俊 陳立權 榮 楓

目前，乳腺癌的發病率和死亡率均為女性癌癥首位[1]，對女性的身心健康造成嚴重威脅。腋窩淋巴結是乳腺癌在發展的過程中最常見轉移部位。腋窩淋巴結狀態是判斷乳腺癌預后和指導后續治療方案的重要指標[2-3]。已有文獻研究[4-5]顯示，腫瘤直徑、脈管癌栓、組織學分級、人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)狀態等因素可能與乳腺癌腋窩淋巴結轉移相關，此外，炎癥因素也在乳腺癌腋窩淋巴結轉移過程中發揮了重要作用[6-7]。外周血中性粒細胞與淋巴細胞比(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)、血小板與淋巴細胞比(platelet-lymphocyte ratio，PLR)屬于機體非特異性系統性炎癥指標，常用于評價機體的炎癥狀態。多項研究[8-10]表明，外周血高水平NLR、PLR與肺癌、胃癌、甲狀腺癌等實體瘤的淋巴結轉移有關。然而關于NLR、PLR與乳腺癌腋窩淋巴結轉移的相關研究較少，而且結果并不一致[11-13]。因此，NLR、PLR能否作為預測乳腺癌腋窩淋巴結轉移的相關指標仍沒有定論。本研究回顧分析162例cT1-2N0M0乳腺癌患者的臨床資料，旨在探討術前外周血NLR、PLR對cT1-2N0M0乳腺癌患者腋窩淋巴結轉移的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年12月至2020年9月安徽醫科大學附屬六安醫院乳腺外科行手術治療的162例乳腺癌患者的臨床資料。均為女性；年齡27～86歲，平均(52.63±9.29)歲；絕經前67例，絕經后95例；浸潤性導管癌155例，浸潤性小葉癌2例，其他病理類型5例；腫瘤平均直徑為(2.15±1.04)cm；T1期91例，T2期71例；組織學分級Ⅰ級5例，Ⅱ級70例，Ⅲ級87例；雌激素受體(estrogen receptor，ER)陽性101例；孕激素受體(progesterone receptor，PR)陽性93例； HER-2陽性50例；細胞核增殖抗原Ki-67高表達141例；脈管有癌栓和神經有侵犯分別有50和32例；腋窩淋巴結轉移61例。納入標準：①病理學證實為浸潤性乳腺癌；②術前影像學檢查臨床分期為T1-2N0M0；③已行腋窩淋巴結手術及術后病理評估；④術前血常規資料和術后病理資料完整。排除標準：①雙側乳腺癌；②術前曾行新輔助治療；③外院已行乳腺腫塊切除活檢；④合并有急慢性感染、血液系統疾病等。

1.2 方法

1.2.1 病理判定標準 患者術后病理組織標本由2名病理診斷醫師共同審核，收集患者病理類型、T分期、組織學分級、有無脈管癌栓、有無神經侵犯、腋窩淋巴結轉移情況以及ER、PR、HER-2、Ki-67狀態等資料。病理組織標本ER、PR及Ki-67的檢測采用免疫組織化學(immunohistochemistry，IHC)方法判斷，ER、PR表達陽性判斷標準[14]：ER、PR表達≥1%為陽性，其表達<1%為陰性；Ki-67高表達判斷標準[15]：陽性細胞數≥14%為高表達，陽性細胞數<14%為低表達。病理組織標本HER-2的檢測采用IHC結合熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，FISH)技術，HER-2陽性判斷標準[16]：IHC(+++)判斷為HER-2陽性，IHC(-)或(+)則判斷為HER-2陰性。IHC(++)者需進一步應用FISH技術進行HER-2基因擴增狀態檢測，有HER-2基因擴增則判斷為HER-2陽性，無HER-2基因擴增則判斷為HER-2陰性。

1.2.2 血常規采集和NLR、PLR計算 患者均在手術前1周內清晨空腹自肘靜脈處采取外周靜脈血5 mL行血常規檢查，并計算NLR、PLR，公式為：NLR=外周血中性粒細胞計數(N)/淋巴細胞計數(L)，PLR=血小板計數(P)/淋巴細胞計數(L)。

1.3 觀察指標 根據腋窩淋巴結有無轉移進行分組，即轉移組和無轉移組，分析兩組患者NLR、PLR、年齡、絕經狀態、腫瘤位置、病理類型、T分期、組織學分級、ER狀態、PR狀態、HER-2狀態、細胞核增殖抗原Ki-67狀態、脈管有無癌栓及神經有無侵犯的差異。

2 結果

2.1 腋窩淋巴結轉移的單因素分析 腋窩淋巴結轉移組與無腋窩淋巴結轉移組間NLR和PLR水平、T分期、組織學分級、ER狀態、HER-2狀態、Ki-67表達情況、脈管癌栓及神經侵犯情況差異有統計學意義(P<0.05)；兩組間年齡、絕經狀態、腫瘤位置、病理類型、PR狀態差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 腋窩淋巴結轉移的單因素分析

續表1

2.2 腋窩淋巴結轉移的多因素分析 根據單因素分析結果中差異有統計學意義的指標進行多因素分析，以腋窩淋巴轉移為因變量(無轉移=0，轉移=1)，以NLR(連續變量)，PLR(連續變量)，T分期(T1期=1，T2期=2)、組織學分級(Ⅰ級=1，Ⅱ級=2，Ⅲ級)，脈管有無癌栓(無癌栓=1，有癌栓=2)、神經有無侵犯(無侵犯=1，有侵犯=2)、ER狀態(陰性=1，陽性=2)、HER-2狀態(陰性=1，陽性=2)、Ki-67表達(低表達=1，高表達=2)為自變量，進行logistic回歸分析。結果顯示：NLR和PLR水平、脈管有癌栓、ER陽性及HER-2陽性為腋窩淋巴結轉移的獨立危險因素。見表2。

表2 腋窩淋巴結轉移的多因素分析

2.3 NLR、PLR預測腋窩淋巴結轉移ROC曲線 以NLR和PLR為檢驗變量，以術后腋窩淋巴結是否轉移為檢測結果變量，繪制ROC曲線。NLR的ROC曲線下面積(area under curve，AUC)為0.723(95%CI：0.643～0.804)，NLR的最佳截斷值為2.285，對應的靈敏度為60.7%，特異度為76.2%。PLR的AUC為0.712(95%CI：0.627～0.796)，PLR的最佳截斷值為136.25，對應的靈敏度為70.5%，特異度為71.3%。見圖1。

圖1 NLR、PLR的ROC曲線

3 討論

炎癥反應可促進腫瘤細胞的發生、發展，全身炎癥反應主要表現在中性粒細胞、血小板、淋巴細胞等血液炎癥指標的異常。研究[17]發現，中性粒細胞分泌的白介素-1β(interleukin-1 beta, IL-1β)能夠激活γδ T細胞表達白介素-17(interleukin-17,IL-17)，使粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating fac-tor, G-CSF)依賴的中性粒細胞極化和擴張，從而抑制CD8+T細胞的生成，促進了乳腺癌的轉移。血小板通過分泌血小板源生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)促進乳腺癌細胞生長，PDGF還可通過NF-кB信號通路促進乳腺癌細胞的轉移[18]。淋巴細胞是體液免疫及細胞免疫系統的核心，機體的免疫功能主要通過淋巴細胞的功能體現，淋巴細胞數量減少或功能異常將使得機體抗腫瘤能力減弱，導致腫瘤細胞大量增殖，腫瘤擴散。乳腺癌患者NLR和PLR的升高提示機體的中性粒細胞和血小板增多、淋巴細胞減少，乳腺癌細胞發生轉移的風險相應增加，因而NLR和PLR水平可作為乳腺癌腋窩淋巴結轉移的預測指標。李娟等[19]研究納入190例女性乳腺癌患者，顯示NLR≥3.5的乳腺癌患者腋窩淋巴結轉移風險更高，而且NLR≥3.5患者腋窩淋巴結轉移的個數也較NLR<3.5患者多。Takada等[20]研究觀察到高PLR是T1期乳腺癌前哨淋巴結轉移的危險因素(OR=1.815,95% CI:1.093～3.090,P=0.021),高PLR患者前哨淋巴結轉移率高于低PLR患者(71.3% 比 28.7%,P=0.031)。Li等[21]研究則將NLR和PLR同時納入分析，僅觀察到高PLR水平是cT1N0乳腺癌腋窩淋巴結轉移的危險因素，而NLR水平與cT1N0乳腺癌腋窩淋巴結轉移無關，和李娟等[19]研究結果并不一致，可能與入組患者情況不同有關。本研究也同時將NLR和PLR納入分析，多因素logistic回歸分析顯示NLR(OR=2.212，95%CI：1.329～3.681)和PLR(OR=1.015，95%CI：1.005～1.025)均是cT1-2N0M0乳腺癌腋窩淋巴結轉移的獨立危險因素(P<0.05)。ROC曲線顯示，NLR的AUC為0.723(95%CI：0.643～0.804)，最佳截斷值為2.285，對應的靈敏度為60.7%，特異度為76.2%。PLR的AUC為0.712(95%CI：0.627～0.796)，最佳截斷值為136.25，對應的靈敏度為70.5%，特異度為71.3%。當NLR>2.285或PLR>136.25時，cT1-2N0M0乳腺癌腋窩淋巴結轉移的概率增加，兩者均可以作為預測cT1-2N0M0乳腺癌腋窩淋巴結轉移的指標，而且屬于中等預測水平。另外，外周血NLR和PLR可通過術前血液學參數計算獲得，標準容易統一，成本低、易操作，值得臨床推廣。

本研究對相關臨床病理特征進行分析，觀察到ER陽性、HER2陽性以及合并脈管癌栓的cT1-2N0M0乳腺癌患者腋窩淋巴結轉移的風險升高，多因素分析顯示ER陽性、HER2陽性、脈管有癌栓均是是腋窩淋巴結轉移的危險因素，與相關研究等[22-24]結果相似。

綜上所述，術前外周血NLR、PLR均可作為cT1-2N0M0乳腺癌腋窩淋巴結轉移的有效預測指標，提前預判合并腋窩淋巴轉移的高危人群，通過結合臨床病理特征能更好地判斷cT1-2N0M0乳腺癌患者預后及指導后續治療方案的選擇，今后可嘗試擴大樣本量，在結合臨床病理特征的基礎上，建立早期乳腺癌腋窩淋巴結轉移的預測模型。