基因多態性與藥物過敏反應相關性研究進展

湯春艷，汪小海，陳潔，葛衛紅

(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院1.麻醉科；2.藥學部，南京 210008)

過敏反應是由過敏原刺激機體引起的一種由免疫介導的多系統疾病，嚴重情況下可以導致過敏性休克甚至死亡[1-2]。在諸多過敏原中，藥物是成年人過敏反應最常見的過敏原且可導致較嚴重的臨床后果，據報道，近60%的致命性過敏反應由藥物引起[3]。藥物基因組學以基因多態性為基礎，研究藥物代謝過程中的相關基因，可以探討藥物作用和遺傳因素之間的關系。研究發現，人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)、白細胞介素(IL)和高親和力IgE受體(high-affinity IgE receptor，FcεRI)等基因多態性與藥物過敏反應之間存在的相關性，決定了臨床過敏反應的易感風險及輕重程度。單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism，SNP)是指基因組水平上單個核苷酸變異引起的基因多態性，是研究基因多態性的主要手段。

筆者在本文對近年來有關基因多態性與藥物過敏反應相關性的研究進行歸納和總結，以期為藥物過敏反應易感人群的早期篩查，以及個體化的防治提供理論依據。

1 藥物過敏反應的發生機制

根據過敏癥狀出現的時間將過敏反應分為速發型過敏反應和遲發型過敏反應。速發型過敏反應通常發生在最后一次給藥后1～6 h內，致敏原刺激機體導致B淋巴細胞產生大量特異性IgE抗體，IgE抗體和肥大細胞與嗜堿粒細胞表面FcεRI結合形成復合物，形成抗原多價結合位點。多數遲發型過敏反應由T淋巴細胞介導，HLA是T淋巴細胞介導的過敏反應關鍵調節因子[4]。有關過敏反應、變態反應以及超敏反應的關系目前尚缺乏統一觀點，本文中的藥物過敏反應強調具有明確的免疫機制，包括過敏性斑丘疹(maculopapular exanthema，MPE)、史蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)以及中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)等皮膚過敏表現。

2 HLA基因

別嘌醇是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床常用于治療高尿酸血癥、痛風等疾病。國內外多項研究表明，HLA-B*5801 等位基因與別嘌醇所致過敏反應具有相關性，篩查HLA-B*5801等位基因可能有助于預防別嘌醇相關的過敏反應，建議臨床使用該藥之前進行HLA-B*5801基因檢測[6-7]。異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺是常見抗結核藥物，劉瑜等[8]測定應用抗結核藥物患者的HLA-DRB 等位基因頻率，發現過敏患者DR7等位基因頻率顯著高于未發生過敏患者，由此認為DR7可能是抗結核藥物過敏反應的易感基因。但是這項研究樣本量較小且未對這4種抗結核藥進一步單獨分析，其結果的可靠性有待進一步研究證實。

癲癇是最常見的慢性神經系統疾病之一，全球人口均受到其影響。芳香族抗癲癇藥物(aromatic antiepileptic drugs，AEDs)如卡馬西平、奧卡西平、苯妥英和拉莫三嗪等是癲癇患者常用治療藥物，但這些藥物容易導致過敏反應等不良反應，這是患者停藥的常見原因。HLA基因是人類染色體中基因密度最高、多態性最豐富的區域，且在不同人群的分布具有明顯的差異性，來自不同國家人群的多項研究表明，HLA基因多態性與AEDs過敏反應相關。SHI等[9]對10項關于AEDs過敏反應與HLA基因多態性研究的薈萃分析結果表明，在中國、韓國、馬來西亞、墨西哥和泰國不同人群中，HLA-A*24：02與AEDs所致MPE密切相關。此外，他們還通過多中心病例對照研究證實HLA-A*24：02 和 HLA-B*38：02是南方漢族人群發生卡馬西平誘導的MPE的風險因素，且與僅存在一個等位基因的患者相比，同時存在兩個等位基因的患者發生卡馬西平誘導的MPE的風險增加3～5倍[9]。對HLA-B*15：02啟動子區基因多態性的分析發現，和其他基因型相比，攜帶CT/TT基因型的漢族人群AEDs致敏發生率明顯升高[10]。同樣，針對泰國人群的研究發現，HLA-B*15：02和HLA-B*58：01與卡馬西平誘導的 MPE之間存在關聯[11]。過敏反應的表現不同，易感風險等位基因也存在差異，SJS/TEN是更嚴重的皮膚過敏反應，東南亞人群的HLA-B*1511基因、泰國人群的HLA-B*15：02和HLA-B*15：21等位基因、菲律賓人群的HLA-B75血清型、HLA-B*15：21或HLA-A*24：07等位基因是服用卡馬西平患者發生SJS/TEN的風險標志物[11-14]。多個HLA等位基因已被證明和奧卡西平誘導的過敏反應相關，包括漢族南方人群的HLA-DRB1*04：06、維吾爾族人群的HLA-A*03：01 和 HLA-B *07：02 、韓國人群的HLA-B*40：02 和 HLA-DRB1*04：03[9，15-16]。HLA基因多態性與AEDs過敏反應相關性的研究較廣泛，涉及多種等位基因以及多個國家人群。根據臨床藥物遺傳學實施聯盟指南，患者在首次應用卡馬西平和奧卡西平治療之前，應檢測HLA-A*31：01 和 HLA-B*15：02等位基因[17]。

青霉素是患者嚴重過敏反應的常見原因，基因組學研究為青霉素過敏反應的預防和治療提供了一個新思路。一項全基因組研究通過來自4個大型隊列的數據分析確定了HLA-B*55：01 SNPrs114892859與自我報告的青霉素過敏之間的關聯[18]。過敏反應根據發生時間分為速發型和遲發型，HLA-DRB1*10：01在全基因組水平上增加了青霉素導致速發型過敏反應的風險[19]。GUEANT等[20]對來自西班牙和意大利的對β-內酰胺類抗菌藥物過敏的患者的遺傳預測因子進行了精細定位的全基因組關聯研究，結果顯示，HLA-DRA基因(SNP rs7192和SNP rs8084)、C5基因(SNP rs17612)和ZNF300基因(SNP rs4958427)是西班牙人群β-內酰胺類抗菌藥物過敏的預測因子，而對意大利人群的分析結果顯示，僅HLA-DRA基因(SNP rs7192和SNP rs8084)是β-內酰胺類抗菌藥物過敏的重要預測因子。除了對成人過敏反應的預測，HLA(HLA-B*48：01、HLA-C*04：06、HLA-C*08：01和HLADRB1*04：06)在泰國兒童β-內酰胺類過敏反應的預測中也起到一定作用[21]。碘造影劑也是患者過敏反應的常見原因。有研究顯示，HLA-DRB1*15：02是發生碘造影劑過敏反應的遺傳易感基因[22]。

綜上所述，HLA基因多態性在別嘌醇、抗結核藥、抗癲癇藥和青霉素等藥物所致過敏反應中均發揮重要作用，但由于HLA基因在不同人群分布的差異性以及藥物過敏反應定義標準不同(過敏反應史、皮試陽性或發生即時過敏反應)，研究結果也不盡相同。

3 IL基因

IL參與激活和調節免疫細胞，在過敏反應中發揮重要作用。當機體第一次暴露于致敏藥物時，輔助性T2細胞(Th2)異常增高，分泌IL-4和IL-13等細胞因子，激活誘導B細胞增殖，生成特異性IgE，作用于高親和力受體，從而引起過敏反應。IL-4位于人類第5號染色體上，是診斷兒童β-內酰胺類抗菌藥物過敏反應的特異性標志物[23]。特應性是一種易患變應性疾病的體質或全身狀態，稱為過敏體質或全身致敏狀態。IL4 -590C>T SNP可能是特應性過敏的危險因素[24]。IL-4和IL-13均通過IL-4R發揮生物學作用。IL-4R由α和γ兩個亞單位組成，IL-4R亞單位傳導促進基因轉錄激活的信號，在IgE介導的過敏反應中發揮重要作用，c亞單位主要放大IL-4R的信號轉導[25]。

IL4-590C>T、IL4R I50V、IL4R Q576R、IL13 R130Q和IL13 Arg130Gln是常見的與過敏反應相關的SNP。國外一項研究對阿爾及利亞人β-內酰胺類抗菌藥物過敏反應患者和健康對照者進行基因檢測，分析了兩組患者多態性基因亞型的分布和等位基因的頻率，從而探究IL-4和IL-13基因多態性與β-內酰胺類藥物過敏反應之間的關系，結果顯示，過敏患者IL4R I50V和IL13 R130Q基因頻率顯著高于對照組，由此認為IL4R I50V和IL13 R130Q與阿爾及利亞人β-內酰胺類藥物過敏之間存在顯著相關性[26]。研究結果還表明，來自IL4R的GTA單倍型可能與β-內酰胺類藥物過敏有關，但是這種關系還需要更大的樣本研究進一步證實。IL4R I50V (+A148G；rs1805010) SNP與過敏反應的這種相關性在克什米爾人群中也得到了證實。此外，他們還發現IL4R Q576R(A1902G；rs1801275)SNP也與人群中過敏的易感性顯著相關[27]。而對波蘭人群的病例對照研究則未發現IL4R基因rs1805010位點多態性與過敏反應的相關性，其研究顯示，IL4R基因 rs1805011位點多態性似乎影響過敏風險[28]。同樣，德國人群基因多態性與兒童過敏反應易感性的研究結果也未發現IL4R I50V SNP和過敏反應存在顯著關聯，他們的研究結果表明IL13 Arg130Gln(rs20541)SNP可以通過調節血清總 IgE水平和影響 IFN-γ基因表達，從而在過敏遺傳易感性中發揮作用[29]。顯然，IL-4、IL-13和IL4R的基因多態性與過敏反應之間相關性的研究在不同人群中存在較顯著差異。

4 FcεRI相關基因

FcεRI是一種由3種亞基組成的異四聚體結構，分別是FCER1A基因編碼的配體結合亞基FcεRIα、MS4A2基因編碼的信號增強亞基FcεRIβ以及FCERIG編碼的信號轉導亞基FcεRIγ[30]。FcεRI是參與過敏反應的關鍵因子，當致敏原首次進入機體時，誘導特異性lgE抗體產生，后者與肥大細胞和嗜堿粒細胞表面的FcεRI結合，當相同的致敏原再次進入機體后，與先前產生的特異性抗體結合，引起FcεRI交聯和聚集，導致肥大細胞和嗜堿粒細胞活化，釋放大量炎癥遞質，從而引起過敏反應。基于國內外29項病例對照研究的薈萃分析表明，FcεRI基因多態性與哮喘和變應性鼻炎等過敏性疾病顯著相關，但是其與藥物過敏反應關系的研究相對較少[31]。NAM等[32]發現，FcεR1β-109T>C多態性是韓國人IgE致敏導致對頭孢菌素類抗菌藥物發生過敏反應的危險因素。為進一步探討FcεRI基因多態性與與青霉素過敏的相關性，王君等[33]采用對照研究方法，檢測了甘肅地區200例青霉素過敏患者和210例健康人群MS4A2 rs1441586和FCERIG rs11587213兩位點等位基因以及基因型的分布頻率，結果顯示MS4A2 rs1441586位點的C等位基因和TC基因型與青霉素過敏的易感性和發病風險顯著相關，FCERIG rs11587213位點的G等位基因和AG基因型可能是導致青霉素過敏風險的高危因素。但是，國外的一項大型研究并未發現MS4A2 rs1441586和FCERIG rs11587213的基因多態性與過敏反應的相關性[30]。

5 小結

藥物是導致過敏反應的常見原因，同時過敏反應的發生也限制了藥物的臨床應用。藥物所致過敏反應受環境和遺傳因素共同影響，HLA、IL-4、IL-4R、IL-13和 FcεRI的多種SNP與藥物過敏反應相關。目前的報道多集中在單一基因的變異研究，而藥物過敏反應往往與不止一種多態性基因相關。因此，在將來的研究中應加大樣本量，對不同人群的多種基因進行研究，并注重基因間的相互作用。本文對與過敏反應相關的基因多態性的全面總結，有助于對過敏易感人群進行積極預防，從而減少過敏反應的發生。