基于“肝陽虛”理論探討化療所致周圍神經病變的病機與治療*

王 熙，張瑩雯

（1.湖北中醫藥大學中醫臨床學院 武漢 430061；2.武漢市中醫醫院 武漢 430014；3.武漢大學中南醫院 武漢 430071）

化學藥物治療是臨床上最常見的腫瘤藥物治療手段之一，盡管近年來靶向藥及免疫藥的問世增添了腫瘤藥物治療的策略，但化療仍然是諸多晚期腫瘤臨床一線治療選擇。化療藥由于其特有藥理機制，在應用過程中常常導致急性或慢性肝腎損害、周圍神經病變等副反應的發生，嚴重影響患者的治療連續性和生存質量，最終縮短腫瘤患者的生存期。現代研究表明，中醫藥聯合化療可減毒增效，減輕患者骨髓抑制、肝功能及腎功能損傷等諸多副反應[1]，尤其對化療所致周圍神經病變有著巨大的應用前景。肝陽虛是近年來被重新認識和關注的臟腑理論，筆者在臨床診治過程中發現，以中醫肝陽虛理論辨治能較好地緩解化療引起的周圍神經病變，現對其進行闡述和探討，以期更好地發揮中醫藥在臨床腫瘤治療中的減毒增效作用。化療所致周圍神經病變（Chemotherapyinduced peripheral neuropathy，CIPN）是指化療藥物引起的一系列神經毒性癥狀，臨床表現為不同程度的感覺異常甚至缺失、手足麻木、刺痛等，嚴重者可導致四肢遠端肌力減退、肌肉痙攣等[2]，具有對稱性及肢體遠端性，對機械和冷刺激過敏等特點。CIPN最常見于長春堿類、鉑類、紫杉烷類等化療藥物的治療過程中，當下免疫檢查點抑制劑聯合化療還可能增加本病的發病風險[3]。CIPN常在化療期間急性發作，同時也存在明顯的劑量蓄積性，超過30%的患者可能發展為慢性病變[4]，如奧沙利鉑所致的急性神經毒性6個周期可達80%-95%，慢性神經毒性發生率則為68%-98%[5]，其發生機制可能與線粒體功能障礙、氧化應激反應、膠質細胞活化、離子通道改變有關[6]。西醫目前常用治療藥物包括鎮痛藥、抗抑郁藥、抗癲癇藥、神經保護劑、抗氧化劑等[7]，但均只能起到對癥治療的作用，療效欠穩定，且長期應用的副作用大，如鎮痛藥長期應用可能形成成癮性。

表1 常見化療所致周圍神經病藥物及機制

中醫目前主要從“痹證”、“血痹”、“痿證”等疾病認識CIPN，認為該病由“虛”、“瘀”、“寒”、“濕”、“毒”等病理因素兼夾而成，以中藥復方、中成藥如黃芪桂枝五物湯、參附注射液，結合針灸、中藥外洗治療，較西醫具有獨特的優勢，取得了一定的成效[8]。但同時我們也應注意到，中醫藥治療該病在理論創新方面明顯存在不足，因而臨床療效未見突破性的進展，其治法仍囿于溫經活血、益氣通絡，理論認識較為粗泛和單一，缺乏針對于本病的病因病機的深層次思考，尤其與臟腑的聯系方面不夠深入和具體。藏象學說是中醫基礎理論的重要組成部分，是通過觀察外在之象與內在之藏的聯系，結合疾病的病因、病機等綜合分析，歸納其發生規律。基于中醫藏象學說及整體觀研究CIPN作為另辟蹊徑的理論性創新，或能為中醫藥臨床治療化療相關副反應提供新思路[9]。

1 肝陽虛的理論淵源

肝陰與肝陽是關于中醫肝臟物質與功能的一對對立統一的概念，二者相互依存，密不可分，共同維持著人體肝臟的平衡。肝陰代表肝之“體陰”，而肝陽即為肝之“用陽”，具體而言肝陰是指肝體、肝血等物質基礎，肝陽則為肝主升發、疏泄、溫煦、藏血、藏魂等功能的動力[17]。肝陰、肝陽的盛衰是肝及相關肝系疾病產生的內在基礎，既往受錢乙“肝為相火，有泄無補”及朱丹溪“陽常有余、陰常不足”等理論影響，對肝虛的認識不足，而肝虛也僅詳述于肝陰血之不足，易忽略肝陽之偏衰[18]。對肝陽虛的忽視還跟肝氣與肝陽的概念混淆不清有關，如《素問·上古天真論》篇“丈夫七八肝氣虛，筋不能動”，《靈樞·天年》篇：“五十歲，肝氣始衰，肝葉始薄，膽汁始減，目始不明”，《素問·方盛衰論》篇“肝氣虛則夢菌香生草，得其時則夢伏其下不敢起”，《靈樞·本神》篇“肝氣虛則恐”等，均反應出《內經》對肝的虛衰狀態慣以“肝氣”一概而論，同時其發生的原因也僅與年老體衰有關。肝氣是肝臟所藏之精氣，反應的是肝的生理功能，肝氣虛則可看作肝病發生的隱性階段或先導,類似于中醫“未病”狀態[19]。肝陽則是負責推動氣化的動力，溫煦的源泉。后世在論及肝氣與肝陽時時常將二者作為同一概念認識，或僅認為二者是癥狀輕重程度不同的肝虛，忽視了肝陽虛較前者更著重于陽的虛衰狀態，陽虛必生寒而出現肝系相關失溫煦表現。近現代名老中醫蒲輔周、秦伯未都曾明確提出肝虛應有氣、血、陰、陽之分，肝陽虛的癥狀為“筋無力，惡風，善驚惕，囊冷，陰濕，饑不欲食[20]，也有后世醫家對肝陽虛進行了更全面地總結，認為其癥狀應包括：頭暈、精神萎靡、四肢不溫、納差、脘腹悶脹或隱痛、憂郁多慮、膽怯、善怒、便秘或便溏、夜寐多夢、浮腫、舌苔薄、舌質淡、舌體胖邊見齒痕、脈弦大無力，尤以左關為甚，或沉弱等[21]。

2 肝陽虛或為化療所致周圍神經病的重要病機

化療藥物可通過不同途徑產生不同形式的肝損傷，常在用藥后1-4周出現，包括細胞溶解、膽汁淤積或混合性肝損傷等，臨床表現為谷丙轉氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）、谷 草 轉 氨 酶（Aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBil）水平升高以及組織病理改變，其機制主要為化療藥直接損傷肝細胞或聯合用藥增加了藥物毒性[22]。相較于西醫對藥物性肝損傷的認識，筆者認為中醫對藥物性肝損的解讀應更注重從肝的氣血陰陽層面全面考慮，并同時兼顧對整個肝系的影響。中醫的病位不同于西醫解剖定位，而是一種系統定位，這種系統定位又叫做“定系或病系”[23]。如傷及肝陽則易出現面色蒼白，畏冷肢冷，肢節麻木、冷痛，乏力倦怠，心悸易驚等，病位特征癥還包括脅肋隱痛、巔頂冷痛、干嘔、爪甲不榮等；傷及肝氣常見脫發、失眠、抑郁等；傷及肝陰血則可見眩暈耳鳴、眼目昏花、爪甲干枯、虛煩多夢等。“癥候群”是指由某種原因（器官病變或功能紊亂）引發的一組癥狀的、松散的集合概念，它不是一種獨立的疾病，而是一系列廣義癥狀的合集，基于“癥候群”的臨床思維方法在疑難病和未分化疾病的診治中亦有重要臨床價值[24]。化療亦可通過多個關聯癥狀構成特異性的穩定癥候群[25]。臨床上CIPN發生時患者往往兼夾有上述癥狀發生，故筆者認為可將CIPN看作是化療藥物導致的肝損傷中醫癥候群之一。致CIPN高發生率的鉑劑及紫衫烷劑等均屬于化療藥中的寒藥、陰藥，最易傷及人體之陽[26]。因此，基于肝陽虛理論及CIPN的臨床癥狀特點，我們認為肝陽虛或為CIPN發生的重要病機如下：

2.1 肝失升發，氣機不暢

麻木，是指機體感覺障礙或異常，可發生于身體任何部位，以手、足、手指、足趾等肢體部位最多見，現代醫學認為與局部血供減少及神經損傷有關[27]。中醫古籍將麻木稱為“不仁”，“麻”與“木”亦有細微區別，《雜病源流犀燭》曰：“麻，非癢非痛，肌肉之內，如有千萬小蟲亂行，或遍身淫淫如蟲行有聲之狀，按之不止，搔之愈甚，有如麻之狀；木，不癢不痛，自己肌肉如人肌肉，按之不知，掐之不覺，有如木之厚”，可見“木”較“麻”的病變程度更為嚴重。《素問·風論》曰：“衛氣有所凝而不行，故其肉有不仁也。”《靈樞·刺節真邪》曰：“衛氣不行，則為不仁。”《素問·逆調論》另載有“肉苛”一病與CIPN之麻木癥狀極其相似：“榮氣虛則不仁，衛氣虛則不用，榮衛俱虛則不仁且不用，肉如故也。”由此可知麻木的中醫病機在于衛氣不行，榮氣失養，衛氣屬陽主氣，榮氣屬陰主血，日久則氣血同病。肝陽具有升發疏泄的特性而主氣機升降，對維持人體一身之氣疏暢條達、通而不滯、散而不郁有重要的調節作用。肝的疏泄功能正常，則氣機調暢，升降適宜，氣血調和，經絡通利。反之，如因化療藥物之寒毒傷及肝陽，勢必會導致肝之疏泄功能受損，影響人體陽氣運行，導致氣郁氣滯，氣又為血之帥，氣血不能通達四末故見“麻”，日久不愈則進而為“木”，《臨證指南醫案》中也曾明確提出“入肝必麻木”的觀點[28]。

2.2 肝失藏血，營血不運

肝主藏血同樣也需要通過肝陽健運、肝氣條達而發揮作用，保證營血運行正常。正如《血證論》所云：“肝之藏血焉，至其所以能藏之故，則以肝屬木，木氣沖和條達，不致遏郁，則血脈流暢”。肝主藏血除儲藏血液之外，還體現在調節各部位血量方面。《素問·五臟生成》云：“故人臥血歸于肝，肝受血而能視，足受血而能步，掌受血而能握，指受血而能攝。”肝為藏血之臟，肝陽受損則見肝血調節功能異常，肝血的疏布，合理分配亦有賴于肝陽的溫煦推動。肝血運行不暢，手足不能受血，故見CIPN患者手足麻木、刺痛癥狀。

2.3 肝失溫煦，筋爪不養

《素問·生氣通天論》云“陽氣者，精則養神，柔則養筋”，歷來對于此句的理解雖頗有爭議，但無論從何角度解釋均說明了陽氣充盈與筋的功能正常與否關系密切。陽氣充足輸養運轉功能正常，則可輸后天之精以養先天之精，人則精神爽慧；陽氣盈滿則能輸陰血而養筋、柔筋，即“散精于肝，淫氣于筋”，筋則可柔和條達。肝在體合筋，其華在爪，爪為筋之余，肝陽虛則無以輸陰血養筋，易見肢體拘攣，痿軟無力，甚則影響行走、抓握、精細動作等生活能力，爪甲不榮則見枯槁、脫屑等，正如《求正錄·真陰論》所云“或拘攣痛痹者，以木臟之陽虛,不能營筋也”。

2.4 肝失疏泄，陰陽不接

仲景《傷寒論》厥陰篇謂：凡厥者，陰陽氣不相順接便為厥，厥者手足逆冷是也。CIPN患者手足發冷，遇冷刺激加重的現象非常普遍。所謂逆冷是指冷起于四肢，手冷過肘，足冷過膝[29]。四支者，諸陽之本也，手足居人體末端，距心臟最遠，為陽氣最后到達之處，若陽氣衰微、陰寒內盛則手足首先出現失溫煦而冷，是為“逆冷”。從經絡循行來看，手三陽經與手三陰經在手指交接，厥陰肝經其支者又絡手太陰肺經，因此可以認為肢體末梢是陰陽不相順接的具體病位。肝陽虛失條達疏泄之職，不僅導致陽虛且同時兼有陽郁的病理改變，不能溫煦四末而為逆冷為厥也，重者累及于臟于里，經臟俱病，尚伴有癲頂頭痛，干嘔，吐涎沫等肝寒上逆證，臨床此類癥狀群在CIPN的患者中亦不少見。

2.5 肝陽虛餒，內風沖逆

國醫大師李士懋認為，肝陽虛餒是導致厥陰病的根本原因[30]。《素問·天元紀大論》曰：“厥陰之上，風氣主之”，肝陽虛餒厥陰為病，陰陽動蕩則易成虛風內動之勢[31]。虛風不如實風之有力，而以自覺之內癥為主要表現，沖逆內擾遍及全身各處可出現不同的病變表現，客于筋則筋脈攣急，客于表則皮膚麻木，久則耗傷津血出現皮膚瘙癢、脫屑等癥狀，并且由于陰陽往復而時發時止、時輕時重，長期反復、遷延不愈，高度符合慢性CIPN的病變特點。

3 基于肝陽虛理論的CIPN治療啟示

3.1 升肝陽理肝氣以復肝用

CIPN臨床雖表現于局部，但其發生卻源于藥毒對臟腑功能的損傷，具體來說是攻伐過度肝陽受損，導致肝氣推動作用的減弱。《素問·診要經終論》曰“正月二月，天氣始方，地氣始發，人氣在肝。”肝氣通于春，秉少陽春生之氣，欲復其用即是復其升發之機。近代名醫張錫純認為“肝屬木而應春令，其氣溫而性喜條達，黃芪之性溫而上升，以之補肝，原有同氣相求之妙用”。桂枝味辛性溫，得金氣而旺，又味辛屬金，故善抑肝木之盛；川芎味辛性溫微苦，溫竄相并，故升降內外無所不至；麥芽為谷之萌芽，與肝同氣相求，能條達肝氣，故而凡遇因肝陽不振、肝氣虛弱不能條達所致諸癥時，一概重用黃芪配以少許理肝氣藥如桂枝、川芎、生麥芽等無不效驗，在其《治氣血郁滯肢體疼痛方》篇中多有體現[32]。國醫大師朱良春也認為黃芪能益氣升陽，為補肝氣肝陽之良藥，治療肝陽不足型肝炎尤善用黃芪，并且劑量可達30-60 g[33]。呂英教授認為黃芪稟賦了春升之少陽火氣和土地的平和性味，臨床主張重用黃芪治療各類神經系統疾病，改善神經系統受損導致的感覺、運動、語言、認知功能等，加快患者的功能康復[34]。現代藥理研究發現，黃芪皂苷為黃芪的有效成分之一，具有明確的抗神經元凋亡、保神經的作用[35]。桂枝味辛，微甘性溫，《長沙藥解》載其入肝經，其升浮之性與肝陽升發之性吻合，因此也被看作為升肝陽的要藥，傷寒大家劉渡舟認為桂枝加桂湯為治療肝陽虛的首選方[36]。張錫純則認為桂枝形似鹿角直上無曲，因此善理肝木之郁，其疏肝之功仍應歸因于其利于肝陽升發之性。藥理學研究發現桂枝、肉桂的活性成分均為肉桂醛，具有抗炎、調節免疫、調節細胞增殖、抗氧化等治痹活性[37]。黃芪配伍桂枝則溫達通陽，有助于增加黃芪的有效成分，能提高總黃酮與皂苷提取率[38]。網絡藥理學研究證明，黃芪桂枝藥對可以擴張血管改善末梢血供，調整和促進肢體血液循環從而有效治療CIPN，其機制是通過多成分、多途徑、多靶點從基因轉錄、細胞凋亡等方面實現的[39]。從黃芪、桂枝等補肝疏肝藥物的臨床效應及藥理作用來看，肝陽的升復對神經損傷及微循環的修復有積極肯定的作用，以此為切入點借助現代研究技術如蛋白質、代謝組學等，設計科學嚴謹的實驗方案，研究驗證其潛在機制或可揭示肝陽的物質基礎，能更好地為臨床治療CIPN提供理論依據。

3.2 養肝血助肝陽以滋肝筋

《說文解字》釋筋:“肉之力也”。《素問·陰陽應象大論》云：“東方生風，風生木，木生酸，酸生肝，肝生筋……”，故而筋生于肝氣長于肝血，與肝同樣具有體陰而用陽的特性，長于肝血成其體，以力為用而用陽，因此筋的生長、柔和、外用也必須依賴于肝血和肝氣。肝陽受損則肝失藏血，調節無度，筋無所長，失于陽氣輸運則無以柔和致用，因而出現肢體麻木，弛緩無力等CIPN癥狀。因此，治療上應注重養肝血以濡養生筋，助肝陽以溫煦柔筋。養肝血首推當歸、芍藥的藥對組合：當歸味甘、辛，性溫，為補肝血的首選藥，又能治諸痛癥，《神農本草經校注》云：除血痹；芍藥，味苦微酸，入肝經而生肝血，《本經》載芍藥亦能主血痹、止痛。當歸、芍藥配伍一散一收，動靜結合，補血養肝，共奏柔肝養血、舒筋止痛之功。朱敏等[40]研究發現當歸-白芍兩藥配伍對化學損傷血虛模型小鼠均有不同程度的保護作用，且二藥聯合作用優于單藥組。當歸中所含當歸揮發油與有機酸均有鎮痛作用[41]，芍藥苷是中藥白芍的單萜類含量最高的成分，具有明確的神經保護作用[42]。《經方實驗錄·大承氣湯證其三》中曾描述“所謂肝者，筋者，即指神經也”，張錫純亦以腦髓神經為灰白色之筋為依據，認為西醫的神經即是筋[43]。這里姑且不論該論斷是否正確，由此應該看到的是，眾多中西醫結合的先驅早已從臨床實證的角度，給與我們認識筋與神經關系的一種啟示，以養肝血滋肝筋治療神經系統相關疾病具有廣闊的研究前景與價值。

3.3 益肝陰和肝陽以斂肝風

《內經》曰：“孤陰不生，獨陽不長”，治療肝陽不足，除溫升肝陽外，還應同時注重對肝陰的補益以求陰中求陽、陰陽自和。秦伯未在其所著《謙齋醫學講稿》中指出：“肝臟本身陽不足，宜以溫陽助長生氣升發……補肝陽的方法，必須在養血中佐以溫藥升發，不能單用溫熱。”《臨證指南醫案·肝風》中提出：“肝為風木之臟，因有相火內寄，體陰用陽，其性剛，主動主升，全賴腎水以涵之，血液以濡之。”另一方面，肝為肝臟，內寄相火，如一味辛溫助陽恐適得其反耗散動陽，同時益肝陰肝體則使陽有所主，《素問·臟氣法時論》曰：“肝欲散，急食辛以散之，用辛補之，酸瀉之”，補肝之法，除辛溫以合肝升散之性外，佐以酸味之白芍、烏梅、木瓜等益肝陰以調和肝陽，斂肝息風。大凡治風，外風宜逐，內風宜熄，正是葉天士所謂“厥陰肝風振動內起……酸以制肝”[44]。藥理學研究顯示白芍、烏梅、木瓜等益肝陰藥物具有改善微循環、消炎、鎮痛的作用，臨床應用治療CIPN同樣具有現代理論依據[45-46]。溫肝陽、復肝用在治療CIPN的過程中占有主導地位，但一味溫升肝陽則易助熱上逆，以酸制辛燮理陰陽、護體制用，方可調和動蕩之陰陽以息內風，從根本上治療CIPN控制病情反復一勞永逸。

4 小結

現代醫學對于CIPN的防治主要以微觀的細胞、基因、分子等為研究對象，尤其著眼于神經損傷修復方面，依然屬于還原論的范疇，具有典型的確定性、客觀化的特點，由于其缺乏對人體的宏觀認識，因而在指導疾病的防治過程中具有一定的局限性，臨床療效短暫并不令人滿意。中醫憑借其整體觀、動態觀的優勢，應用臟腑病機理論詮釋CIPN較之于現代醫學更具完備性。內經病機十九條明言“諸風掉眩皆屬于肝”，《名醫類案·傷寒·李謹案》云：“諸痛皆屬肝木”，CIPN臨床表現為麻木、疼痛、肢體無力、肌肉痙攣、冷過敏等癥狀均可認為與肝有關，具體來說是化療之寒毒傷及肝陽導致的虛損癥候群之一，以此為基礎建立關于CIPN的中醫病機、治法尚未見相關報道，具有一定的理論創新性，可為臨床和科研工作拓展思維，以更好地提高CIPN的臨床療效。同時也應認識到以肝陽虛論治CIPN還處于理論論證階段，如何圍繞肝陽虛病機，發揮中醫藥多靶點、多途徑的優勢，挖掘行之有效的方藥，設計相關基礎及臨床實驗研究其作用機制，驗證該理論的可行性是當下亟需解決的問題。筆者認為加快對肝氣、肝陽的物質基礎研究或有助于科學地闡述其與CIPN的關系，積極合理地采用中醫證候研究，結合現代組學技術成果探析肝陽虛證的實質，并制定其客觀化標準是進行科學論證的關鍵。