中醫方案治療偏頭痛的貝葉斯網狀Meta分析*

付 勇，董志威，周 旭，李琳慧，劉 慧，喻 文，廖 璐，章海鳳**

（1.江西中醫藥大學附屬醫院 南昌 330006；2.江西中醫藥大學研究生院 南昌 330004；3.江西中醫藥大學循證醫學中心 南昌 330004）

疼痛是一種機體對實際或潛在損傷的不舒適體 驗，被認為是人體的第五大生命體征。偏頭痛是一種常見的原發性疼痛，其病情特征為反復發作、一側或雙側搏動性的劇烈頭痛且多發生于偏側頭部[1]。該病多于兒童和青春期起病[2]，中青年期達發病高峰，男女患病比約1∶3。國際權威雜志Lancet Neurol發布的全球疾病負擔研究調查顯示[3]，偏頭痛全球患病率估計為14.7%，是第六大常見疾病。國內流行病學調查顯示[4]，我國居民患有偏頭痛人群約占13%，按傷殘損失健康生命年計算，偏頭痛為第二位致殘性疾病。

偏頭痛屬于神經功能障礙性疾病，尚無任何學派能夠對偏頭痛相關臨床癥狀全部闡釋清晰，該病在治療方面具有一定復雜性，有研究認為該病無法根治，但可以采取措施進行癥狀控制。現代醫學主張采用鎮痛藥物如對乙酰氨基酚、曲普坦類等治療該病，臨床指南推薦用藥主要有鈣離子通道阻滯劑、β受體阻滯劑等，這些西藥均有明確的分子靶向，往往起到緩解偏頭痛的單一癥候作用，并且難以兼顧療效與副作用，某些口服藥存在焦慮、抑郁、嗜睡以及錐體外系癥狀等不良反應[5]。

與上述藥品相比，富含多種成分的中藥方劑以及非侵入式的針灸推拿外治法等中醫方案在偏頭痛防治上表現出多途徑、協同式的特點[6-7]。祖國中醫藥治療偏頭痛歷史悠久，《黃帝內經》中已有“腦風”、“首風”等描述[8]，病因大致可分外感與內傷，病機與痰、瘀、虛相關，病性為本虛標實，治法以祛除風淫實邪，調和氣血陰陽作為準則。隨機對照試驗（Randomized controlled trials，RCT）是驗證某種治療方案有效性的金標準，國內外已有中醫藥、針灸等治療偏頭痛RCT開展[6-7]。但因治療措施多樣，樣本量有限，療效尚無統一定論[9]。傳統Meta分析只能進行兩兩對比，未涉及多個干預措施之間的比較，網狀Meta分析是傳統Meta的延伸，其特點是對多種治療措施進行評估。故本研究旨在利用網狀Meta分析，對中藥、針灸及推拿等不同方案進行全面、客觀的療效評價，為偏頭痛患者制定可靠的臨床策略提供循證醫學證據。

1 材料與方法

1.1 方案注冊

于國際系統評價/薈萃分析注冊平臺（https://inplasy.com）發表Meta分析計劃書，注冊號為INPLASY202180058。

1.2 數據來源及檢索策略

英 文 文 獻 庫 包 括PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library；中文文獻庫包括：中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普中文科技期刊、萬方醫學網，收集中藥方劑或針灸推拿等中醫方案干預偏頭痛的RCT，語言限定中文和英文，檢索時間為建庫-2021年12月，輔以手工檢索江西中醫藥大學圖書館過刊資料庫，遵循循證醫學PICOS原則，主要圍繞PIS三要素進行檢索，中英文檢索詞如下：①P（paticipants，研 究 對 象）：偏 頭 痛，migration；②I（interventions，干預措施）：中醫藥，方劑，針灸，推拿，Chinese medicine，herbs，acupuncture，moxibustion，massage，tuina；S（study design，研究設計）：隨機對照試驗，RCT，randomized，controlled，clinical study。同一要素內的檢索詞以邏輯或運算符連接并列關系，不同要素間以邏輯與的運算符連接交集關系。以PubMed為例，檢索策略見圖1。

圖1 PubMed專業檢索策略制定

1.3 納入標準

為提升可信度與客觀性，本研究只納入RCT。研究對象為被診斷為偏頭痛的患者，診斷標準明確提出為國內外權威指南（如《中國偏頭痛防治指南》、《頭痛疾患國際分類》等[1,10]），有無先兆均可納入，年齡、性別、病程、病情程度、病例來源等均不設限。干預措施試驗組必須為基于中醫藥理論的中藥、中成藥、方劑或經絡腧穴理論的刺法、灸法或推拿，療程、選穴等因素不做限制，對照組設置限定為臨床指南推薦的西藥（如麥角類制劑和曲普坦類藥物，5-HT受體激動劑，非甾體類抗炎藥等）。評價結局包括5-羥色胺（5-hydroxy trptamine，5-HT）、頭痛發作頻率、視覺模擬量表（Visual analogue score，VAS）評分及有效率，其中頭痛發作頻率定義為療程4周或1月以上研究中患者頭痛發作次數，有效率定義為符合公認療效標準（如《中藥新藥臨床研究指導原則》），均為在治療結束或隨訪期末患者痊愈、顯效、有效等情況，具體如下[11]：痊愈：癥狀完全消失，隨訪時無復發；顯效：癥狀完全消失，頭痛次數降低80%以上；有效：癥狀基本消失，次數降低50%以上。

1.4 剔除標準

①試驗組干預措施為與中醫理論無關的療法（如干針療法），或聯合其他非中醫方案；②對照組為非權威指南推薦的其他藥物療法；③研究對象不符合診斷標準或文獻全文未提及明確參考指南；④納入標準中的結局指標均未見報道或有效數據不可提取的研究；⑤非RCT研究，如文獻綜述、會議記錄、臨床經驗、個案報道、動物實驗等；⑥重復發表嫌疑、無法獲取全文等其他情況。

1.5 文獻篩選和資料提取

將檢索文獻導入EndNote v20文獻管理軟件剔重，由兩名研究人員根據事先確定的篩查標準獨立篩查文獻、提取信息并交互核實。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀題錄，在排除明顯無關文獻后，進一步閱讀全文以確定是否納入。對于無法獲取全文或重要數據缺失的研究，利用電話、郵件聯系原始研究作者獲取。信息提取包括：①研究特征，如第一作者姓名、發表時間、診斷標準、干預措施、療程等；②受試者特征，包括樣本量、年齡、性別比例等；③結局指標，包括提取結局指標最后隨訪與相對基線差值的均值和標準差，若缺少報告，則提取標準誤、95%置信區間（Confidence interval，CI）或四分位數間距進行換算。

1.6 偏倚風險評估

由兩名研究者采用Cochrane手冊偏倚風險評估工具獨立評估，包括隨機序列生成，分配隱藏，對患者、干預實施者、數據分析人員實施盲法，對結局評估者實施盲法，結果數據不完整，選擇性報告以及其他偏倚。最終對文獻做出“風險低”、“風險高”、“不清楚”的判斷。若有開放性研究難以對醫患施盲，且在不施盲時不會對結果造成嚴重影響判定為“低風險”。

1.7 統計方法

報告Meta分析結果時，計量單位相同的連續型變量采用均數差（Mean difference，MD）和95% CI展現，不同研究間均值差異較大時采用標準化均數差（Standardized mean difference，SMD），二分類變量計算比值比（Odds risk，OR）及95% CI。Stata v15.0軟件作網狀證據鏈，再根據概率排序表對干預措施進行分析，以了解各干預措施的優劣。研究結果的異質性采用卡方檢驗，結合I2判斷異質性大小，若I2〉50%表明具有顯著異質性，若各研究結果間異質性無統計學差異，則采用固定效應模型進行；若各研究結果間異質性存在統計學差異，再分析異質性來源，如敏感性分析，若某結局指標納入文獻超過9篇，繪制漏斗圖判斷發表偏倚。使用Gemtc v0.14.3軟件對數據進行貝葉斯網狀Meta分析，將4個馬爾可夫鏈用于設置初始值，初始值為2.5，迭代步長微調10，迭代次數調整20000次，模擬迭代次數為50000次，當標尺縮減參數（Potential scale reduced factor，PSRF）趨向1，收斂性良好。

2 結果

2.1 檢索流程及納入文獻特征

文獻檢索流程見圖2，最終納入42篇[12-53]研究，一般特征見表1。

表1 納入研究一般特征

圖2 文獻檢索流程圖

2.2 偏倚風險評估

對納入文獻進行評價，風險總結見圖3，偏倚情況見表2。

表2 文獻偏倚風險評估表

圖3 納入文獻偏倚風險總結圖

2.3 網狀Meta分析結果

2.3.1 結局指標網絡證據圖

各干預措施間證據網絡見圖4。

圖4 基于不同干預措施的各結局指標網絡證據圖

2.3.2 5-HT為結局指標

與西藥相比，推拿+中藥方案療效最佳[SMD=2.86%，95% I（-0.03，5.75），P=0.052]，但差異無統計學意義（P〉0.05），單純中藥或針刺，針刺+中藥方案療效均顯著，其中針刺+中藥的治療方案升高偏頭痛患者5-HT效果最優[SMD=2.02%，95% CI（0.86，3.18），P〈0.01]，其次為針刺[SMD=1.99%，95% CI（0.81，3.16），P〈0.01]，再 次 為 中 藥[SMD=1.60%，95% CI（0.82，2.39），P〈0.001]，網狀meta分析結果見圖5。療效排序從優到劣依次為推拿+中藥〉針刺+中藥〉針刺〉中藥〉推拿〉灸法〉西藥，詳見表4與圖6。

表4 各治療措施對5-HT影響結果排序評價表

圖5 不同療法對偏頭痛患者5-HT影響比較的網狀森林圖

圖6 不同療法對偏頭痛患者5-HT影響比較的概率排序圖

2.3.3 以頭痛發作頻率為結局指標

與西藥相比，推拿+中藥和針刺+中藥方案療效均顯著，針刺+中藥的治療方案降低偏頭痛患者發作頻率效果最優[MD=-11.55，95% CI（-15.36，-7.74），P〈0.001]，其次為推拿+中藥[MD=-9.05，95% CI（-14.37，-3.73），P〈0.01]，網狀Meta分析結果見圖7。排序評價依次為針刺+中藥〉推拿+中藥〉針刺+推拿〉推拿〉中藥〉針刺〉灸法〉西藥，詳見表5與圖8。

表5 各治療措施對頭痛發作頻率影響結果排序評價表

圖7 不同療法對偏頭痛患者頭痛發作頻率影響比較的網狀森林圖

圖8 不同療法對偏頭痛患者頭痛發作頻率影響比較的概率排序圖

2.3.4 以VAS評分為結局指標

與西藥相比，單純中藥或針刺，灸法，針刺+中藥以及針刺+推拿方案療效均顯著，針刺+推拿治療方案降低偏頭痛患者VAS評分最優[MD=-1.74，95% CI（-3.12，-0.37），P〈 0.01]，其次為針刺+中藥[MD=-1.72，95% CI（-2.52，-0.92），P〈 0.01]，再次為單純中藥[MD=-1.53，95% CI（-2.11，-0.94），P〈 0.05]，灸法[MD=-1.27，95% CI（-2.27，-0.27），P〈 0.05]，單純針刺[MD=-1.03，95% CI（-1.72，-0.34），P〈 0.05]，網 狀Meta分析結果見圖9。排序評價依次為針刺+推拿〉針刺+中藥〉中藥〉灸法〉針刺〉推拿+中藥〉推拿〉西藥，詳見表6與圖10。

表6 各治療措施對VAS評分影響結果排序評價表

圖9 不同療法對偏頭痛患者VAS評分影響比較的網狀森林圖

圖10 不同療法對偏頭痛患者VAS評分影響比較的概率排序圖

2.3.5 以有效率為結局指標

與西藥相比，單純中藥，灸法，針刺+中藥，針刺+推拿以及推拿+中藥方案療效均顯著，推拿+中藥方案有效率最高[MD=6.48，95% CI（2.66，15.81），P〈0.001]，其次為針刺+中藥[MD=5.32，95% CI（2.62，10.83），P〈0.01]，再次為單純中藥[MD=4.74，95% CI（3.14，7.15），P〈0.001]，灸 法[MD=3.71，95% CI（1.76，7.84），P=0.012]，針刺+推拿[MD=3.49，95% CI（1.47，8.28），P〈0.01]，網狀Meta分析結果見圖11。排序評價依次為推拿+中藥〉針刺+中藥〉中藥〉灸法〉針刺+推拿〉推拿〉針刺〉西藥，詳見表7與圖12。

表7 各治療措施對有效率影響結果排序評價表

圖11 不同療法對偏頭痛患者有效率影響比較的網狀森林圖

圖12 不同療法對偏頭痛患者有效率影響比較的概率排序圖

2.4 發表偏倚分析

比較-校正漏斗圖見圖13。圖13（1）對稱性一般，多數研究大致對稱分布在中線左側，表明小樣本效應的可能性較高。圖13（2）中少量研究分布在漏斗圖底部，對稱性佳，校正輔助線和中線夾角較小，研究大致圍繞中線分布，提示具有發表偏倚的可能性較小。圖13（3）校正輔助線和中線夾角較大，研究分布不規律，且有大多研究在倒置三角形外，推測存在陰性結果試驗未發表。圖13（4）可見對稱性較好，部分分布在漏斗圖底部，校正輔助線和中線有一定夾角，可能與研究精度低有關。

圖13 不同療法干預偏頭痛患者各結局的比較-校正漏斗圖

3 討論

近年來，已有多項研究報道各中醫療法干預偏頭痛，越來越多的臨床醫師采用“內外合治”的方法進行干預，如潘燕等[41]采用中藥加頭針治療偏頭痛急性發作患者，發現針藥聯合運用可調節疼痛物質及5-HT水平，發揮緩解頭痛及全身癥狀的治療作用。然而，由于既往研究多存在小樣本、單中心、報告評價或方法學質量偏低等缺陷，導致不同中醫治療方案之間孰優孰劣缺少直接比較，最優中醫治療方案仍未有定論[54]。因此，本研究創新性地基于貝葉斯網狀Meta分析對中藥、針灸及推拿等不同中醫方案與常規西藥治療進行療效比較，依據統計分析軟件結果進行各方案的療效排序，共涉及7種中醫方案：中藥，針刺，推拿，灸法，針刺+中藥，針刺+推拿，推拿+中藥。結果發現：①5-HT指標方面，療效排序從優到劣依次為推拿+中藥〉針刺+中藥〉針刺〉中藥〉推拿〉灸法〉西藥；②在降低頭痛發作頻率上，針刺+中藥〉推拿+中藥〉針刺+推拿〉推拿〉中藥〉針刺〉灸法〉西藥；③在降低VAS評分上，針刺+推拿〉針刺+中藥〉中藥〉灸法〉針刺〉推拿+中藥〉推拿〉西藥；④有效率方面，推拿+中藥〉針刺+中藥〉中藥〉灸法〉針刺+推拿〉推拿〉針刺〉西藥。本研究結果的不同中醫治療方案差異一致性較好，如推拿+中藥的治療方案升高偏頭痛患者5-HT和治療偏頭痛有效率方面療效排序均為第一順位，在降低頭痛發作頻率上第二順位。考慮到納入文獻的質量缺陷，建議臨床醫生應用上述研究證據時，仍然需要在中醫藥理論指導下結合實際情況選擇治療方案。

3.1 證據總結及臨床適用性

循證醫學理念逐漸受到醫藥研究人員重視，其著眼點在于探索最佳證據以指導臨床實踐，中醫藥的推廣應用也必須有循證醫學的指導。偏頭痛是我國針灸界研制國際標準最早并且已形成臨床實踐指南的優勢病種之一，口服藥物為其主要療法，由于藥物毒副作用，傳統中醫藥逐漸受到偏頭痛患者青睞。針灸、推拿和中藥等中醫治法歷史悠久，多項循證研究[54-55]證實了中醫藥與針灸療法的有效性與安全性。然而，既往循證研究仍以傳統Meta分析為主流，存在偏頭痛診斷標準不一及客觀結局指標缺乏等不足，導致臨床醫師無法對各個中醫方案做出系統地比較或判斷。故本研究采用貝葉斯網狀Meta分析方法促進研究證據到臨床實踐轉化，當前證據提示：①推拿+中藥的結合方案在對偏頭痛患者5-HT影響和臨床有效率上具有優勢；②在降低頭痛發作頻率上，針刺+中藥在所有方案中可優先考慮；③針推聯合減少發作次數顯著，針對偏頭痛發作頻繁者可優先考慮采用該方案。但各中醫方案之間互有優劣，臨床醫師應結合實際情況選擇最恰當方案。

3.2 各結局指標的選用理由

療效評判是臨床研究的核心內容，采用量化精確的指標評價RCT，有利于增強中醫RCT的科學性與推廣度。本研究選擇偏頭痛患者5-HT、VAS評分、頭痛發作頻率和臨床總有效率為結局指標。5-HT與偏頭痛之間的關系起源于Deen的假設性研究，其觀察到5-HT代謝物的含量與偏頭痛發作具有正相關性[56]。盡管目前偏頭痛發病機制尚未完全闡明，但從血管源學說角度，5-HT水平下降可使顱內小血管的收縮功能消失，出現血管擴張性頭痛[57]。國外研究者認為[58]顱血管擴張是偏頭痛疼痛的發病根源，血管收縮活性通過激活位于血管平滑肌上的5-HT受體實現。研究表明[59]當血漿中5-HT明顯下降時，引起顱內血管擴張，成人服用利米地坦片（一種5-HT受體激動劑）能有效預防偏頭痛，美國藥品食品監督局也于2019年批準利米地坦片用于成人偏頭痛的急性治療。5-HT作為一種血管活性物質和神經遞質，可降低降鈣素基因相關肽在三叉神經節和三叉神經脊束核的含量，減少偏頭痛發作[60]。總之，5-HT是偏頭痛發生具有說服力的指標之一。VAS是臨床中常用的評價量表，在評價患者主觀感受上具有簡單、易行以及實用等優勢，能準確顯示從多個獨立樣本獲得疼痛值之間的差異，將簡單的分級數據變成連續數據，被認為在以疼痛為結局指標的臨床醫學研究可信度最高。《循證針灸臨床實踐指南：偏頭痛》推薦[7]針灸類療法RCT可將頭痛發作次數或頻率作為結局指標，讓更多研究者關注頭痛發作頻率及頭痛時間的降低。考慮到納入研究的隨訪時間不一，故本研究在Meta分析結果中采用了標準化均值系數形式進行報告，以降低各研究隨訪不同導致的異質性。臨床總有效率指標系偏頭痛患者臨床痊愈率、顯效率及有效率率之和，亦為現代中醫臨床研究常用指標之一。

3.3 研究局限性及未來展望

①中醫藥方案臨床應用往往趨于多元化，本研究僅選取針刺、艾灸、推拿進行比較，故未能完全體現中醫療法的多樣性，網狀Meta分析結果的實用性可能有偏倚；②部分研究的異質性較大，考慮到研究人員選擇性地報道陽性結果便于更快地發表，期刊編輯更傾向于接受積極的結果，導致納入研究的證據質量較低，研究結果有夸大的風險；③納入原始研究多數為中文研究，僅8篇英文文獻，未檢索其他語種的文獻，中醫內治和外治法一同評價，不良反應亦無可比，故未對安全性評估；④其他因素如療程等均對結論存在影響，中藥組成、針刺深度、腧穴刺激量等異質性難以統一，考慮到本研究重在對中醫方案的宏觀把握，循證方法學家認為異質性對研究結論影響不大，故未涉及具體取穴或中藥處方的療效探討。基于上述不足，臨床方案決策者在應用此結論時要綜合考慮各種因素，謹慎選擇以提高治療精確度。后續研究者應加強中醫藥臨床研究的試驗設計及臨床路徑的管理，報道結果時遵循規范指南嚴格進行，將中醫藥特色與循證醫學嚴謹結合，實現各個中醫方案更科學有效的應用推廣，為更多偏頭痛醫患提供指導。