術(shù)前外周血NLR PLR對(duì)cT1-2N0M0乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值

胡傳朋 楊 俊 汪 俊 陳立權(quán) 榮 楓

目前，乳腺癌的發(fā)病率和死亡率均為女性癌癥首位[1]，對(duì)女性的身心健康造成嚴(yán)重威脅。腋窩淋巴結(jié)是乳腺癌在發(fā)展的過程中最常見轉(zhuǎn)移部位。腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)是判斷乳腺癌預(yù)后和指導(dǎo)后續(xù)治療方案的重要指標(biāo)[2-3]。已有文獻(xiàn)研究[4-5]顯示，腫瘤直徑、脈管癌栓、組織學(xué)分級(jí)、人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)狀態(tài)等因素可能與乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，此外，炎癥因素也在乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮了重要作用[6-7]。外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比(platelet-lymphocyte ratio，PLR)屬于機(jī)體非特異性系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)，常用于評(píng)價(jià)機(jī)體的炎癥狀態(tài)。多項(xiàng)研究[8-10]表明，外周血高水平NLR、PLR與肺癌、胃癌、甲狀腺癌等實(shí)體瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。然而關(guān)于NLR、PLR與乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究較少，而且結(jié)果并不一致[11-13]。因此，NLR、PLR能否作為預(yù)測(cè)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)指標(biāo)仍沒有定論。本研究回顧分析162例cT1-2N0M0乳腺癌患者的臨床資料，旨在探討術(shù)前外周血NLR、PLR對(duì)cT1-2N0M0乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年12月至2020年9月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬六安醫(yī)院乳腺外科行手術(shù)治療的162例乳腺癌患者的臨床資料。均為女性；年齡27～86歲，平均(52.63±9.29)歲；絕經(jīng)前67例，絕經(jīng)后95例；浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌155例，浸潤(rùn)性小葉癌2例，其他病理類型5例；腫瘤平均直徑為(2.15±1.04)cm；T1期91例，T2期71例；組織學(xué)分級(jí)Ⅰ級(jí)5例，Ⅱ級(jí)70例，Ⅲ級(jí)87例；雌激素受體(estrogen receptor，ER)陽性101例；孕激素受體(progesterone receptor，PR)陽性93例； HER-2陽性50例；細(xì)胞核增殖抗原Ki-67高表達(dá)141例；脈管有癌栓和神經(jīng)有侵犯分別有50和32例；腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移61例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)證實(shí)為浸潤(rùn)性乳腺癌；②術(shù)前影像學(xué)檢查臨床分期為T1-2N0M0；③已行腋窩淋巴結(jié)手術(shù)及術(shù)后病理評(píng)估；④術(shù)前血常規(guī)資料和術(shù)后病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①雙側(cè)乳腺癌；②術(shù)前曾行新輔助治療；③外院已行乳腺腫塊切除活檢；④合并有急慢性感染、血液系統(tǒng)疾病等。

1.2 方法

1.2.1 病理判定標(biāo)準(zhǔn) 患者術(shù)后病理組織標(biāo)本由2名病理診斷醫(yī)師共同審核，收集患者病理類型、T分期、組織學(xué)分級(jí)、有無脈管癌栓、有無神經(jīng)侵犯、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況以及ER、PR、HER-2、Ki-67狀態(tài)等資料。病理組織標(biāo)本ER、PR及Ki-67的檢測(cè)采用免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry，IHC)方法判斷，ER、PR表達(dá)陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)[14]：ER、PR表達(dá)≥1%為陽性，其表達(dá)<1%為陰性；Ki-67高表達(dá)判斷標(biāo)準(zhǔn)[15]：陽性細(xì)胞數(shù)≥14%為高表達(dá)，陽性細(xì)胞數(shù)<14%為低表達(dá)。病理組織標(biāo)本HER-2的檢測(cè)采用IHC結(jié)合熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)技術(shù)，HER-2陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)[16]：IHC(+++)判斷為HER-2陽性，IHC(-)或(+)則判斷為HER-2陰性。IHC(++)者需進(jìn)一步應(yīng)用FISH技術(shù)進(jìn)行HER-2基因擴(kuò)增狀態(tài)檢測(cè)，有HER-2基因擴(kuò)增則判斷為HER-2陽性，無HER-2基因擴(kuò)增則判斷為HER-2陰性。

1.2.2 血常規(guī)采集和NLR、PLR計(jì)算 患者均在手術(shù)前1周內(nèi)清晨空腹自肘靜脈處采取外周靜脈血5 mL行血常規(guī)檢查，并計(jì)算NLR、PLR，公式為：NLR=外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(N)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(L)，PLR=血小板計(jì)數(shù)(P)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(L)。

1.3 觀察指標(biāo) 根據(jù)腋窩淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移進(jìn)行分組，即轉(zhuǎn)移組和無轉(zhuǎn)移組，分析兩組患者NLR、PLR、年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、腫瘤位置、病理類型、T分期、組織學(xué)分級(jí)、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、HER-2狀態(tài)、細(xì)胞核增殖抗原Ki-67狀態(tài)、脈管有無癌栓及神經(jīng)有無侵犯的差異。

2 結(jié)果

2.1 腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析 腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組間NLR和PLR水平、T分期、組織學(xué)分級(jí)、ER狀態(tài)、HER-2狀態(tài)、Ki-67表達(dá)情況、脈管癌栓及神經(jīng)侵犯情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組間年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、腫瘤位置、病理類型、PR狀態(tài)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

續(xù)表1

2.2 腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析 根據(jù)單因素分析結(jié)果中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素分析，以腋窩淋巴轉(zhuǎn)移為因變量(無轉(zhuǎn)移=0，轉(zhuǎn)移=1)，以NLR(連續(xù)變量)，PLR(連續(xù)變量)，T分期(T1期=1，T2期=2)、組織學(xué)分級(jí)(Ⅰ級(jí)=1，Ⅱ級(jí)=2，Ⅲ級(jí))，脈管有無癌栓(無癌栓=1，有癌栓=2)、神經(jīng)有無侵犯(無侵犯=1，有侵犯=2)、ER狀態(tài)(陰性=1，陽性=2)、HER-2狀態(tài)(陰性=1，陽性=2)、Ki-67表達(dá)(低表達(dá)=1，高表達(dá)=2)為自變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析。結(jié)果顯示：NLR和PLR水平、脈管有癌栓、ER陽性及HER-2陽性為腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析

2.3 NLR、PLR預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移ROC曲線 以NLR和PLR為檢驗(yàn)變量，以術(shù)后腋窩淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移為檢測(cè)結(jié)果變量，繪制ROC曲線。NLR的ROC曲線下面積(area under curve，AUC)為0.723(95%CI：0.643～0.804)，NLR的最佳截?cái)嘀禐?.285，對(duì)應(yīng)的靈敏度為60.7%，特異度為76.2%。PLR的AUC為0.712(95%CI：0.627～0.796)，PLR的最佳截?cái)嘀禐?36.25，對(duì)應(yīng)的靈敏度為70.5%，特異度為71.3%。見圖1。

圖1 NLR、PLR的ROC曲線

3 討論

炎癥反應(yīng)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展，全身炎癥反應(yīng)主要表現(xiàn)在中性粒細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞等血液炎癥指標(biāo)的異常。研究[17]發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞分泌的白介素-1β(interleukin-1 beta, IL-1β)能夠激活γδ T細(xì)胞表達(dá)白介素-17(interleukin-17,IL-17)，使粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating fac-tor, G-CSF)依賴的中性粒細(xì)胞極化和擴(kuò)張，從而抑制CD8+T細(xì)胞的生成，促進(jìn)了乳腺癌的轉(zhuǎn)移。血小板通過分泌血小板源生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor，PDGF)促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，PDGF還可通過NF-кB信號(hào)通路促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[18]。淋巴細(xì)胞是體液免疫及細(xì)胞免疫系統(tǒng)的核心，機(jī)體的免疫功能主要通過淋巴細(xì)胞的功能體現(xiàn)，淋巴細(xì)胞數(shù)量減少或功能異常將使得機(jī)體抗腫瘤能力減弱，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞大量增殖，腫瘤擴(kuò)散。乳腺癌患者NLR和PLR的升高提示機(jī)體的中性粒細(xì)胞和血小板增多、淋巴細(xì)胞減少，乳腺癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加，因而NLR和PLR水平可作為乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)指標(biāo)。李娟等[19]研究納入190例女性乳腺癌患者，顯示NLR≥3.5的乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高，而且NLR≥3.5患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的個(gè)數(shù)也較NLR<3.5患者多。Takada等[20]研究觀察到高PLR是T1期乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素(OR=1.815,95% CI:1.093～3.090,P=0.021),高PLR患者前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于低PLR患者(71.3% 比 28.7%,P=0.031)。Li等[21]研究則將NLR和PLR同時(shí)納入分析，僅觀察到高PLR水平是cT1N0乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，而NLR水平與cT1N0乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)，和李娟等[19]研究結(jié)果并不一致，可能與入組患者情況不同有關(guān)。本研究也同時(shí)將NLR和PLR納入分析，多因素logistic回歸分析顯示NLR(OR=2.212，95%CI：1.329～3.681)和PLR(OR=1.015，95%CI：1.005～1.025)均是cT1-2N0M0乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。ROC曲線顯示，NLR的AUC為0.723(95%CI：0.643～0.804)，最佳截?cái)嘀禐?.285，對(duì)應(yīng)的靈敏度為60.7%，特異度為76.2%。PLR的AUC為0.712(95%CI：0.627～0.796)，最佳截?cái)嘀禐?36.25，對(duì)應(yīng)的靈敏度為70.5%，特異度為71.3%。當(dāng)NLR>2.285或PLR>136.25時(shí)，cT1-2N0M0乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率增加，兩者均可以作為預(yù)測(cè)cT1-2N0M0乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的指標(biāo)，而且屬于中等預(yù)測(cè)水平。另外，外周血NLR和PLR可通過術(shù)前血液學(xué)參數(shù)計(jì)算獲得，標(biāo)準(zhǔn)容易統(tǒng)一，成本低、易操作，值得臨床推廣。

本研究對(duì)相關(guān)臨床病理特征進(jìn)行分析，觀察到ER陽性、HER2陽性以及合并脈管癌栓的cT1-2N0M0乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)升高，多因素分析顯示ER陽性、HER2陽性、脈管有癌栓均是是腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，與相關(guān)研究等[22-24]結(jié)果相似。

綜上所述，術(shù)前外周血NLR、PLR均可作為cT1-2N0M0乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)，提前預(yù)判合并腋窩淋巴轉(zhuǎn)移的高危人群，通過結(jié)合臨床病理特征能更好地判斷cT1-2N0M0乳腺癌患者預(yù)后及指導(dǎo)后續(xù)治療方案的選擇，今后可嘗試擴(kuò)大樣本量，在結(jié)合臨床病理特征的基礎(chǔ)上，建立早期乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)模型。