葫蘆烷型降三萜類化合物的研究進展

霍曉爽，王鈞篪，斯建勇

葫蘆烷型降三萜類化合物的研究進展

霍曉爽，王鈞篪*，斯建勇*

中國醫學科學院北京協和醫學院藥用植物研究所中草藥物質基礎與資源利用教育部重點實驗室，北京 100193

葫蘆烷型降三萜類化合物是一類結構新穎的化合物，是在葫蘆烷型三萜的30個碳骨架的基礎上減少1個或幾個碳所得。按其缺少碳原子的位置可分為2-降（a）、3-降（b）、19-降（c）、27-降（d）、29-降（e）、19,29-降（f）、25,26,27-降（g）、24,25,26,27-降（h）、23,24,25,26,27-降（i）、22,23,24,25,26,27-降（j）、22,23,24,25,26,27,29-降（k）、20,21,22,23,24,25,26,27-降（l）共12種類型。此類化合物結構新穎多樣，具有抗腫瘤、抗炎、降血糖和抗氧化等多種藥理活性。對葫蘆烷型降三萜類化合物的植物分布、化學結構特征以及藥理活性進行系統的總結，以期為該類化合物進一步的開發與合理利用提供參考。

葫蘆烷型降三萜；抗腫瘤；抗炎；降血糖；抗氧化

葫蘆烷型三萜類化合物是四環三萜中較為重要的一類骨架類型。這些化合物大多是葫蘆素的衍生物，在C-3位多有羥基或其他含氧基團，在植物中多以游離或與糖結合成苷的形式存在[1]。葫蘆烷型降三萜則是在葫蘆烷型三萜化合物30個碳骨架的基礎上發生環化、重排或降解后失去1個或幾個碳原子后得到的[2]。據統計，至今已有100多種葫蘆烷型降三萜化合物被報道，它們結構新穎多樣，其中一些具有顯著的生物活性。目前關于葫蘆烷型降三萜類化合物的報道還局限于化學成分的提取、分離、結構鑒定和藥理活性的篩選。因此，本文旨在對葫蘆烷型降三萜類化合物的植物分布、結構特征及藥理活性進行系統的總結與分析，為該類化合物進一步的開發與合理利用提供參考。

1 植物分布

葫蘆烷型降三萜類化合物主要分布于葫蘆科的各屬植物中，1970年Doskotch等[3]在秋海棠科植物球根秋海棠Voss var.L.中分離得到1種六降葫蘆素類化合物hexanorcucurbitacin D，這是自然界中首次發現的葫蘆烷型降三萜類化合物。隨著對此類化合物研究的不斷深入，葫蘆烷型降三萜類化合物在葫蘆科以及其他科植物中也陸續被發現。如絲瓜屬植物具蓋絲瓜(L.) Cogn.[4]、瀉根屬植物白瀉根L.[5]、波棱瓜屬植物波棱瓜(Ser.) C.B.Clarke[6]、西瓜屬植物藥西瓜(L.) Schrad[7]、苦瓜屬植物苦瓜Linn.var.Ser.[8]等植物中均分離得到過該類化合物。近年來，少許該類化合物在瑞香科植物皇冠果(Scheffff.) Boerl.[9]、大戟科植物小花瑪萊亞(Benth.) Müll.Arg.[10]、樟科植物瑤山潤楠S.Lee et F.N.Wei[11]和鱷梨Mill.[12]、菊科植物寬葉兔兒風(D.Don) Sch.-Bip.[13]、杜英科植物Schltr.[14]、玄參科植物胡黃連Royle ex Benth.[15]、刺籬木科植物腳骨脆Gagnep.[16]等植物中亦有發現。這表明葫蘆烷型降三萜類化合物在植物中的分布并不具有植物亞類特異性。此外，由于葫蘆烷型降三萜類化合物是在葫蘆烷型三萜化合物的30個碳骨架的基礎上失去1個或幾個碳原子所得，故按其缺少碳原子的數目可分為一降、二降、三降、四降、五降、六降、七降、八降；按其缺少碳原子的位置可分為2-降（a）、3-降（b）、19-降（c）、27-降（d）、29-降（e）、19,29-二降（f）、25,26,27-三降（g）、24,25,26,27-四降（h）、23,24,25,26,27-五降（i）、22,23,24,25,26,27-六降（j）、22,23,24,25,26,27,29-七降（k）、20,21,22,23,24,25,26,27-八降（l）共12種類型。葫蘆烷型降三萜類化合物在植物中的分布見表1。

表1 葫蘆烷型降三萜類化合物在植物中的分布

續表1

續表1

續表1

2 結構特征

葫蘆烷型降三萜類化合物按其缺少碳原子的位置主要可分為a～l共12種類型。

2.1 一降葫蘆烷型

在已知的葫蘆烷型降三萜類化合物中，從葫蘆烷型三萜骨架中失去1個碳原子的情況最為普遍，主要可分為a～e 5種類型，各類型化合物的名稱及結構見表1和圖1。

2.1.1 a型 此類化合物主要是由葫蘆烷型三萜骨架A環的C-2位被氧原子取代，形成罕見的內酯型結構。2001年Kawahara等[4]從具蓋絲瓜中分離得到的2種新葫蘆烷型化合物1、2均屬于此類型，這也是自然界中最早發現的內酯型葫蘆烷結構。a型化合物1～4的化學結構見圖1。

2.1.2 b型 目前該類化合物僅在葫蘆科植物藥西瓜[7]中被發現，主要有2種類型，一種是葫蘆烷型三萜骨架A環上的C-3位被氧原子取代形成罕見的內酯型結構，另一種是A環上的C-3丟失，形成5/6/6/5-稠環體系。這2種結構新穎的葫蘆烷型降三萜均具有良好的生物學活性。b型化合物5、6的化學結構見圖1。

2.1.3 c型 該類化合物數量很少，僅在葫蘆科植物苦瓜[8,18]中被分離鑒定出來，目前發現的僅有2種，一種是在葫蘆烷型三萜骨架B環的19位甲基被羥基取代，另一種是19位甲基丟失，B環發生芳香化。c型化合物7、8的化學結構見圖1。

2.1.4 d型 該類化合物的主要結構特征是在葫蘆烷型三萜骨架D環側鏈上的C-17發生氧化，碳原子丟失，C-23、C-25位形成α,β-不飽和酮結構。目前僅在葫蘆科植物苦瓜[20-21]和十一葉雪膽[19]中被發現。d型化合物11、12的化學結構見圖1。

2.1.5 e型 在所有的一降葫蘆烷型三萜化合物中，e型化合物最多。并且，還可根據其A環是否芳香化分為芳香化（13～41、48～52）和非芳香化（42～47、53～58）的e型葫蘆烷型降三萜。1987年Achenbach等[22]從中美洲葫蘆科植物的種子中分離得到的一種未知結構的葫蘆烷型降三萜fevicordin A及其苷fevicordin A糖苷，它們與葫蘆烷型三萜的主要區別是C-4位失去1個甲基，同時A環被芳香化。這是該類化合物首次從植物中被分離得到。e型化合物13～58的化學結構見圖1。

圖1 一降葫蘆烷型三萜的化學結構

2.2 二降葫蘆烷型

二降葫蘆烷型即f型，該類化合物結構特點是在葫蘆烷型三萜骨架基礎上，A環的C-4位甲基缺失，在C-4、5位形成雙鍵；B環C-9位甲基缺失。化合物59～62的化學結構見圖2。

圖2 二降葫蘆烷型三萜的化學結構

2.3 三降葫蘆烷型

三降葫蘆烷型即g型，該類化合物（63～72，圖3）在自然界的分布較廣，在樟科[11]、菊科[13]和葫蘆科[36]植物中均有發現，其結構特點是在葫蘆烷型三萜骨架的基礎上，D環C-17位側鏈失去3個碳原子。其中化合物63是第1個被發現的具有三降葫蘆烷型骨架的化合物。

2.4 四降葫蘆烷型

四降葫蘆烷型即h型，該類化合物十分罕見，直到2020年才由Yuan等[13]從寬葉兔兒風中分離得到化合物73（圖4），并對其光譜數據進行分析，其結構特點是在葫蘆烷型三萜骨架的基礎上，D環C-17位側鏈失去4個碳原子。這也是首次從兔兒風屬植物中分離得到葫蘆烷型三萜類化合物。

圖3 三降葫蘆烷型三萜的化學結構

圖4 化合物73的化學結構

2.5 五降葫蘆烷型

五降葫蘆烷型即i型，該類化合物目前僅在葫蘆科植物苦瓜中被發現，其結構特征是在葫蘆烷型三萜骨架的基礎上，D環C-17位側鏈失去5個碳原子，化合物74～81的化學結構見圖5。

2.6 六降葫蘆烷型

化合物84是從秋海棠科植物[3]中分離得到的一種葫蘆烷型降三萜類化合物，這也是首次關于葫蘆烷型降三萜的報道，其結構特征是在葫蘆烷型三萜骨架的基礎上，D環C-17位側鏈失去6個碳原子形成乙酰基，化合物82～94的化學結構見圖6。

圖5 五降葫蘆烷型三萜的化學結構

2.7 七降葫蘆烷型

七降葫蘆烷型即k型，該類化合物數量較少，目前僅在葫蘆科植物中被發現，其結構特征與j型類似，但其除了在葫蘆烷型三萜骨架的基礎上，D環C-17位側鏈失去6個碳原子形成乙酰基外，在C-4位還失去1個甲基，A環被芳香化，化合物95、96的化學結構見圖7。

2.8 八降葫蘆烷型

2002年Kanchanapoom等[45]從葫蘆科植物三尖栝樓中分離得到1種化合物（104），這是首次從自然界中分離得到的一類八降葫蘆烷型化合物，目前該類化合物僅在葫蘆科植物中被發現，其結構特征是在葫蘆烷型三萜骨架的基礎上，D環C-17位側鏈全部缺失，失去8個碳原子，在C-16或C-17位連有1個羰基。化合物97～105的化學結構見圖8。

圖6 六降葫蘆烷型三萜的化學結構

圖7 七降葫蘆烷型三萜的化學結構

3 藥理活性

3.1 抗腫瘤

葫蘆烷型化合物一般被認為具有良好的抗腫瘤活性，以往的研究已經證實了其對肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌等均有抑制作用[53]。通過現代藥理學研究發現，葫蘆烷型降三萜類化合物同樣也具有潛在的抗腫瘤活性。Zhang等[21]通過MTT法檢測發現化合物12對人早幼粒急性白血病HL-60細胞有很強的細胞毒活性，其半數抑制濃度（median inhibition concentration，IC50）為（7.5±0.8）μmol/L，甚至優于陽性對照5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）的活性（IC50＝9.5 μmol/L）；對人胃癌AZ521細胞表現出中等的細胞毒活性；對人胰腺癌CRL1579細胞、人肺癌A549細胞、人乳腺癌SK-BR-3細胞均表現出一定的細胞毒活性。Konoshima等[54]以淋巴瘤Raji細胞中組織纖溶酶原激活因子（tissue plasminogen activator，t-PA）誘導的EB病毒早期抗原的抑制作用作為抗腫瘤活性的初步評價，對葫蘆科植物塔尤瀉瓜中的24種29-降葫蘆烷型降三萜化合物進行篩選，發現部分化合物可對其表現出顯著的抑制作用。此外，該研究還進一步建立了體內小鼠皮膚二階段致癌模型，經化合物處理后評估各化合物在小鼠皮膚腫瘤模型中的抑制作用，結果顯示部分化合物對小鼠皮膚腫瘤表現出顯著的抗腫瘤活性。

圖8 八降葫蘆烷型三萜的化學結構

此外，還有研究發現葫蘆烷型降三萜類化合物對人前列腺癌PC-3細胞[7]、人結腸腺癌HCT-8細胞[19]、人口腔表皮樣癌KB細胞[55]也具有一定的細胞毒活性。

3.2 抗炎

Yuan等[13]以環氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制劑NS-398為陽性對照，對化合物64、65、73的COX-2抑制活性進行評價，結果顯示化合物64對COX-2的抑制作用最強，化合物65、73次之，該研究通過比較三者的結構差異，并推斷其結構中的側鏈是影響其對COX-2抑制作用強弱的主要因素。Jardón-Delgado等[52]通過研究發現化合物105對t-PA誘導的小鼠耳腫脹有顯著的抗炎作用，當單耳給藥量為1 mg時，其抗炎活性可達41%。Almeida等[55]采用角叉菜致大鼠后足水腫的急性非感染炎癥模型和角叉菜致大鼠肉芽腫模型，經化合物49、50處理后，評估給藥前后大鼠爪體積和肉芽腫質量變化，結果顯示兩者均能顯著抑制大鼠中角叉菜膠引起的后足水腫和肉芽腫損傷，且呈劑量相關性。此外，化合物49、50還可抑制小鼠體內由醋酸引起的毛細血管通透性。

3.3 抗氧化

Jiang等[6]通過研究發現化合物4對黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）有明顯的抑制作用，其IC50值為（15.27±0.29）μmol/L，這與已知的XO抑制劑別嘌醇［IC50＝（2.51±0.17）μmol/L］效果相當，并指出其抑制XO的活性可能與化合物結構中α,β-不飽和酮的共軛體系或A-B環的共軛鍵或C-17位側鏈乙酰化有關，并且結構中的共軛體系越多，活性就越高。這也是首次關于內酯型降葫蘆素具有XO抑制活性的報道。Douhoré等[10]采用1,1-二苯基-2-苦基肼（1,1-diphe-nyl-2-picrylhydrazyl，DPPH）法和銅離子還原法分別測定化合物52～54的抗氧化活性和還原活性，結果顯示化合物52～54均具有良好的抗氧化能力和還原能力，且呈劑量相關性。其中化合物52的抗氧化能力和還原能力都是最高的，該研究還指出其抗氧化活性可能與化合物52結構中含有酚基有關，其還原活性可能和結構中芳香核的共軛和電子離域有關。Lin等[43]通過測定化合物81的DPPH自由基清除活性、2,2-聯氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二銨鹽［2,2′-azinobis(3-ethylbenzthiazoline-6-sulphonic acid)diammonium salt，ABTS］自由基陽離子清除活性、超氧陰離子清除能力、XO抑制活性和氧自由基吸收能力等指標評估其抗氧化作用，結果顯示雖然該化合物對XO無抑制活性，但對ABTS自由基陽離子、超氧陰離子、氧自由基均具有清除活性且呈濃度相關性，這表明化合物81具有良好的抗氧化的活性。

3.4 肝保護

Chang等[50]以5-FU為陽性對照，經MTT法檢測發現葫蘆烷型降三萜類化合物可對叔丁基過氧化氫（-butyl hydroperoxide，-BHP）誘導的人肝癌HepG2細胞的損傷有保護作用，且在100 mmol/L濃度下對HepG2細胞無細胞毒活性。Chen等[36]通過研究發現化合物66 10 mmol/L和化合物75 5 mmol/L均可保護-BHP誘導的HepG2細胞損傷達對照組的55%以上。

3.5 抗HIV

Chen等[38]通過體外抑制人T細胞性白血病C8166細胞的人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus-1，HIV-1）復制實驗發現化合物68、70都具有中等的抗HIV-1活性，其半數有效濃度（median effective concentration，EC50）分別為8.45、25.62 μg/mL，并且對C8166細胞的細胞毒作用均較小（IC50＞200 μg/mL）。這也是首次關于葫蘆素具抗HIV活性的報道。Chen等[39]通過類似的實驗驗證了化合物77、101也具有一定的抗HIV-1活性，且對C8166細胞幾乎無細胞毒性。

3.6 降血糖

糖尿病是最常見的慢性疾病之一，也是導致心血管疾病發展的主要誘因，主要分為胰島素依賴性1型糖尿病和非胰島素依賴性2型糖尿病[56]。此前，關于葫蘆烷型三萜化合物的降糖作用也已有文獻報道[57]，Huang等[58]通過研究發現化合物7在體外能刺激小鼠小腸內分泌STC-1細胞中腸促胰島素胰高血糖素樣肽-1（glucagon likepeptide-1，GLP-1）的分泌，且呈劑量相關性增加，GLP-1可進一步刺激內分泌胰腺分泌胰島素，從而達到降低血糖的作用。但是目前對此類化合物的降血糖作用研究較少，需要對其作用機制進一步深入研究。

3.7 其他

3.7.1 促進神經細胞突起生長 Xu等[16]研究發現化合物94對神經生長因子（nerve growth factor，NGF）介導的PC12神經細胞突起的生長具有促進作用，并呈劑量相關性。對NGF的現代藥理學研究表明促進神經細胞突起生長的生物活性物質可能對阿爾茨海默病的治療有潛在的應用價值[59]，因此該化合物的發現有助于阿爾茨海默病和其他神經系統疾病的治療。

3.7.2 促進膠原蛋白合成 Morikawa等[60]通過考察化合物93的膠原蛋白合成促進作用和膠原酶抑制活性，發現其在10～30 μmol/L下能顯著促進膠原蛋白的合成且對膠原酶活性并無抑制作用，但關于此方面的研究較少，其作用機制需進一步深入探究。因為膠原蛋白有助于維持皮膚彈性，因此該活性化合物可用于預防皮膚衰老等，在一些功能性食品或化妝品上十分具有應用價值。

3.7.3 雌激素受體部分激動/拮抗 Hsu等[8]通過雌激素受體（estrogen receptor，ER）α和β的反式激活實驗發現化合物7可表現出微弱的ER激動活性和明顯的拮抗活性，這也是首次關于葫蘆烷型三萜類化合物調節ER活性的報道，其具體作用機制仍不明確，有待于進一步的藥理驗證。

3.7.4 影響細胞間信號轉導 Kawahara等[4]研究發現化合物1和人成骨樣Saos-2細胞共培養6 h，能夠調節Saos-2細胞中多瘤增強子結合蛋白2αA（polyoma enhancer binding protein 2αA，PEBP2αA）和破骨形成抑制因子（osteoclastogenesis-inhibitory factor，）基因表達，使兩者的信使RNA水平均顯著下降，進而抑制骨形成，促進骨吸收，最終導致骨密度的下降。

3.7.5 抗生殖 Almeida等[55]通過動物模型對化合物49、50的抗生殖作用進行評價，發現其能可逆地阻止小鼠生殖周期的發情期，并且毒性較低，因此該類化合物對開發新型避孕藥具有十分重要的價值。

4 結語與展望

近年來對葫蘆烷型降三萜類化合物的研究極大地豐富了葫蘆烷型三萜化學的內容，而且該類化合物的結構新穎多樣，多具有潛在的生物活性，研究發現其在抗腫瘤、抗炎、抗氧化、降血糖等方面的藥理活性十分顯著，可見葫蘆烷型降三萜類化合物具有良好的臨床應用前景，這也為癌癥、糖尿病以及一些炎癥相關疾病的治療提供了新的思路，同時為新藥開發提供了新穎的先導結構。此外由于化合物的結構往往與其藥理活性緊密相關，通過對此類化合物進行總結，對今后其他類似化合物的結構鑒定及新型活性藥物的發現都具有重要意義。但遺憾的是有關此類化合物的研究仍處于初期階段，獲得的成分數量有限，目前關于葫蘆烷型降三萜類化合物的藥效及作用機制研究還多停留在體外實驗，很多藥理作用都有待進一步的驗證，因此，今后的研究應更著重于利用現代先進的技術手段對新化合物進行探索及其藥效和作用機制的進一步深入研究。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on nor-cucurbitacin triterpenes

HUO Xiao-shuang, WANG Jun-chi, SI Jian-yong

Key Laboratory of Bioactive Substances and Resources Utilization of Chinese Herbal Medicine, Ministry of Education, Institute of Medicinal Plant Development, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100193, China

Nor-cucurbitacin triterpenes are a class of compounds with novel structures, which are formed by the reduction of one or several carbons on the 30 carbons skeleton of cucurbitacin-type triterpenoids.According to the position of vacant carbon atom, they could be divided into twelve types, including 2-nor (a), 3-nor (b),19-nor (c), 27-nor (d), 29-nor (e), 19,29-nor (f), 25,26,27-nor (g), 24,25,26,27-nor (h), 23,24,25,26,27-nor (i), 22,23,24,25,26,27-nor (j), 22,23,24,25,26,27,29-nor (k) and 20,21,22,23,24,25,26,27-nor (l).Moreover, nor-cucurbitacin triterpenes have various pharmacological effects, such as antitumor, anti-inflammation, antidiabetics, and anti-oxidant, etc.Plant distribution, chemical structural characteristics and pharmacological activities of nor-cucurbitacin triterpenes were systematically summarized in this paper, in order to provide a reference for further development and rational utilization of these compounds.

nor-cucurbitacin triterpenes; antitumor; anti-inflammation; antidiabetics; anti-oxidant

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)05 - 1558 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.05.032

2021-06-23

中國醫學科學院創新工程項目（2017-12M-1-013）

霍曉爽，女，碩士，主要從事生藥學研究。E-mail: huoxiaoshuang@implad.ac.cn

通信作者：王鈞篪，男，助理研究員，博士，主要從事天然植物藥化學成分的研究。E-mail: jcwang@implad.ac.cn

斯建勇，男，教授，博士生導師，主要從事天然植物藥化學成分的研究。E-mail: jysi@implad.ac.cn

[責任編輯 崔艷麗]