基于網絡藥理學和分子對接技術探討巴戟天治療類風濕性關節炎的作用機制

楊艷妮，袁培培，馮敖梓

基于網絡藥理學和分子對接技術探討巴戟天治療類風濕性關節炎的作用機制

楊艷妮1，袁培培2，馮敖梓3*

1.陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 712046 2.河南中醫藥大學藥學院，河南 鄭州 450046 3.暨南大學附屬第一醫院臨床研究部，廣東 廣州 510000

采用網絡藥理學方法和分子對接技術，探討巴戟天治療類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）的作用機制。通過TCMSP、GeneCards、OMIM、TTD以及String數據庫獲得巴戟天活性成分、作用靶點以及RA相關疾病靶點，采用Cytoscape 3.7.1軟件繪制“化學成分-靶點-RA”網絡圖，采用String和DAVID數據庫進行蛋白質-蛋白質相互作用（protein-protein interaction，PPI）、基因本體（gene ontology，GO）功能及京都基因與基因組百科全書（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）通路富集分析，使用Chemdraw、PyMOL、AutoDock Tools軟件以及RCSB PDB數據庫對活性成分與關鍵靶點進行分子對接。共篩選出11個巴戟天活性成分和37個關鍵靶點，GO功能和KEGG通路富集分析顯示巴戟天可能通過信號轉導、RNA聚合酶II啟動子的轉錄起始、蛋白質結合、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）結合等生物學過程，作用于哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、Janus激酶1（Janus kinase 1，JAK1）、JAK2、半胱氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）、髓樣細胞白血病蛋白1（myeloid cell leukemia 1，MCL1）等關鍵靶點的表達，進一步調控磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號通路、癌癥信號通路、HTLV-1感染等信號通路，從而治療RA。分子對接結果顯示，巴戟天中活性成分與關鍵靶點間存在分子結合位點。巴戟天能夠通過多成分、多靶點、多通路、多機制治療RA。

巴戟天；類風濕性關節炎；網絡藥理學；分子對接；哺乳動物雷帕霉素靶蛋白；Janus激酶1；Janus激酶2；半胱氨酸蛋白酶-1；髓樣細胞白血病蛋白1

類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性的自身免疫性疾病，不僅會出現慢行滑膜炎癥、關節腫大、骨以及軟骨及其周圍組織的持續性損傷，之后還會引起骨折、畸形、心血管疾病、精神性疾病甚至死亡[1-4]。研究顯示，全世界0.5%～1.0%的人口患有RA，RA是引起殘疾的主要原因之一[5-6]。我國RA發病率約為0.4%，且與年齡呈正相關[7]。RA是我國最常見的慢性疾病之一，不僅給患者帶來極大的痛苦，也給社會造成巨大的負擔。目前RA的病理機制尚不明確，但多數學者認為其主要與炎癥細胞、巨噬細胞、淋巴細胞以及成纖維樣滑膜細胞有關，RA發病過程中成纖維樣滑膜細胞會產生多種趨化因子和細胞因子如白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-1、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等，這些趨化因子和細胞因子會通過遷移和侵襲進入關節引起滑膜炎癥、骨和軟骨的損傷[8-10]。

根據RA的臨床表現，中醫將其歸納為痹癥的范圍，其主要是由于肝腎不足、氣血虧虛、感受風寒濕邪所致[11]。巴戟天為茜草科植物巴戟天How的干燥根，具有補腎陽、強筋骨、祛風濕的功效，常用于治療風濕痹痛、筋骨痿軟等疾病[12]。現代藥理學研究表明，巴戟天具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等作用，臨床常用巴戟天治療RA[13-16]。但巴戟天治療RA的具體作用機制尚不清楚。近幾年，隨著生物信息學的快速發展，藥理學和生物網絡的綜合方法廣泛被應用于生命科學領域[17-19]。網絡藥理學是人工智能和大數據時代藥物系統性研究的新興原創學科，其融合系統生物學、生物信息學、網絡科學等學科，從系統層次和生物網絡的整體角度解析藥物與疾病之間的分子關聯，揭示藥物的系統性藥理機制，從而指導新藥研發和臨床診療[20-22]。本研究采用網絡藥理學結合分子對接方法探討巴戟天治療RA的主要靶點和通路，以期為深入研究其相關機制提供參考。

1 方法

1.1 巴戟天活性成分的獲取

在中藥系統藥理學數據庫與分析平臺（TCMSP，https://tcmspw.com）輸入關鍵詞“巴戟天”進行檢索，設置口服生物利用度（Oral bioavailability，OB）≥30%且類藥性（drug-likeness，DL）≥0.18進行篩選，并通過文獻檢索收集巴戟天活性成分信息，整理數據，刪除重復和結構不明的成分。

1.2 巴戟天藥物靶點的預測

利用PubChem（https://pubchem.ncbi.nl.nih.gov）獲得巴戟天活性成分對應的SMILES號，在Swiss TargetPrediction數據庫（http://www.swisstargetprediction.ch）輸入SMELES號進行靶點預測，導出結果并保存，合并TCMSP數據庫預測得到的靶點作為巴戟天的藥物靶點

1.3 巴戟天藥物靶點的整理

把SwissTargetPrediction數據庫獲得的結果，以可能性＞0進行篩選，同時與TCMSP數據庫預測到的靶點進行整理，去除重復；再利用UniProt數據庫（https://www.uniprot.org）中的UniprotKB對預測的靶點蛋白名稱與基因名稱轉換，得到最終的關鍵靶點。

1.4 RA相關靶點的預測

分別在OMIM數據庫（https://www.omim.org）、GeneCards數據庫（https://www.genecards.org）、TherapeuticTargetDatabase數據庫（http://db.idrblab.net/ttd/）輸入關鍵詞“rheumatoid arthritis”，同時設定物種為人，選擇基因，收集相關靶點信息。將3個數據庫獲得的結果進行整理去除重復項，得到最終的靶點。

1.5 “活性成分-靶點-RA”網絡的構建

使用在線網絡繪圖工具（http://bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/）繪制巴戟天活性成分潛在靶點與RA疾病相關靶點的Venn圖，找出巴戟天與疾病的交集靶點；將交集靶點導入Cytoscape 3.7.1軟件構建“活性成分-靶點-RA”網絡。

1.6 蛋白質-蛋白質相互作用（protein-protein interaction，PPI）網絡分析

將核心靶點導入String數據庫（https://www.string-db.org/），設定物種為人，篩選出結合評分≥0.7的靶點，將其導入Cytoscape軟件中得到PPI可視化網絡圖；將度值排名前10的靶點篩選出來，繪制關鍵靶點的可視化網絡圖。

1.7 生物功能預測

以所有節點度值≥中位數的標準進行篩選，將關鍵靶點導入DAVID數據庫（https://david.ncifcrf.gov/），選擇官方基因名，設定物種為人。進行基因本體（gene ontology，GO）功能及京都基因與基因組百科全書（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）通路富集分析，將＜0.05作為篩選標準。

1.8 分子對接

采用Chemdraw軟件繪制巴戟天活性成分的3D結構，在RCSB PDB數據庫中下載哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、Janus激酶1（Janus kinase 1，JAK1）、JAK2、半胱氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）、髓樣細胞白血病蛋白1（myeloid cell leukemia 1，MCL1）的蛋白靶點，采用PyMOL對原PDB蛋白分子進行處理；使用AutoDock Tools軟件進行分子對接，選取最合適的構象，使用PyMOL做出3D結合模式圖。

2 結果

2.1 巴戟天活性成分的獲取

通過TCMSP和文獻檢索共獲得231個巴戟天活性成分，設置OB≥30%且DL≥0.18進行篩選，共獲得11個巴戟天活性成分，見表1。

表1 巴戟天活性成分

2.2 巴戟天活性成分和RA疾病靶點

將TCMSP和SwissTargetPrediction數據庫預測的結果進行整理，去除重復，再通過Uniprot數據庫進行靶基因匹配，得到115個潛在靶點。在OMIM、GeneCards、TherapeuticTargetDatabase數據庫進行RA疾病相關靶點的預測，整理結果得到1197個潛在靶點。使用在線繪圖工具將藥物預測所得靶點與疾病對應靶點進行映射，繪制Venn圖，得到核心靶點37個（圖1）。

2.3 “活性成分-靶點-RA”網絡分析

將巴戟天的11個活性成分與預測到的37個核心靶點導入Cytoscape軟件，構建“活性成分-靶點-RA”網絡（圖2），包括50個節點、133條邊，其中度值排名靠前的活性成分為β-谷甾醇、谷甾醇、豆甾醇、油酸乙酯和1-羥基-3-甲氧基-9,10-蒽醌。

圖1 巴戟天活性成分和RA靶點的Venn圖

2.4 PPI網絡分析

將疾病與活性成分的核心靶點導入String數據庫，采用Cytoscape軟件繪制PPI網絡圖（圖3），包括35個節點，構成95個相互作用關系。度值越大，節點越大，則蛋白之間的關系越密切。度值排名前5的靶點分別為mTOR、JAK1、JAK2、Caspase-3和MCL1。

圖2 “活性成分-靶點-RA”網絡

圖3 PPI網絡圖

2.5 富集分析

通過GO功能分析，共獲得328個＜0.05的GO功能條目，包括84個生物過程、15個細胞成分和32個分子功能條目，選取排名前10的條目繪制GO功能分析圖，見圖4。在生物過程（biological process，BP）中，涉及信號轉導、RNA聚合酶II啟動子的轉錄起始、蛋白質的磷酸化、RNA聚合酶II啟動子轉錄的正調控、對脂多糖的反應等；在細胞組分（cellular component，CC）中，涉及細胞膜、細胞質、細胞核等；在分子功能（molecular function，MF）中，涉及蛋白質結合、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）結合、DNA序列特異性結合等。KEGG通路富集分析得到磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號通路、前列腺癌、癌癥通路、弓形蟲病、EB病毒感染等15條相關信號通路，見圖5。

2.6 分子對接

分子對接結果顯示，1-羥基-3-甲氧基-9,10-蒽醌、β-谷甾醇、豆甾醇、谷甾醇、油酸乙酯與Caspase-1、JAK1、JAK2、MCL1、mTOR均存在結合位點，其對應的最低結合能見表2，提示活性成分與靶點之間可能存在氫鍵連接、π-π共軛、疏水堆積等分子間結合力，活性成分與關鍵靶點氫鍵連接情況見圖6。

3 討論

RA是一種以關節滑膜炎為主的慢性系統性自身免疫性疾病，臨床主要表現為手、足小關節等多發性關節炎，可導致患者關節疼痛、損壞甚至功能喪失，嚴重影響患者生活質量[23-24]。目前RA的發病機制尚不明確，但多數研究認為T淋巴細胞及巨噬細胞釋放大量炎性細胞因子引起骨關節破壞是RA發病的主要機制[25]。中醫認為風、寒、濕、熱、痰、瘀等邪，滯留在肢體筋脈、關節、肌肉，經絡閉阻，不通則痛，是痹癥發生的基本病機，治療主要以散寒止痛、祛風除濕、通經活絡為主[26-27]。巴戟天為茜草科植物巴戟天How的干燥根，其性微溫，味甘、辛，歸腎、肝經，具有補腎陽、強筋骨、祛風濕的功效，主要用于治療陽痿遺精、宮冷不孕、月經不調、少腹冷痛、風濕痹痛、筋骨痿軟等癥。大量的基礎研究與臨床研究證實，巴戟天是治療RA的有效藥物。張建花[28]研究發現巴戟天總環烯醚萜苷及水晶蘭苷能明顯抑制成纖維樣滑膜細胞的增殖及炎性因子白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-8的產生。史輯等[29]發現巴戟天提取物能有效降低RA大鼠血清中炎性因子水平。臨床上用于治療RA的常用藥物風濕II號膠囊的主要成分為巴戟天、淫羊藿、鹿角膠等。

圖4 GO功能富集分析

圖5 KEGG通路富集分析

本研究通過TCMSP數據庫和相關文獻對巴戟天進行檢索得到活性成分和潛在靶點，潛在靶點包括mTOR、JAK1、JAK2、Caspase-3、MCL1、JAK3、淋巴細胞特異性蛋白酪氨酸激酶（lymphocyte-specific protein tyrosine kinase，LCK）、雄激素受體（androgen receptor，AR）、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）等。研究表明，mTOR能抑制成纖維樣滑膜細胞的浸潤，抑制細胞中炎性因子的表達，調節細胞生長、增殖、分化和凋亡，對腫瘤具有抑制作用[30]。mTOR參與成纖維樣滑膜細胞的侵襲行為，對RA具有保護作用。JAK1和JAK2是JAK家族的主要成員，參與細胞中的信號轉導、免疫反應和炎癥反應[31]。已有大量的研究表明，JAK-信號轉導與轉錄激活因子（signal transducer and activator of transcriptions，STAT）信號通路參與滑膜細胞功能。使用JAK抑制劑治療RA已經廣泛被接受。Caspase-3是半胱氨酸蛋白酶家族成員，對于細胞凋亡有著重大意義，而凋亡是RA成纖維樣滑膜細胞一種重要的表型。Schwartz等[32]發現抑制JAK表達后，RA癥狀得到明顯的緩解。Wang等[33]發現諾特羅可直接與JAK激酶結構域中的3個關鍵位點結合，從而抑制JAK-STAT信號傳導，減少炎癥細胞因子和趨化因子釋放，治療RA。He等[34]發現促進JAK1/STAT1/STAT6的磷酸化能夠抑制膠原誘導型關節炎（collagen-induced arthritis，CIA）小鼠的滑膜炎癥，緩解RA癥狀。本研究結果發現巴戟天可能通過以上多個靶點調控RA的炎癥反應。

表2 巴戟天活性成分與關鍵靶點的最低結合能

a-JAK1與巴戟天物質基礎氫鍵連接 b-JAK2與巴戟天物質基礎氫鍵連接 c-Caspase-1與巴戟天物質基礎氫鍵連接 d-mTOR與巴戟天物質基礎氫鍵連接 e-MCL1與巴戟天物質基礎氫鍵連接

GO功能富集分析顯示，巴戟天通過信號轉導、RNA聚合酶II啟動子的轉錄起始、蛋白質的磷酸化、RNA聚合酶II啟動子轉錄的正調控等BP，細胞膜、細胞質、細胞核等CC，對脂多糖的反應、蛋白質結合、ATP結合、DNA序列特異性結合等MF治療RA。KEGG通路富集分析結果顯示巴戟天通過作用于PI3K-Akt信號通路、前列腺癌、癌癥通路、弓形蟲病、EB病毒感染等信號通路治療RA。PI3K-Akt信號通路能夠調控炎性因子的釋放和與增殖、凋亡、炎癥有關的酶的形成來參與RA的病理過程[35-36]。mTOR最重要的生物學功能是調節蛋白質翻譯，在RA病理過程中激活mTOR可以調節凋亡相關蛋白B淋巴細胞瘤2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）和Bcl-2相關X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）蛋白質合成并且影響成纖維樣滑膜細胞的增殖[37]。PI3K-Akt信號通路激活后，引起Akt的磷酸化，磷酸化的Akt能夠促進細胞增殖，抑制細胞凋亡，并增加炎性因子的表達[38]。

采用分子對接技術驗證巴戟天活性成分1-羥基-3-甲氧基-9,10-蒽醌、β-谷甾醇、3β,20(R)-5-烯基-豆甾醇、谷甾醇、油酸乙酯與關鍵靶點Caspase-1、JAK1、JAK2、MCL1、mTOR的結合能力，結果顯示活性成分與關鍵靶點間均存在結合位點，最低結合能為?32.47～1.71 kJ/moL，主要存在氫鍵連接、π-π共軛、疏水堆積等分子間結合力。

綜上所述，本研究采用網絡藥理學探究了巴戟天治療RA的物質基礎及作用機制，表明巴戟天治療RA具有多成分、多靶點、多通路、多機制的特點，為巴戟天治療RA的深入研究提供參考依據。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Mechanisms ofRadix in treatment of rheumatoid arthritis based on network pharmacology and molecular docking

YANG Yan-ni1, YUAN Pei-pei2, FENG Ao-zi3

1.Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine, Xianyang 712046, China 2.Institute of Pharmacy, Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450046, China 3.Department of Clinical Research, The First Affiliated Hospital of Jinan University, Guangzhou 510000, China

To explore the mechanism of Bajitian () in treatment of rheumatoid arthritis (RA) by using network pharmacology methods and molecular docking.Active ingredient and action targets of, and RA-related disease targets were obtained through TCMSP, GeneCards, OMIM, TTD and String databases; Cytoscape 3.7.1 software was used to draw “active ingredient-target-RA” network diagram; String and DAVID database were used for protein-protein interaction (PPI), gene ontology (GO) function and Kyoto encyclopedia of genes and genomes (KEGG) pathway enrichment analysis.Molecular docking of active ingredient and key targets were performed by Chemdraw, PyMOL, AutoDock Tools software and RCSB PDB database.A total of 11 active ingredients and 37 key targets ofwere screened out.GO function and KEGG pathway enrichment analysis showed thatmay treat RA through biological processes such as signal transduction, transcription initiation of RNA polymerase II promoter, protein binding, and adenosine triphosphate (ATP) binding, acting on key targets such as mammalian target of rapamycin (mTOR), Janus kinase 1 (JAK1), JAK2, Caspase-1, myeloid cell leukemia protein 1 (MCL1), regulating signaling pathways such as phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)-protein kinase B (Akt) signaling pathway, cancer signaling pathway and HTLV-1 infection.Molecular docking results showed that there were molecular binding sites between active components ofand key targets.can treat RA through multiple components, multiple targets, multiple pathways and multiple mechanisms.

; rheumatoid arthritis; network pharmacology; molecular docking; mTOR; Janus kinase 1; Janus kinase 2; Caspase-1; myeloid cell leukemia 1

R285.5

A

0253 - 2670(2022)05 - 1463 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.05.022

2021-11-12

楊艷妮（1996—），碩士研究生，研究方向為脊柱退行性疾病的預防與康復治療。E-mail: 2514723667@qq.com

通信作者：馮敖梓，男，助理研究員，從事醫學公共數據挖掘、生物信息學分析結直腸癌分子標志物研究以及以免疫治療和化療為代表的輔助治療療效評價。E-mail: 13710298255@163.com

[責任編輯 李亞楠]