散結鎮痛膠囊單用或聯合西醫治療子宮內膜異位癥、子宮腺肌病的系統評價再評價*

楊佳醫，魏紹斌，王 霞，李茂雅

（成都中醫藥大學附屬醫院 成都 610072）

子宮內膜異位癥（Endometriosis，EMS）與子宮腺肌病（Adenomyosis，AM）均為慢性進展的良性疾病，但其會嚴重影響患者的生活治療，是引起女性盆腔痛及和生育力低下的主要原因[1]。EMS是具有活性的子宮內膜組織出現在子宮體以外部位引起的病癥[2]。據調查EMS在育齡期婦女的發病率可達25%[3]，其中50%的不育女性和患有各種形式盆腔痛的育齡期女性與青春期女性存在合并內異癥的情況，嚴重影響患者的身心健康和生活質量[4]。AM是指子宮內膜組織的腺體或間質侵入了子宮肌層，并伴隨周圍肌層細胞的代償性肥大和增生導致肌層內出現彌漫型或局灶型增大病灶的一種良性病變，好發于育齡期女性[5]。據文獻報道AM的發病率為10%-65%[6-7]。此外有研究表明，AM的痛經發生率為30%-77.8%，發病年齡以40歲以上經產婦多見，但近年來發病年齡逐漸呈年輕化趨勢[8]。對于EMS及AM目前治療方法主要有：①手術治療；②介入治療：高能聚焦超聲刀（High-Intensity Focused Ultrasound，HIFU）、子宮動脈栓塞術（UAE）；③藥物治療[9]；④中西醫結合治療等。根治性手術治療對于癥狀典型的圍絕經期患者仍是常用的治療方案，但是對于有生育和保留子宮需求的患者，常選擇保守性手術或藥物治療，但存在術后或停藥后復發，藥物不良反應等問題[10]。有調查表明，EMS保守性手術后2年的復發率約為20%，5年的復發率則高達40%-50%[11]，故EMS保守性手術后的復發仍然是困擾患者最大的問題。AM保守手術有病灶挖除和HIFU治療，但均存在病灶難以完全清除和術后復發的問題。中醫藥具有整體調治，多途徑給藥，且用藥安全等特點，在緩解痛經、改善癥狀、降低手術后復發率等方面療效較好，從而成為治療EMS及AM的主要方法[12]。

散結鎮痛膠囊是由龍血竭、三七粉、浙貝、薏苡仁4味中藥組成的具有軟堅散結、化瘀定痛功效的中成藥制劑。方中龍血竭為君藥，據《本草綱目》記載：其性溫，平，其味甘、咸，無毒，入血分，歸肺、脾、腎三經，可活血化瘀、消腫止痛、收斂止血、軟堅散結、生肌斂瘡等；三七性溫，味甘、微苦，歸肝、胃經，有散瘀止血，消腫定痛之效，為臣藥，二者相伍可增強化瘀散結之功；薏苡仁性涼，味甘、淡，歸脾、胃、肺經，具有利水滲濕，解毒散結的功效，浙貝母味苦，性寒，歸肺經與心經，有清熱化痰止咳，解毒散結消癰之效，二者共為佐藥。散結鎮痛膠囊臨床上用于治療繼發性痛經、月經不調、盆腔包塊、不孕及EMS等具有顯著療效[13]。有研究表明，散結鎮痛膠囊可有效減輕EMS疼痛，腹腔鏡手術后應用散結鎮痛膠囊可有效地降低患者血清CA125的水平[14]。近年來，有多個關于散結鎮痛膠囊聯合西藥治療EMS、AM的系統評價的陸續發表，但這些證據質量仍不清楚。故本研究的目的在于對散結鎮痛膠囊治療EMS、AM的系統評價進行再評價，通過評估納入研究的報告質量，方法學質量以及證據質量，以期為散結鎮痛膠囊治療EMS、AM的臨床應用和研究提供參考。

1 資料方法

1.1 文獻納入標準

1.1.1 研究類型

納入研究類型為所有有關散結鎮痛膠囊治療EMS、AM的基于隨機對照臨床研究（Randomizedcontrolledtrial，RCT）的系統評價或Meta分析。

1.1.2 研究對象

納入研究對象為符合《婦產科學》中關于EMS、AM的臨床診斷標準[15]及經腹腔鏡檢查證實為EMS或B超等影像學檢查證實為AM的患者，并伴有月經前后及經期下腹、腰骶部有不適或疼痛，固定性刺痛并拒按，且逐漸加劇的患者；年齡、種族、發病時間和病例來源不限定。

1.1.3 干預措施

治療措施以散結鎮痛膠囊單用或聯合非甾體抗炎藥、口服避孕藥、米非司酮、促性腺激素釋放激素（Gonadotropin-releasing hormone，GnRHa）、孕三烯酮、達那唑、他莫西芬等西藥及手術等西醫治療措施；對照措施為單用西醫治療措施。

1.1.4 結局指標

主要結局指標為：痛經評分、VAS評分、COX評分、血清CA125水平；次要結局指標：疾病總有效率、妊娠率、停藥6個月復發率、不良反應發生率等。

1.2 文獻排除標準

①無法獲得全文文獻；②重復發表文獻；③研究對象非EMS、AM的文獻；④非系統評價文獻。

1.3 檢索策略

使用計算機自中文數據庫：萬方（Wanfang）、維普（VIP）、中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻系統（WBM），PubMed、The Cochrane Library、Embase 7個數據庫進行文獻的檢索，所有關于散結鎮痛膠囊治療EMS、AM的系統評價和Meta分析。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式，以散結鎮痛膠囊、子宮內膜異位癥、子宮腺肌病、癥瘕、繼發性痛經，系統評價、Meta分析、Meta、薈萃分析為中文檢索詞，以Sanjie Zhentong capsule、Sanjie Zhentong、Endometriosis、Adenomyosis、Secondary dysmenorrhea、Systematic review、Meta-analysi、Meta等為英文檢索詞，檢索日期為自建庫之日起至2021年7月30日。手動檢索未被收錄在網絡數據庫的文獻資料，同時檢索納入文獻所引用的參考文獻進行文獻補充。檢索策略見表1

表1 CNKI文獻檢索策略

1.4 文獻篩選與資料提取

1.4.1 文獻篩選

根據研究先期制定的納排標準進行文獻的篩選，由2名研究者相互獨立的進行文獻的篩選工作，最終對篩選結果進行交叉核對，如果出現意見分歧，在經過雙方分析討論協商后，仍無法統一意見，則由第三方協助判斷。篩選時第一步通過Endnote系統初步剔除重復文獻；第二步閱讀剩余文獻的題目及摘要內容，排除明顯與研究主題不相關文獻；第三步，閱讀剩余文獻全篇內容，判斷是否納入本次研究。

1.4.2 資料提取

2名研究員根據研究前期設計好的Excel數據提取表獨立對納入文獻的相關數據進行提取，在數據提取過程中如果遇到意見分歧，雙方討論后無法達成一致，應尋求第三方的協助進行解決，文獻當中缺失的數據材料應當嘗試聯系作者進行補充。提取內容包括：①基本信息，包括第一作者、發表時間、研究樣本量、試驗組和對照組的干預措施、結局指標、質量評價工具等；②系統評價的方法學及報告的條目符合情況；③統計分析結果，主要是系統評價對各個結局指標的定量或定性分析結果。

1.5 方法學質量

對納入的系統評價由2名評價員獨立采用AMSTAR2（Assessing the Methodological Quality of Systematic Reviews）量表進行方法學質量評價。該量表共有16個條目，根據評價標準滿足程度評價為“是”“部分”是和“否”。其中2、4、7、9、11、13和15為重點條目[16]。

1.6 報告質量評價

2名評價員獨立采用PRISMA[17]聲明中的27個條目進行報告質量評價。每一條目根據作者是否在文獻中進行完整報告，以“是”（完整報告）和“否”（部分報告及未報告）進行判斷并記錄。

1.7 證據質量評價

由2名評價員獨立采用GRADE系統對納入的系統評價來進行證據質量評定。評價員根據局限性、間接性、不精確性、不一致性和發表偏倚等5個降級因素以及大效應量、劑量效應關系、負偏倚等3個升級因素進行評價。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

根據檢索策略檢索7個數據庫，共獲得相關文獻22篇，去除重復文獻13篇，閱讀標題及摘要去除非系統評價文獻2篇，非繼發性痛經文獻1篇，剩余6篇文獻通過下載并閱讀全文，去除重復發表文獻1篇，最終納入文獻5篇[18-22]。見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征

納入系統評價中，均為中文文獻，共5篇，發表時間為2010-2020年，均為RCT研究，其中4篇文獻為期刊發表論文，1篇碩士論文。納入文獻中的原始研究均為RCT研究。干預措施試驗組為散結鎮痛膠囊或散結鎮痛膠囊聯合西醫治療措施，對照組多為西醫治療措施。納入文獻中3篇采用Jadad或改良Jadad量表，1篇同時采用Jadad量表及Cochrane偏倚風險評估工具，1篇采用ROB量表同時采用Cochrane偏倚風險評估工具。詳見表2。

表2 納入文獻基本特征

2.3 納入研究的方法學質量評價

AMSTRA2量表評估結果顯示，5篇文獻均因有兩條以上的關鍵條目缺失，被評定為極低級。條目1、11的報告情況完整（100%），條目3、13、15的報告率較低（20%），條目2、7、10、16沒有報告90%，條目13、15的報告率為20%，其余條目報告率在40%-80%。詳見表3。

表3 納入系統評價的AMSTR2質量評價結果

2.4 納入研究的報告質量評價

所有的系統評價均全面報告了標題、理論基礎、概括效應指標、結果綜合、單個研究結果、證據總結、局限性等；報告質量缺陷主要表現在結構式摘要、方案和注冊、檢索、單個研究存在的偏倚、資金支持等方面，見表4。

表4 納入系統評價的PRISMA質量評分

2.5 主要結局指標證據質量分級

根據GRADE分級系統進行評價，分為高、中、低、極低4個等級。評價結果顯示納入的5篇系統評價/Meta分析證據僅1條中級質量，其余均為低、極低質量。具體評價結果見表5。

表5 納入系統評價的GRADE質量評價

3 討論

3.1 主要結局指標

3.1.1 痛經評分及VAS評分、COX評分

古子娟等[18]研究結果顯示散結鎮痛膠囊聯合曼月樂降低AM患者痛經評分療效優于單用曼月樂（MD=-1.72，95% CI[-3.37，-0.07]，P=0.04）；仰艷[22]研究結果顯示散結鎮痛膠囊聯合炔雌醇環丙孕酮片組降低EMS患者痛經評分療效優于炔雌醇環丙孕酮片組（MD=-3.03，95% CI[-3.99，-2.07]），差異由統計學意義；仰艷[22]研究結果顯示單用散結鎮痛膠囊降低EMS、AM患者VAS評分療效優于非甾體抗炎藥（MD=-2.64，95% CI[-3.23，-2.05]）；仰艷[22]研究結果顯示散結鎮痛膠囊聯合炔雌醇環丙孕酮片組改善EMS患者COX評分療效優于炔雌醇環丙孕酮片組（MD=-3.00，95% CI[-4.24，-1.76]）。

3.1.2 血清CA125水平

古子娟等[18]研究結果顯示散結鎮痛膠囊聯合曼月樂降低AM患者血清CA125水平療效優于單用曼月樂（MD=-5.74，95% CI[-8.12，-3.35]，P〈0.00001）；李楠等[19]研究結果顯示散結鎮痛膠囊聯合米非司酮降低EMS患者血清CA125水平療效優于單用米非司酮（MD=-2.51，95% CI[-4.28，-0.74]，P〈0.00001）；仰艷[22]研究結果顯示散結鎮痛膠囊單用組降低EMS、AM患者血清CA125水平療效優于曼月樂組（MD=-5.50，95% CI[-9.82，-1.72]）、米非司酮組（MD=-2.22，95% CI[-4.14，-0.30]），差異均有統計學意義。散結鎮痛膠囊聯合米非司酮組、聯合炔雌醇環丙孕酮片組、聯合諾雷德針組、聯合孕三烯酮組、聯合曼月樂組降低EMS、AM患者血清CA125水平療效優于米非司酮組（MD=-2.87，95% CI[-3.94，-1.81]，P〈0.00001）、炔雌醇環丙孕酮片組（MD-3.87，95% CI[-6.65，-1.08]，P=0.007）、諾 雷 德 針 組（MD=-4.81，95% CI[-7.48，-2.14]）、孕 三 烯 酮 組（MD=-13.8，95% CI[-14.93，-12.67]）、曼 月 樂 組（MD=-5.30，95% CI[-8.29，-2.31]），差異均有統計學意義。

3.2 其他次要結局指標

3.2.1 疾病總有效率

古子娟等[18]研究結果顯示散結鎮痛膠囊聯合曼月樂治療AM的臨床療效優于單用曼月樂（OR=5.38，95% CI[3.01，9.63]，P〈0.00001）；李楠等[19]研究結果顯示散結鎮痛膠囊聯合米非司酮治療EMS的臨床療效優于單用米非司酮（OR=6.77，95% CI[4.04，11.34]，P〈0.00001）。衛愛民等[20]研究結果顯示散結鎮痛膠囊組治療EMS的療效優于激素組（達那唑、米非司酮、孕三烯酮）（OR=2.71，95% CI[1.83，4.01]，P〈0.00001）；周娟等[21]研究結果顯示散結鎮痛膠囊組治療EMS的臨床療效優于激素組（達那唑、孕三烯酮）（OR=1.85，95% CI[1.26，2.71]，P=0.002）；周娟等[21]研究中報道了腹腔鏡術后輔以散結鎮痛膠囊對照激素（孕三烯酮、甲羥孕酮）治療的疾病總有效率，結果顯示兩組間疾病的總有效率無明顯差別（OR=1.25，95% CI[0.63，2.45]，P=0.52）。

3.2.2 妊娠率

衛愛民等[20]研究結果顯示散結鎮痛膠囊組EMS患者的妊娠率高于激素組（甲羥孕酮、孕三烯酮）（OR=2.31，95% CI[1.11，4.80]，P=0.02）；周娟等[21]研究結果顯示散結鎮痛膠囊組EMS患者的妊娠率高于孕三烯酮組（OR=2.91，95% CI[1.23，6.86]，P=0.01）；周娟等[21]研究結果顯示腹腔鏡術后輔以藥物治療散結鎮痛膠囊組的妊娠率與激素組（孕三烯酮、甲羥孕酮）妊娠率無明顯差別（OR=1.98，95% CI[0. 83，4. 70]，P=0.12）。

3.2.3 復發率

衛愛民等[20]研究結果顯示散結鎮痛膠囊組EMS患者治療6個月停藥后的復發率低于激素組（達那唑、米非司酮）（OR=0.45，95% CI[0.28，0.73]，P=0.001）；仰艷[22]研究結果顯示散結鎮痛膠囊組治療EMS、AM引起的痛經停藥3個月后的復發率低于布洛芬組（RR=1.92，95% CI[1.21，3.04]，P=0.006）；散結鎮痛膠囊聯合吲哚美辛組治療EMS、AM引起的痛經停藥3個月后患者復發率低于吲哚美辛組，差異有統計學意義（RR=49.73，95% CI[3.13，789.09]）。

3.2.4 不良反應率

3篇[1920-21]文獻報告了不良反應率，李楠等[19]研究結果顯示米非司酮聯合散結鎮痛膠囊的不良反應發生率低于單用米非司酮（OR=0.28，95% CI[0.18，0.43]，P〈0.00001），主要表現為頭暈頭痛、心悸、惡心嘔吐、轉氨酶升高、陰道出血、皮膚改變等；衛愛民等[20]研究結果顯示單用散結鎮痛膠囊的不良反應發生率明顯低于激素組（達那唑、米非司酮、孕三烯酮）（OR=0.09，95% CI[0.01，0.51]，P=0.007），主要表現為皮疹、胃腸不適、肝臟轉氨酶升高、不規則陰道出血及低雌激素癥狀等。周娟等[21]研究結果顯示單用散結鎮痛膠囊的不良反應發生率低于激素組（達那唑、孕三烯酮）（OR=0.24，95% CI[0.14，0.40]，P〈0.00001），主要表現為皮疹及胃腸不適、轉氨酶升高及頭部不適。周娟等[21]研究結果顯示腹腔鏡術后輔以散結鎮痛膠囊的肝功能損害率明顯低于激素組（孕三烯酮、甲羥孕酮）（OR=0.03，95% CI[0.01，0.09]，P〈.00001）。

3.3 方法學質量及報告質量評價

本次研究共納入5篇文獻進行研究，使用AMSTAR2量表對納入文獻進行方法學質量評價，均為極低質量。AMSTAR-2更新于2017年，所以既往的系統評價可能沒有涵蓋AMSTAR2的部分條目內容，這可能是大多數系統評價被AMSTAR-2評為極低質量的原因之一[23]。7項關鍵條目評價結果：①納入文獻的80%均未提供前期研究方案，這使得在研究過程若存在方案調整，可能會增加偏倚風險；②均未對灰色文獻以及試驗注冊網站進行相關的檢索，有可能造成發表偏倚的產生；③80%未提供剔除文獻的清單，造成篩選遺漏，使得納入研究的不完整；④部分文獻未報道和分析結局指標的發表偏倚；⑤80%的文獻未對納入研究的異質性做出合理的解釋與分析。以上關鍵條目的缺陷是造成本次研究方法學質量評價結果整體偏低的主要原因。

PRISMA聲明結果提示，本研究納入系統評價的報告質量存在以下明顯問題：①均未提及研究方案獲取方式以及注冊信息（條目5）；②全部納入研究均未提供至少一個數據庫的完整檢索方式（條目8）；③單個研究的偏倚研究方法報告不全面（條目12），僅1篇[22]報告單個研究的偏倚研究結果（條目19）；④4篇[18-20,22]研究在面臨異質性時，未進一步行亞組分析或敏感性分析，探究異質性來源，僅1篇[21]提及部分但不全面（條目16,23），27個條目中的僅9個條目描述是全面的。由上可知，本次研究納入的系統評價均存在較大報告缺陷。

3.4 證據質量評價

通過運用GRADE系統對納入系統評價進行證據質量評價發現，本研究納入研究的證據質量并不理想，中級質量結局指標僅1個，低質量結局指標11個，其余均為極低質量的結局指標。納入的原始研究在隨機、盲法等方法學質量方面普遍存在局限性，是降級的主要原因，在進行結局指標的效應量合并時未對異質性的來源進行分析是大部分低質量證據共同存在的降級原因，此外，部分結局指標納入的樣本量少、精確度不夠，且存在發表偏倚的可能性，也是大部分低質量證據降級的主要原因之一。

3.5 臨床指導意義

本研究基于散結鎮痛膠囊治療EMS、AM的系統評價進行再評價分析，研究結果表明，散結鎮痛膠囊聯合西醫常規治療與單獨使用西醫治療相比，在一定程度上可有效緩解患者痛經及相關伴隨癥狀，減少月經量，提高疾病的總有效率，提高部分患者妊娠率，同時可縮小病灶，有效降低CA125水平。在手術治療、HIFU治療后使用對治療可起到增效的作用，有效降低復發率。在安全性方面，散結鎮痛膠囊單獨使用的不良反應率和肝功能損害率明顯低于單獨使用西醫常規治療。基于目前有限的證據研究結果顯示散結鎮痛膠囊單用或聯合西醫治療EMS及AM具有一定優勢，安全性較好，值得臨床推廣應用。但由于納入的系統評價證據質量普遍較低，此次研究結果可靠性有待更多大樣本、高質量、多中心的臨床研究以進一步驗證。

3.6 局限性

本研究存在一定的局限性：①納入研究所有文獻均為來自中國的中文文獻，存在一定的語言偏倚，且文獻數量較少，存在漏檢灰色文獻的可能性，②納入研究整體方法學質量偏低，經過GRADE系統證據等級分級評價，結果顯示總體證據質量強度不足，主要表現為納入研究的方法學質量偏低、報告欠規范，③本研究納入的5項研究在二分類變量中大部分使用OR（比值比或優勢比），在結局事件發生率較高或OR值較大時，OR可能會夸大結論的程度，此時有較大的可能性出現高估效應或者假陽性。

4 總結與展望

中醫藥學與西醫學是兩個不同的科學體系，在循證醫學方面，不能僅僅單純的直接沿用西醫的研究方法，更要在借鑒西醫研究方法優點的基礎上做出具有中醫研究方法特點的創新，展現中醫的特色。中醫藥臨床研究的進步與發展離不開循證醫學的引進與普及，雖然目前中醫藥的循證醫學研究數量并不少，但缺乏高質量的循證證據來證明其臨床應用價值[21]，需要大量的大樣本、多中心、高質量的RCT研究作為原始研究。本次研究納入文獻普遍存在方法學質量偏低的問題，根據在研究過程中所發現的納入文獻存在的問題與不足，筆者提出以下具體建議：①應當制定完善的前期研究計劃，設計合理嚴謹的文獻研究流程，并在研究平臺進行注冊登記；②根據制定的檢索策略在盡可能多的文獻庫進行文獻的檢索，且應當手動檢索未被網絡數據庫收錄的文獻資料，降低偏倚及漏檢率；③嚴格按照納排標準進行文獻的篩選，對于已排除的文獻應當說明其排除原因；④對于納入文獻進行全面的閱讀，并評估其可能存在的偏倚風險，對于存在異質性的研究，為使得合并結果更有可靠性應當對其異質性來源進行分析，并給出原因；⑤研究者應參照方法學質量工具AMSTAR 2和系統評價報告規范PRISMA，提高研究的方法學質量，做到嚴格遵守通用的報告規范《中醫藥臨床研究報告規范體系研究》[22,24-25]，參照《Cochrane干預措施系統評價手冊》[26-27]規范的進行系統評價。