基于化學成分、藥理作用和網絡藥理學的余甘子質量標志物（Q-Marker）預測分析

陳靜梅，郝二偉，杜正彩，李思維，王星圓，侯小濤*，鄧家剛*

基于化學成分、藥理作用和網絡藥理學的余甘子質量標志物（Q-Marker）預測分析

陳靜梅1, 2, 3，郝二偉2, 3, 4，杜正彩2, 3, 4，李思維1, 2, 3，王星圓1, 2, 3，侯小濤1, 2, 3*，鄧家剛2, 3, 4*

1.廣西中醫藥大學藥學院，廣西 南寧 530200 2.廣西中藥藥效研究重點實驗室，廣西 南寧 530200 3.廣西農作物廢棄物功能成分研究協同創新中心，廣西 南寧 530200 4.廣西中醫藥大學廣西中醫藥科學實驗中心，廣西 南寧 530200

余甘子為大戟科植物余甘子的干燥成熟果實。對余甘子化學成分及主要藥理作用進行綜合分析，基于中藥質量標志物（quality marker，Q-Marker）理論，對余甘子從傳統藥性、藥效、藥效物質基礎和化學成分可測性的角度進行Q-Marker初步預測。基于文獻整合及數據分析對余甘子Q-Marker的來源范圍進行篩選，通過網絡藥理學進行成分有效性分析，酚酸類及黃酮類成分中木犀草素、槲皮素、山柰酚、(?)-表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯等化合物可作為余甘子的主要Q-Marker，為其整體質量控制提供參考依據。

余甘子；質量標志物；酚酸類；黃酮類；木犀草素；槲皮素；山柰酚；(?)-表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯

余甘子為大戟科植物余甘子L.的干燥成熟果實，又名庵摩勒、滇橄欖、橄欖子、油柑子等[1]。在印度、馬來西亞、菲律賓、泰國和中國等國家廣泛分布，在我國余甘子主要分布于廣東、廣西、海南等地[2]。余甘子藥用始見于《新修本草》[3]。《中國藥典》2020年版將其作為藏族習用藥材收錄，記載其味甘、酸、澀，性涼，歸肺、胃經，具有清熱涼血、消食健胃、生津止咳等傳統功效，常用于血熱血瘀、消化不良等疾病[4]。壯醫認為余甘子性苦、甜、澀，微寒，能夠通火路、調氣道谷道、解毒生津、止咳化痰，用于貧痧（感冒）、口干煩渴、風火牙痛、兵霜火豪（白喉）、埃病（咳嗽）、心頭痛（胃痛）、能蚌（黃宜）和火眼[5]。余甘子可藥食兩用，傳統臨床用藥常與訶子、毛訶子配伍使用，稱為“大三果”，使用頻率極高。目前，國內外對余甘子研究的報道除了化學研究和藥理研究外，還涉及栽培技術[6]、組織培養[7]、產品研發[8]等。余甘子既是民族藥又是藥食同源物質，功效確切，具有良好的開發前景，但現行質量標準如《中國藥典》2020年版、《廣西壯族自治區壯藥質量標準》等還需進一步完善。本文對余甘子化學成分及主要藥理作用進行總結，并基于余甘子傳統藥性、功效及化學成分可測性等方面對余甘子質量標志物（quality marker，Q-Marker）進行初步預測分析，并采用網絡藥理學技術從生物信息和化學角度對余甘子Q-Marker進行進一步的分析確認，為整體質量控制提供參考依據。

1 化學成分

余甘子含有多種化學成分，主要包括多酚（包括鞣質）、蛋白質、維生素、多糖、還原糖、有機酸、黃酮及微量元素等多種成分。其中以維生素、多糖、黃酮及鞣質的含量為最高。余甘子各部位富含的化學成分均不相同，其果實是主要的藥用部位。新鮮余甘子果實中鞣質的質量分數高達45%，干燥余甘子果實中鞣質的質量分數為14%[9]。

1.1 多酚類

1.1.1 沒食子酸類化合物 沒食子酸類是一種酚酸類化合物，在余甘子各部位均有分布，且參與了多種生理活動。余甘子中含有大量的沒食子酸及其衍生物，他們與粘酸或蘋果酸結合產生多種酚酸類化合物，見圖1和表1。

圖1 余甘子中沒食子酸類化合物的母核、取代基及化合物14的化學結構

表1 余甘子中沒食子酸類化合物

1.1.2 鞣質類化合物 鞣質又稱單寧或丹寧，分水解鞣質和縮合鞣質2種，是植物體內種結構復雜的多元酚類、防衛用化學成分，具有抗病毒、抗腫瘤、抗脂質過氧化和清除由基等活性。余甘子中含有豐富的鞣質，成熟果實中的質量分數可達4.5%，見圖2和表2。

1.1.3 其他酚類及其衍生化合物 余甘子中其他酚類及其衍生化合物見圖3和表3。

圖2 余甘子中的鞣質類化合物的母核、取代基及化合物46的化學結構

表2 余甘子中的鞣質類化合物

續表2

圖3 余甘子中的其他酚類及其衍生物的化學結構

表3 余甘子中的其他酚類及其衍生化合物

1.2 黃酮及木脂素類

1.2.1 黃酮類化合物 該類化合物幾乎存在于所有的綠色植物中，對植物的生長、生育、開花和結果以及抵御異物的侵襲起重要作用。黃酮類化合物的藥理活性廣泛，因此，對此類化合物的研究也較多，是天然產物中一類重要的化合物。余甘子中的黃酮類化合物含量豐富，普遍存在余甘子各器官中，并以葉子和果實中居多，其次為根、枝。不同品種之間黃酮含量也有所不同，見圖4和表4。

1.2.2 黃烷醇及其衍生物化合物 從余甘子中共得到9個黃烷醇類化合物，包括(?)-表沒食子兒茶素-3--沒食子酸酯、(?)-表兒茶素-3--沒食子酸酯、表阿夫兒茶精（表阿福豆素）、(?)-表沒食子酰兒茶素、(+)-兒茶素等，其單體并不屬于鞣質，但通過縮合可以形成鞣質，見圖5和表5。

1.2.3 木脂素類化合物 郭曉江[27]從余甘子果實中發現9個木脂素類化合物，包括vermixocins B、vermixocins A、vermixocins D、4-羰基松脂酚、丁香脂素、杜仲樹脂酚、鵝掌揪樹脂酚A等，見圖6和表6。

圖4 余甘子中黃酮類化合物的母核及取代基的結構

表4 余甘子中的黃酮類化合物

圖5 余甘子中黃烷醇及其衍生物的母核結構

1.3 萜類及甾醇類

1.3.1 甾醇類化合物 從余甘子中分離鑒定了13個甾醇類化合物，其中Yang等[23]從余甘子果實乙醇提取物中分離提取得到β-谷甾醇，見表7。

1.3.2 萜類化合物 余甘子中含有多種萜類結構，包括倍半萜、五環三萜等化合物，其中五環三萜包括齊墩果酸、β-香樹脂酮、β-香樹脂醇，見表8。

1.4 脂肪酸類

余甘子中脂肪酸類化合物包括月桂酸[23]、軟脂酸、花生油酸、二十六烷酸[17]、棕櫚酸、棕櫚油酸、珠光脂酸、油酸、硬脂酸、亞油酸、亞麻酸、肉豆蔻酸、花生酸、花生四烯酸、山崳酸、木蠟酸、十九烷酸、二十五烷酸[35]、山酸[36]、三十烷酸[29]。

表5 余甘子中的黃烷醇及其衍生物

圖6 余甘子中的木脂素類化合物的母核及化合物90、91的化學結構

表6 余甘子中的木脂素類化合物

表7 余甘子中的甾醇類化合物

表8 余甘子中的萜類化合物

1.5 氨基酸

余甘子果實中含有17種氨基酸，包括了人體中必需的8種氨基酸，其氨基酸含量為1.851 mg/g，如天門冬氨酸、組氨酸、亮氨酸、谷氨酸、纈氨酸、精氨酸、甘氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、蛋氨酸等多種氨基酸類化合物[37]。

1.6 維生素類

余甘子果實中含有維生素B1、維生素B2、維生素C和胡蘿卜素等多種維生素，其中維生素C含量最高，平均含量是柑橘的100倍，蘋果的160倍，獼猴桃的5倍，僅次于水果維生素C之王的刺梨[37-38]。

1.7 微量元素類

余甘子果實中含有多種微量元素包括鋅、鍺、硒、鉻、鐵、銅、錳和常量元素鉀、鈉、鈣、磷等；硼、硫、鎂、硒、硅、氯化物[20]。

1.8 多糖類

研究表明，余甘子各器官皆含有多糖類化合物，其大小順序為果實（32.7%）＞枝（3.67%）＞芽（3.15%）＞根（2.05%）＞葉片（1.18%）＞種子（0.88%）[14]。余甘子多糖主要由葡萄糖、半乳糖、甘露糖、阿拉伯糖、木糖等組成。

1.9 其他類

余甘子中的其他化合物有2,5-二羧基吡咯以及芳香酯類化合物，如鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸-雙(2′-二乙基庚基)酯、2-羥基-3-苯基丙酸甲酯、1-(4′-甲氧基-4′-氧代丁基)-1-吡咯-2,5-二羧酸、鄰苯二甲酸(2-乙基己)酯、2-羥基-3-苯基丙酸甲酯[12]。

2 藥理作用

2.1 基于傳統功效的藥理作用

余甘子味甘、酸、澀，性涼，歸肺、胃經。其傳統功能可歸為3個方面，一是清熱涼血，二是消食健胃，三是生津止咳，常用于治療多種臨床疾病，如血熱血瘀、消化不良、腹脹、咳嗽、喉痛、口干等[4]。同時壯醫用于貧痧（感冒）、風火牙痛、兵霜火豪（白喉）、心頭痛（胃痛）、能蚌（黃宜）、火眼等病癥。

2.1.1 清熱涼血——保護血管和抗動脈粥樣硬化作用 余甘子有保護血管和抗動脈粥樣硬化作用，在《南寧市藥物志》中記載余甘子清涼解毒，可用于感冒發熱、血熱血瘀等病癥；現代多名學者也針對這方面開展研究。咼愛秀等[39]發現可溶性鞣質成分phy-13[β-1--沒食子酰基-3,6-()-六羥基二苯甲酰--葡萄糖]和phy-16[1,6-二--沒食子酰-β--葡萄糖]具有抗動脈粥樣硬化作用，其作用機制可能為減少內皮細胞丙二醛（malondialdehyde，MDA）的生成；減少氧化型低密度脂蛋白誘發的單核細胞和內皮細胞黏附；可以對抗氧化型低密度脂蛋白誘導動脈血管平滑肌細胞增殖。周俊旋[40]采用注射鏈脲佐菌的方法建立高糖血癥模型，發現余甘子汁液可顯著升高血清中一氧化氮（nitric oxide，NO）的含量，改善主動脈環內皮依賴性血管舒張以及抑制動脈組織磷酸化蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt]的表達，其機制可能與Akt/β-連環蛋白（β-catenin）信號通路有關。章江生等[41]采用動脈線栓法制備大鼠腦缺血再灌注模型，發現余甘子提取物可以減少腦梗死面積，提高腦組織超氧化物歧化酶活性，降低MDA、NO、白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、誘導性一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的水平，對大鼠腦缺血再灌注損傷具有明顯的保護作用。《本草綱目》記載“余甘子可解金石毒，解硫磺毒”，動物實驗表明，小鼠ip硝酸鉛或硫酸鋁后，連續7 d ig余甘子果提取物和等量的維生素C，可增加老鼠骨髓細胞的分裂次數，減少大鼠染色體斷裂、變異姐妹染色體單體互換的次數，緩解鉛和鋁對動物肝和腎組織的毒害[42-44]。

2.1.2 消食健胃——消食、止瀉、健胃作用 余甘子有消食、止瀉、健胃的作用。《本草綱目》中記載余甘子“久服輕身，延年生長”，“輕身”指體內垃圾廢物都能順暢排出，保證身體輕盈，其主要是由于余甘子中富含纖維素和果膠，可以促進腸胃的蠕動，促進身體對食物的消化。研究發現余甘子果實提取物具有止瀉和解痙活性，其可能與毒蕈堿受體和鈣離子通道的雙重阻斷介導有關[45-46]。在胃應激期間的穩定性和熱穩定性實驗中，發現余甘子果實提取物有顯著的胃酸耐受性，且對濕熱具有熱穩定性[47]。余甘子果實水提液具有保護胃黏膜的作用，可增強潰瘍大鼠黏液和氨基己糖的分泌，從而防止胃壁受到損傷[48]。

2.1.3 生津止咳——治療急慢性咽喉炎 具有生津液、咳嗽、治療急慢性咽喉炎的作用。《常用中草藥手冊》寫到余甘子可潤肺化痰、生津止渴，書中附方記載“治咳嗽，咽喉痛，口干煩渴等病癥，鮮余甘子果十至三十個，水煎服即可”。民間有利用余甘果抗菌、生津止咳功效，來治療急慢性咽喉炎疾病，并據此生產出“余甘子喉片”，該制劑已收載于衛生部藥品標準中藥成方制劑集中。邢海晶等[49]研究表明余甘子含片對口咽部優勢甲型鏈球菌的生長有明顯的促進作用，能幫助恢復局部菌群平衡，證實其對慢性咽炎有一定的防治作用。席曉蓉等[50]通過對人唾液分泌型免疫球蛋白A的影響研究中，發現復方余甘子含片刺激健康人唾液分泌型免疫球蛋白A的分泌，增強人體口咽部局部黏膜免疫，從而對健康人群預防上呼吸道感染性疾病有一定的保健作用，也為余甘子治療咳嗽提供了實驗依據。

2.2 基于擴展功效的藥理作用

2.2.1 抗氧化 余甘子在體外、體內實驗中都表現出抗氧化活性。在體外研究中，有研究證實用含有沒食子酸、抗壞血酸、鞣花酸、蘆丁、槲皮素和兒茶酚的余甘子餾分預處理的宮頸癌HeLa細胞能夠減少細胞內過氧化物酶的過氧化來抵抗氧化應激[51]。研究證實，余甘子提取物可以保護紅細胞和血漿蛋白免受活性氧誘導的氧化損傷，其提取物主要成分是沒食子酸、奎寧酸、槲皮素[52]。李偉等[53]發現不同溶劑余甘子提取物能改善過氧化氫誘導的細胞損傷，其作用機制可能與清除自由基和提高抗氧化酶活性有關。也有研究證明[54]，用余甘子提取物處理視網膜神經節細胞RGC-5，可以防止視網膜變性，該作用歸因于其抗氧化特性。在體內研究中，發現余甘子乙醇提取物對高脂飲食喂養的大鼠，具有改善氧化應激以及心臟保護作用[55]。研究發現余甘子治療高脂血癥大鼠，可改善由高脂飲食引起的氧化損傷和腎毒性[56]。也有研究發現余甘子水提取物可減輕水稻幼苗中鉻的影響，其機制與抑制鉻的吸收，減少氧化應激和調節抗氧化酶的活性有關[57]。

2.2.2 抗菌及抗病毒 研究發現，由余甘子果實提取物制備的納米顆粒對肺炎克雷伯菌和金黃色葡萄球菌的生長具有抑制作用[58]。羅蘭等[59]研究發現余甘子醋酸乙酯提取部位對消化道菌群生長有較強抑制作用，且對厭氧菌的抑菌效果比需氧菌好。研究發現余甘子種子的水醇提取物對紫羅蘭假單胞菌、黏質沙雷菌、銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌具有體外群體調節作用以及可抑制溶血活性和生物膜形成[60]。隗洋洋[61]發現余甘子提取物中異柯里拉京可以抑制病毒DNA的復制以及直接滅活病毒，阻止病毒的吸附，是一種潛在的抗病毒藥物。余甘子中的多糖具有抑菌活性及群體感應抑制活性[62]。余甘子中總黃酮提取物具有較好的抑制抗甲型流感病毒感染小鼠肺部炎癥的作用[63]。

2.2.3 抗炎 研究發現余甘子抗炎作用可能與酚酸和黃酮類化合物有關，特別是其含沒食子酸和沒食子酸甲酯高，能顯著抑制炎癥因子的釋放[11]。在研究余甘子抗炎活性物質基礎的實驗中[64]，從余甘子假單胞菌的乙醇提取物中分離得到非瑟素和沒食子酸，具有最佳的抗炎作用，可抑制脂多糖刺激的巨噬細胞中的NO和促炎細胞因子水平。研究發現余甘子總黃酮治療類風濕關節炎大鼠的機制可能是由免疫耐受的主動抑制機制降低大鼠抗原產生的特異性免疫反應，并通過細胞因子調控網路降低腫瘤壞死因子-α、IL-6水平以及前列腺素E2水平，從而抑制細胞因子的炎癥效應加劇[65-66]。

2.2.4 抗腫瘤 在體外和體內實驗中，余甘子提取物已被證明對多種癌癥類型具有較強的抑制特性。在體外研究中，馬美等[67]發現余甘子可抑制三陰性乳腺癌MDA-MB-231細胞體外增殖，從而促進MDA-MB-231細胞的凋亡，其機制可能與上調細胞周期蛋白和細胞周期依賴性蛋白激酶抑制因子水平有關。也有研究發現余甘子總黃酮、葉綠素對乳腺癌細胞具有良好的抗癌活性[68-69]。余甘子多酚提取物通過誘導細胞周期停滯在G2/M期和誘導細胞凋亡來有效抑制HeLa細胞增殖[70]。余甘子醇提物對人胃癌細胞AGS具有良好的抑制生長和誘導凋亡的作用，主要是通過促進腫瘤細胞的凋亡[71]。在體內研究中，余甘子鞣質部位對荷瘤小鼠的腫瘤生長均有明顯的抑制作用，且呈一定劑量相關性，但對荷瘤小鼠免疫器官未見明顯影響[72]。陳靜等[19]發現余甘子鞣質部位具有體外抗腫瘤作用，可通過誘導腫瘤細胞凋亡和對細胞周期阻滯而發揮其作用。

2.2.5 保肝 胡亦懿等[73]發現余甘子提取物對非酒精性脂肪性肝病大鼠具有改善肝組織病理學損傷作用。采用非酒精性脂肪性肝病大鼠模型研究發現余甘子果實水提取物有保肝作用[74]。研究表明，余甘子提取物可抑制小鼠肝損傷，其可有效地消除體內的氧自由基和過氧化脂質，減輕乙酰氨基酚引起的急性肝損傷[75-76]。

2.2.6 降糖 研究發現，余甘子多糖對α-淀粉酶、α-葡萄糖苷酶具有劑量相關性抑制活性，以及其最大抑制率均高于阿卡波糖，有一定的降血糖作用[67,77]。另外，余甘子多酚提取物對-葡萄糖苷酶的抑制及抗氧化作用呈劑量相關性[78]。李明璽等[79]發現余甘子具有降血糖作用，其可能與升高人正常肝細胞L02葡萄糖轉運蛋白2和過氧化物酶體增殖物激活受體-γ的表達和抑制相關炎癥通路有關，主要的活性成分可能為沒食子酸。余甘子及其有效成分鞣花酸可刺激糖尿病大鼠離體胰島的葡萄糖，從而刺激胰島素分泌，并降低葡萄糖耐受不良[80]。也有研究發現余甘子果實的乙醇提取物具有降血糖作用并以劑量相關性方式顯著抗糖尿病，這提示可能對治療糖尿病有效[81]。

2.2.7 其他 研究證明，余甘子果實提取物通過引發脂肪細胞凋亡來負調控脂肪形成。黃清松等[82]通過ig余甘子果汁以及建立大鼠衰老模型研究發現其具有良好的抗疲勞和抗衰老功效[83]。

3 余甘子Q-Marker的預測分析

中藥Q-Marker理論由劉昌孝院士[84-87]首次提出，其核心內容是從與中藥安全性和有效性相關的標志性物質進行質量控制。因此，對余甘子質量進行客觀科學評價，對余甘子Q-Marker進行預測分析，有利于建立科學的質量控制方法。

3.1 基于傳統藥性的Q-Marker預測分析

余甘子味甘、酸、澀，性涼，歸肺、胃經。在中藥藥性理論中，“甘”具有補益、和中、調和藥性和緩急止痛的作用。“酸”具有收斂、固澀的作用。根據中醫藥基礎理論，“甘味”“酸味”中藥的物質基礎應兼具“甘味”“酸味”的味覺特征和功能屬性，余甘子具有健胃消食、生津止咳的作用與“甘味”“酸味”能補、能和、能收、能澀作用相符，現代化學研究表明，糖類、皂苷、脂肪、維生素、蛋白質、甾醇及氨基酸等[88-89]是中藥甘味的主要來源。吳建新等[90]發現酸味藥物的化學成分主要為有機酸，其次為鞣質、生物堿、黃酮苷和皂苷。澀味源于復合的多酚類物質，稱為鞣質[91]。根據以上分析，余甘子中糖類、皂苷、脂肪、維生素、蛋白質、甾醇及氨基酸、有機酸、多酚類等成分應是其“甘、酸、澀”的主要物質基礎，可為余甘子Q-Marker選擇提供參考。

3.2 基于傳統功效的Q-Marker預測分析

傳統功效是對中藥有效性的概況，也是臨床用藥的依據。根據藥性理論，余甘子具有熱性、寒性雙重效能，具有清熱涼血、健胃消食、生津止咳等傳統功效。現代研究表明，余甘子在抗氧化、抗菌、抗病毒、抗炎鎮痛、降血糖、抗動脈粥樣硬化、抗腫瘤、保肝等多方面有一定的活性，其中抗菌、抗病毒、抗炎、抗動脈粥樣硬化與傳統功效“清熱涼血”相關。總黃酮類具有抗菌、抗病毒、抗炎作用，異柯里拉京具有抗病毒作用，多糖具有抗菌作用，酚類成分沒食子酸、沒食子酸甲酯、非瑟汀具有抗炎作用，與“清熱涼血”功效相對應。纖維素和果膠可以促進腸胃的蠕動，促進身體對于食物的消化與余甘子的傳統功效“消食健胃”相對應；以上幾類成分可作為余甘子Q-Marker篩選與藥效物質基礎的理論依據。

3.3 基于化學成分可測性的Q-Marker預測分析

《中國藥典》2020年版中以沒食子酸作為其主要的含量測定成分。鄭玉忠等[92]采用高效液相色譜（HPLC）指紋圖譜對余甘子沒食子酸和鞣花酸含量進行分析，發現不同產地余甘子藥材中沒食子酸和鞣花酸的含量有明顯差異。王飛等[93]采用HPLC指紋圖譜分析不同產地余甘子中的酚酸類成分，發現各產地酚酸類成分相似度均在0.90以上，差異不大。王飛等[94]采用HPLC指紋圖譜分析不同產地余甘子中的黃酮類成分，發現除廣西、廣東產的余甘子外，其他產地18個黃酮類成分指紋圖譜相似度均在0.90以上，差異不大。李琦等[95]采用HPLC法同時測定余甘子中沒食子酸、沒食子兒茶素、柯里拉京、訶子聯苯酸、鞣花酸的含量，并通過主成分分析和聚類分析，發現廣西不同產地余甘子質量有差異。毛勝楠等[96]采用高效液相色譜-紫外法（HPLC-UV）傅里葉變換近紅外光譜對7個不同貯藏年限的余甘子進行測定，發現沒食子酸含量最高，其次是鞣花酸與訶黎勒酸，柯里拉京與槲皮素的含量較少；各成分在不同貯藏年限間樣品中具有顯著性差異。張文莉等[97]采用HPLC測定余甘子提取物中沒食子酸與鞣花酸含量，發現沒食子酸與鞣花酸含量差異較大。羅蘭等[98]通過超高液相色譜（UPLC）法對不同產地、不同采收時間及不同炮制方法測定余甘子中沒食子酸和鞣花酸的含量，發現不同產地、不同采摘時間余甘子中沒食子酸和鞣花酸含量存在較大差異。根據以上分析，沒食子酸與鞣花酸、槲皮素可作為余甘子Q-Marker的重要選擇，其主要可采用HPLC-UV和FT-NIR進行測定。

4 基于網絡藥理學的余甘子Q-Marker進一步預測分析

4.1 余甘子潛在Q-Marker的來源定位

余甘子的主要活性物質為鞣質類成分、酚酸類成分、黃酮類成分，是其主要的化學標志物。相關藥理研究表明余甘子鞣質類成分具有抗氧化、抗菌、抗病毒、降糖、抗腫瘤等作用；余甘子酚酸類成分具有抗氧化、抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抗菌、保肝、降糖等多方面的作用；余甘子黃酮類成分具有抗氧化、抗病毒、抗炎、抗腫瘤、調節免疫等作用。研究表明余甘子不同產地、不同貯藏年限、不同采摘時間、不同炮制方法間化學標志物均與鞣質、酚酸及黃酮類成分密切相關，故將鞣質、酚酸及黃酮等類化學成分作為余甘子潛在Q-Marker的來源定位。

4.2 基于網絡藥理學余甘子Q-Marker預測

4.2.1 余甘子酚酸類及黃酮類活性成分篩選 運用中藥系統藥理學數據庫和分析平臺（TCMSP，http://lsp.nwu.edu.cn/ tcmsp.php）查找余甘子的化合物。以口服利用度（oral bioavailability，OB）≥30%、類藥性（drug likeness，DL）≥0.18為條件進行化合物篩選，得到6個黃酮類成分、3個酚酸類成分及4個鞣質類成分，共計13個活性成分（表9）。

4.2.2 靶點預測及蛋白質-蛋白質相互作用（protein-protein interaction，PPI）網絡構建 運用TCMSP查找所得化合物對應的靶點信息，將結果輸入Uniprot（http://www.uniprot.org/），獲取靶點對應的基因Symbol，最終得到與13個化合物相關的393個靶點蛋白。將獲得的393個靶點蛋白導入在線STRING 11.0軟件（https://string-db.org/cgi/input.pl），物種選擇為人“homo sapiens”，選取最高置信蛋白交互參數評分值為0.9的蛋白互作數據，其他參數設置不變，去掉網絡中的單一節點，獲得PPI網絡圖，見圖7。運用R×644.0.8軟件，計數PPI中靶基因連接的靶點數目，取前31位作為核心靶點，制作連接靶點數目的柱狀圖，見圖8。可以看出PPI網絡的核心靶點為絲裂原活化蛋白激酶1（mitogen-activated protein kinase 1，MAPK1）、轉錄因子AP-1（transcription factor AP-1，JUN）、MAPK3、信號轉導及轉錄活化因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）、v-akt鼠科胸腺瘤病毒癌基因同源物1（v-akt murine thymoma viral oncogene homolog 1，Akt1）、核轉錄因子（nuclear transcription factor，RELA）、IL-6、MAPK8、c-fos 轉錄產生的核磷蛋白（nuclear phosphoprotein produced by c-fos transcription，FOS）、轉錄因子（transcription factors，SP1）等靶點基因。這31個靶點與木犀草素、(?)-表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯、槲皮素、山柰酚、鞣花酸5個成分有關。

表9 余甘子中酚酸類及黃酮類有效成分

圖7 PPI網絡

圖8 余甘子核心靶點連接數目

4.3 通路注釋和功能分析

4.3.1 基因本體（gene ontology，GO）功能富集分析 采用Metascape數據庫（http://metascape.org/gp/ index.html#/main/step1）對31個核心靶點在基因功能中的作用進行GO富集分析。研究選擇GO中生物過程（biological process，BP）、分子功能（molecular function，MF）和細胞組成（cellular component，CC）3個模塊對基因進行功能注釋（＜0.01，最小計數為6，富集因子＞1.5），確定了289個GO條目（表10，根據基因數目列出前20個），其中BP相關的條目最多，共計265條，主要涉及DNA結合轉錄因子活性的調節、積極調控細胞遷移、響應生長因子、對脂多糖的反應等過程；MF相關17條，主要涉及轉錄因子結合、生長因子受體結合、RNA聚合酶II轉錄因子結合、DNA結合轉錄激活劑活性等過程；CC相關7條，主要富集在RNA聚合酶II轉錄因子復合物、核轉錄因子復合體、轉錄因子復合體、膜筏、膜微區等。

表10 基因生物學過程（GO富集分析）

4.3.2 京都基因與基因組百科全書（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）富集分析 將31個核心靶點利用R×644.0.8軟件載入org.Hs.eg.db3.8，將余甘子靶點基因進行匹配并獲取entrez IDs，再利用R×644.0.8軟件及Bioconductor-clusterProfiler 4.1工具進行KEGG富集分析，限定檢索類型為人類基因，且＜0.01、＜0.05，最小計數為8，篩選出79條（圖9，根據值列出前20個），包括人類巨細胞病毒感染（Human cytomegalovirus infection）、卡波西氏肉瘤相關皰疹病毒感染（Kaposi sarcoma-associated herpesvirus infection）、乙型肝炎（hepatitis B）、糖尿病并發癥中的AGE-RAGE信號通路（AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications）、HIF-1信號通路（HIF-1 signaling pathway）、胰腺癌（Pancreatic cancer）、Th17細胞分化（Th17 cell differentiation）等，表明31個靶點可能主要通過調控這些通路達到干預疾病的目的，其中主要為信號通路及癌癥疾病通路。

圖9 KEGG富集分析

4.4 “成分-靶點-通路”網絡構建

根據篩選得到的5個成分、31個靶點和79條通路，運用Cytoscape 3.7.2軟件構建“成分-靶點-通路”網絡圖，見圖10。根據Cytoscape 3.7.2軟件對網絡圖進行分析，以化合物、靶點蛋白、信號通路的連接度為參考。發現(?)-表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯化合物連接度最高，鞣花酸連接度最低，提示木犀草素、槲皮素、山柰酚、(?)-表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯化合物可能是余甘子發揮藥效的主要活性物質。根據圖中靶點連接度越高，其形狀及顏色越深；發現MAPK1、MAPK3、Akt1、RELA、MAPK8、JUN、B細胞κ輕肽基因增強子核因子抑制因子（α nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B cells inhibitor，NFKBIA）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、FOS、周期蛋白D1（cyclin D1，CCND1）、細胞周期蛋白依賴激酶抑制因子1A（cyclindependent kinase inhibitor 1A，CDKN1A）、IL-6等靶點連接度是比較高的。提示這些可能是余甘子中酚酸類及黃酮類化合物作用于細菌及病毒感染、癌癥、炎癥、代謝等通路潛在的關鍵作用靶點。

圖10 “成分-靶點-通路”網絡

5 結語

余甘子臨床用藥歷史悠久，療效顯著，并且其具有廣泛的生理活性，在多方面的藥用價值具有廣闊的開發利用前景。蘭楊等[99]在2020年分別對余甘子的化學成分、藥理活性及質量控制進行綜述，首先對化學成分進行大致的歸納以及對藥理活性進行分類總結，之后指出余甘子質量控制的現狀以及展望。但該論文未對余甘子化學成分進行分類歸納和給出化學成分的化學結構。在對質量控制現狀的闡述中，主要提到沒食子酸、鞣花酸等不同化學成分的含量測定方法，但未見對控制余甘子質量的主要指標性成分進行總結分析，也沒有基于余甘子傳統性效和現代研究對其指標性成分與藥效物質基礎之間的關系進行分析。

本研究從余甘子化學成分和藥理作用研究現狀的總結分析入手，在此基礎上，首先對余甘子化學成分與傳統性效的關系進行分析，明確其清熱涼血、健胃消食、生津止咳等傳統功效的化學物質基礎。其次，前人對余甘子的化學成分、藥理作用研究總結相對比較充分，但決定余甘子質量控制主要依據是自身具有的藥效指標性成分。因此，本研究對余甘子藥效指標性成分進行系統整理，以中醫藥理論為基礎，結合Q-Marker進行分析，基于化學成分與余甘子傳統性效和現代研究的相關性對余甘子Q-Marker可測性進行分析。最后，基于網絡藥理學進行分析，發現余甘子酚酸類及黃酮類成分中木犀草素、槲皮素、山柰酚、(?)-表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯等化合物可通過MAPK1、MAPK3、Akt1、RELA、MAPK8、JUN、NFKBIA、EGFR、FOS、CCND1、CDKN1A、IL-6等靶點作用于細菌及病毒感染、癌癥、炎癥、代謝等通路發揮藥理作用。結合余甘子Q-Marker可測性分析結果和網絡藥理學分析結果，表明余甘子中酚酸類及黃酮類成分中木犀草素、槲皮素、山柰酚、(?)-表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯等化合物是發揮臨床功效的活性成分，為余甘子質量控制的指標性成分選擇提供了依據，為其深入的研究提供方向。

對余甘子的國內外研究進行梳理，以Q-Marker理論為指導，從余甘子化學成分與傳統性效及現代研究的相關性等方面對余甘子Q-Marker進行初步預測分析，結合網絡藥理學對潛在Q-Marker進行預測，可為全面建立余甘子質量評價的方法及質量追溯和評價體系提供更為全面的科學依據，同時可為含有余甘子復方Q-Marker的篩選提供參考。但目前對于余甘子研究尚有不足，如部分與傳統功效相關的化學物質基礎不明確，還停留在粗提取物的階段，藥理作用及其機制研究不夠深入，質量控制研究不夠系統等，使得其開發利用受到一定的影響。因此，后續有待根據Q-Marker研究的整體模式，借助液質聯用、代謝組學等前沿技術對余甘子進行深入研究。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Predictive analysis on quality marker ofbased on chemical composition, pharmacological effects and network pharmacology

CHEN Jing-mei1, 2, 3, HAO Er-wei2, 3, 4, DU Zheng-cai2, 3, 4, LI Si-wei1, 2, 3, WANG Xing-yuan1, 2, 3, HOU Xiao-tao1, 2, 3, DENG Jia-gang2, 3, 4

1.School of Pharmacy, Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530200, China 2.Guangxi Key Laboratory of Efficacy Study on Chinese Materia Medica, Nanning 530200, China 3.Guangxi Collaborative Innovation Center of Study on Functional Ingredients of Agricultural Residues, Nanning 530200, China 4.Guangxi Scientific Experimental Center of Traditional Chinese Medicine, Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530200, China

Yuganzi () is the dry mature fruit ofin Euphorbiaceae.Chemical composition and main pharmacological activities ofwere summarized in this paper, based on quality marker (Q-Marker) theory of traditional Chinese medicine, Q-Marker ofwas predicted and analyzed from the perspective of traditional medicinal property and efficacy, chemical composition effectiveness and measurability.Based on literature integration and data analysis, Q-Marker source range ofwas screened, and the effectiveness of components ofwas further confirmed through network pharmacology.Phenolic acids and luteolin, quercetin, kaempferol, and (?)-epigallocatechin-3-gallate in flavonoids can be used as the main Q-Markers of, in order to provide reference for the whole quality control of

L.; quality marker; phenolic acids; flavonoids; luteolin; quercetin; kaempferol; (?)-epigallocatechin- 3-gallate

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)05 - 1570 - 17

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.05.033

2021-07-09

2017年廣西中藥藥效研究重點實驗室（17-259-20）；廣西中醫藥大學2020年研究生教育創新計劃項目（YCSZ2020008）；廣西高等學校高水平創新團隊及卓越學者計劃項目（2019-52）

陳靜梅（1996—），女，碩士研究生，主要從事中藥分析學研究。E-mail: 2369375473@qq.com

通信作者：侯小濤，博士生導師，教授，主要從事中藥活性成分與質量控制研究。E-mail: xthou@126.com

鄧家剛，廣西終身教授。E-mail: dengjg53@126.com

[責任編輯 崔艷麗]