基于數據挖掘的宋金元時期醫學文獻治療胎漏、胎動不安病用藥規律分析*

馬麗亞，蔡園園，張大偉

（1.河南中醫藥大學教務處 鄭州 450046；2.河南省中醫院 鄭州 450000；3.河南中醫藥大學第三附屬醫院 鄭州 450008）

胎漏、胎動不安是指妊娠期間出現少量陰道流血，伴或不伴腰酸、腹痛、小腹下墜為主要表現的病癥，類似于西醫“先兆流產”[1]，其發生率高達40%[2-3]，其中20%-25%最終發展為流產[4-5]。由于受孕結局的不確定性，先兆流產的病人會明顯出現恐慌和抑郁狀態[6]。對個人乃至社會的負面影響不容忽視。

宋金元時期（公元960年-1368年）是我國中醫學發展史上一個承前啟后的時代。其中兩宋時期，最為突出的成就之一就是婦產科的獨立分科，以及太醫局設置產科及產科教授，把婦產科推上了新的歷史轉折點，對婦產科的發展起到了積極的推進作用。且宋金元時期各個流派紛紛崛起，鼎立各方，標新立異，編寫整理了大量專著[7]，從不同角度豐富了中醫婦科學。

本文研究以《現代版中醫古籍目錄》中列出的宋金元古籍書單為主，除去版本、錯漏、重復、絕版等問題后，得到宋金元時期婦科相關書籍203部[8]。然后將其中的“胎漏、胎動不安”病癥相關方劑加以提取，共收集、整理397首有效方劑，依托由中國中醫科學院中藥研究所和中國科學院自動化研究所聯合開發的中醫傳承輔助平臺（TCMISS）軟件[9]進行數據挖掘。通過中醫傳承輔助平臺（V2.5）對宋金元時期醫學文獻中“胎漏、胎動不安”的相關方劑統計分析，歸納其治療胎漏、胎動不安用藥規律，為臨床診治本病提供思路和參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

本文將《現代版中醫古籍目錄》中收錄的婦科相關專著作為文獻檢索的范圍和主要工具，關鍵詞為“胎漏”、“胎漏、胎動不安”、“胎不安”、“妊娠腹痛”、“胎動下血”等進行文獻檢索，共計整理出35部宋代專著，4部金代專著，19部元代專著，涉及方劑397首。具體書籍來源如下（表1）。

表1 宋金元時期胎漏、胎動不安書籍目錄統計表

1.2 文獻篩選

1.2.1 納入標準

宋金元期間（公元960年-1368年）的醫學著作，專著條文中有明確癥狀、藥物組成、劑量記載，即條目中明確提到“胎漏”、“胎漏、胎動不安”、“胎不安”、“妊娠腹痛”、“胎動下血”等關鍵詞及與胎漏、胎動不安有關的腹痛病癥及對應的方藥組成。

1.2.2 排除標準

①記載基本方藥組成，隨證加減用藥不予以錄入。②主治病癥記載不明確，相關條文有遺漏者、缺失。③不符合以上納入標準的文獻內容。

1.3 數據規范化處理、錄入與分析

1.3.1 藥物名稱標準化處理

如“黃耆、黃蓍”→“黃芪”，“苦楝子”→“川楝子”，“烏賊骨”→“海螵蛸”，“縮砂”→“砂仁”，“薯蕷”→“山藥”，“官桂”、“桂心”→“肉桂”，“芎?”、“京芎”→“川芎”等。

1.3.2 數據錄入與分析

啟用中醫傳承輔助平臺（V2.5）“方劑管理”板塊，建立宋金元時期“胎漏、胎動不安”數據庫。由2名人員同時錄入，其中一人錄入，一人核對，將專著條目中397首方劑名稱、處方醫師、出處、朝代、劑型、中醫疾病、西醫疾病、適宜癥候、方劑主治、方劑明細逐一錄入。然后通過“統計報表系統”及“數據分析”板塊進行數據分析，利用Excel繪制表格的功能進行統計，從而得出藥物頻次、高頻藥物、四氣、五味、藥物歸經的分布情況；通過“數據分析系統”中的“組方規律”功能，根據本研究數據具體情況設置支持度為〉15%，支持個數為60（指藥物組合在所選處方中出現的頻次），置信度0.9，得到用藥模式及規則分析；通過“新方分析”功能，用屬于非監督學習算法的復雜系統熵聚類方法[10]，根據選取方劑特點及不同參數的預讀探索[11]設置相關度為6，懲罰度為2，從數據庫中提取藥物的核心組合及新方組合。

2 結果

2.1 藥味個數

在統計報表中對397首處方行“藥味個數”分析，藥味數波動在1-28味，其中2-11味居多。具體見圖1。

圖1 宋金元時期治療胎漏、胎動不安藥味個數折線統計圖

2.2 藥物頻次

在“藥物頻次”板塊中對397首方劑中藥物進行分析，顯示共計有160味藥物，其中使用次數高于30次的共計有18味，排在前十味使用的藥物分別是：當歸、川芎、阿膠、人參、熟地黃、白芍、白術、艾葉、炙甘草、甘草。（頻次=頻數/方劑總數×100%，本次研究方劑總數為397）。見表2。

2.3 高頻藥物功效分類

依據表2挖掘出的高頻藥物，參考《中藥學》[12]中中藥功效分類，可將表2中18味中藥分為補血藥、補氣藥、活血化瘀藥、止血藥、溫里藥、清熱藥、補陽藥。蔥白重于其“驅寒安胎”之效，而非解表之效，生姜重于其“溫中”之效，故將其歸于“溫里藥”；桑寄生，苦、甘，平。歸肝、腎經，重于補肝腎，而非祛風濕，故將其歸于“補肝腎藥”。其中補血藥最多（38.1%），其次為補氣藥（22.9%）、活血化瘀藥（12.4%）。具體見表3及圖2。

圖2 宋金元時期治療胎漏、胎動不安高頻藥物類別統計圖

表2 宋金元時期治療胎漏、胎動不安方劑藥物統計表（頻次≥8.8%）

表3 宋金元時期治療胎漏、胎動不安高頻藥物功效分類統計表

2.4 藥物性味歸經分析

2.4.1 物四氣統計

在“四氣統計”板塊對397首方劑中藥物進行四氣分析顯示：溫性（1316次，58.1%）、平（489次，21.6%）、寒（359次，15.8%）、熱（84次，3.7%）、涼（17次，0.8%），其中溫性藥物最多。具體見圖3。

圖3 金元時期治療胎漏、胎動不安藥物四氣統計圖

2.4.2 五味統計

“五味統計”板塊對397首方劑中藥物進行五味分析顯示：甘味藥物最多（1276次，占36.9%），其次為辛味（1066次，30.8%）,苦味（862次，24.9%）等。具體見圖4。

圖4 宋金元時期治療胎漏、胎動不安藥物五味統計圖

2.4.3 藥物歸經統計

在“藥物歸經統計”板塊對397首方劑中藥物進行歸經分析顯示：從圖表中可以看出藥物主要歸經為肝經，依次為脾、心、腎經。具體見圖5。

圖5 宋金元時期治療胎漏、胎動不安藥物歸經統計圖

2.5 基于關聯規則的組方規律分析

對397首方劑進行組方規律分析，將支持個數設為60（支持度〉15%），置信度為0.9，得到7味核心藥物，分別是當歸、白芍、川芎、熟地黃、艾葉、阿膠、人參。見圖6。同樣設置，在“用藥模式”分析下得出16條核心藥物組合。具體見表4。“規則分析”中置信度設為0.9，得到4條藥物組合規則。見表5。

表4 宋金元時期治療胎漏、胎動不安處方中高頻藥物組合

表5 宋金元時期治療胎漏、胎動不安處方中藥物組合關聯度

圖6 宋金元時期治療胎漏、胎動不安核心藥物組合網絡展示圖

2.6 基于熵層次聚類分析的組方規律

結合宋金元時期納入的治療胎漏、胎動不安的處方數量及不同參數提取數據的預讀，將相關度為6，懲罰度為2，然后進行聚類分析，得到12個中藥新方核心藥物組合，見表6。以及5首新處方。見圖7。

圖7 宋金元時期治療胎漏、胎動不安新處方網絡展示圖

表6 基于熵層次聚類的宋金元時期治療胎漏、胎動不安的核心藥物組合

3 討論

胎漏、胎動不安最早記載于漢代，《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治》中“婦人宿有癥病，經斷未及三月，而得漏下不止，胎動在臍上者……”描述了其主要癥狀。“胞漏”之名首載于晉代《脈經·平妊娠胎動血分水分吐下腹痛證》，胎動不安之名最早見于《諸病源候論》。宋金元時期的中醫學派爭鳴、社會及戰爭的需求、政府對醫藥的重視以及開放式的醫藥交流等，促使基本理論和臨床醫學得以發展和創新，使宋金元時期成為醫學發展史上一個重要的樞紐。結合數據挖掘結果，現將宋金元時期有關“胎漏、胎動不安”病癥的診治特點歸納如下。

3.1 用藥精良，當簡、準

在“藥味個數”分析數據顯示，藥味數波動在1-28味，其中2-11味居多。用藥精良，注重小方小藥之運用，同時不拘于劑型，不限于于單一煎煮，如宋·陳自明《婦人大全良方·卷之十二·妊娠卒然下血方論第六》記載治療“漏胎下血不止，胞于即死”，用生地黃汁一升，酒五合，右同煎三五沸，分溫三服，以止為度。宋·董汲《旅舍備要方·婦人科》記載萬安丸中，只“知母”一味藥，研為末，用熟棗肉煉為丸，以治療“妊娠不足月損胎動不安”。

3.2 病因多責之“虛、瘀”，調護肝、脾為重點

《神農本草經》言：“藥有酸咸甘苦辛五味，又有寒熱溫涼四氣。”通過數據挖掘顯示，五味中以“甘”味最多，其次為“辛、苦”（圖4）；四氣中以“溫、平”為主，寒次之（圖3）；《審視瑤函·高風障癥》[13]云：“甘溫之品，甘者中之味，溫者中之氣，氣味皆中，故足以補中氣。”然甘者性緩，佐辛散以行氣活血，使精血生化得源、血運歸經。李杲言：“惟當以辛甘溫之劑，補其中而升其陽”，甘溫辛散相伍使補中有行，散收相宜[14]。高頻藥物分類中“補血、補氣”藥最多，其次為“活血化瘀藥”（表3）。《素問·至真要大論》云：“寒者熱之，熱者寒之，實者瀉之，虛者補之”，從中可見，宋金元時期治療本病，病因多責之“虛、瘀”。如宋代《太平惠民和劑局方》提出治療胎動不安、血下不止當“調益榮衛，滋養氣血”。提出胎動不安多責之氣血虛弱[15]。金·張元素《新編潔古老人注王叔和脈訣卷之十·妊娠雜病生死歌》：“血能養胎，血在胎存，血亡胎死。榮者養也，血者榮也”。指出“血虛”則胎死。同樣的觀點在元·朱震亨《格致余論》及齊仲甫《女科百問·第五十八問》[16]都有記載。宋代著名醫家陳沂在《陳素庵婦科補解》中則提出婦人腹中瘀血積聚，至氣血運行不暢，導致流產發生，如：“妊娠已久，其人素患積聚……中下二焦而生癥瘕、痃癖諸癥……胎元受傷，因而痛墮”。宋·陳言《三因極一病證方論》提出“或因頓仆驚恐，出入觸冒，及素有癥瘕積聚，壞胎最多”的看法。論述瘀血引起胎漏胎動不安之說。綜上所述，宋金元時期的論著中，胎漏、胎動不安的病因多歸于“虛、瘀”。

從圖5可得出，宋金元時期醫治本病的藥物中歸肝經最多，其次為脾經。劉河間《素問病機氣宜保命集》記載“治胎產之病，從厥陰經者，是祖生化之源也”。足厥陰屬肝經，肝藏血，主筋，肝血充足，筋脈濡養，約束胞宮有力，則胎元穩固。朱丹溪《格致余論·胎自墮論》提出“或勞怒傷情，內火便動，亦能墮胎。”女子孕后，血聚養胎，肝火偏旺，火熱內盛，熱擾沖任，則胎元不固。因此在養血柔肝的同時，亦不忘疏肝清肝。陳自明《婦人大全良方》提出以肝脾作為婦產科證治綱領，重視氣血，突出“婦人以血為基本”[17]。同時在《產寶方》序論中提出“脾胃虛弱，不能飲食。食既不充，營衛抑遏，難于子息”。女子以肝為先天，肝藏血，主疏泄；脾為后天，脾統血，氣血生化之源。陳氏在治療本病時多采用疏肝健脾法，重視養肝柔肝，肝血得養，肝氣得疏；脾氣旺，氣血生化有源，脾健血旺，則氣血調和，胎元得養，常用方劑為膠艾湯、四物湯、柴胡湯等。由此可見，宋金元時期治療胎漏、胎動不安多從“肝、脾”入手。

3.3 當歸芍藥散加減為核心，補血活血為要

宋金元時期保胎方劑中出現頻數最高的藥物為當歸（246次）；其次為川芎（202次）、阿膠（165次）、人參（107次）、熟地（105次）、白芍（102次）、白術（89次）。結合圖6核心藥物組合，可將宋金元時期治療胎漏、胎動不安的核心藥物視為當歸芍藥散加減。這與“虛、瘀”的病因亦相互呼應。當歸芍藥散首見于仲景《金匱要略》：“婦人懷妊，腹中痛，當歸芍藥散主之……婦人腹中諸疾痛，當歸芍藥散主之”，其中當歸三兩，白術四兩，芍藥一斤，澤瀉半斤，茯苓四兩，川芎半斤[18-19]。當歸，婦科圣藥，能“補血活血，調經止痛，潤腸通便”，《本草正》：當歸，其味甘而重，故專能補血，其氣輕而辛，故又能行血，補中有動，行中有補，誠血中之氣藥，亦血中之圣藥也。現代藥理研究，當歸中的當歸多糖成份能起到抗貧血作用[20]；降低血液黏稠度，對血栓形成具有抑制作用，且有研究認為當歸具有抗抑郁作用[21]。川芎，活血祛瘀，行氣開郁，《本草匯言》：“下調經水，中開郁結，血中氣藥。嘗為當歸所使，非第治血有功，而治氣亦神驗也”。現代研究發現川芎具有抗血栓、鎮痛等作用[22]。阿膠，甘、平，補血滋陰，潤燥，止血，《木草經疏》：“阿膠，主女子下血，腹內崩……胎不安及丈夫少腹痛等證，皆由于精血虛，肝腎不足，法當補肝益血。”現代研究發現，阿膠中的氨基酸能擴充機體血管，縮短凝血酶原時間，升高血小板含量達到止血作用，同時阿膠中的甘氨酸能激活體內血清鐵以抗貧血[23]。白芍，歸肝、脾經，養血柔肝，緩中止痛。賈所學：白芍，微苦能補陰，略酸能收斂。因酸走肝，暫用之生肝，能補復能瀉，專行血海，女人調經胎產。藥理研究表明，白芍可降低紅細施聚集性，使全血黏度降低，抑制血小板聚集，改善血液流變學的作用[24]。原方主治婦人諸痛，傳統中醫治療中發現對妊娠及婦人腹痛功效尤為顯著且安全[25]。但究其病機為肝血虧虛、脾虛血弱。治當健脾益氣、養血調肝[26]。與宋金元時期醫家治療胎漏、胎動不安的診治原則一致。現代研究發現，當歸、芍藥、川芎有改善微循環和舒張血管作用，從而促進腫塊吸收，抑制結締組織增生；茯苓、白術有免疫調節作用；澤瀉有抗腫瘤、抑制炎癥反應和免疫調節作用，進而抑制子宮肌瘤在妊娠早期迅速生長[27]。究其原因，可能與諸藥合用，下調了肌瘤細胞核上雌激素和孕激素受體，抑制能促進肌瘤細胞增殖的表皮生長因子表達，阻斷調控肌瘤細胞有絲分裂的信號傳導通路有關[28-29]。當歸芍藥散中主要化學成分有芍藥苷、芍藥內酯苷、阿魏酸、苯甲酸、川芎內酯I、川芎內酯A等[30-31]。其中芍藥苷具有鎮靜、鎮痛、改善認知能力等作用[32]，阿魏酸可以抑制體內血小板凝集以及血栓素A2的生成，降低血小板5-羥色胺釋放，增強前列腺素活性[22,33]。臨床上常用于治療肝脾失調，氣滯血瘀所致的妊娠病[34]。

藥物功效分類表中顯示補血藥出現的頻率高達38.1%，其次為補氣藥、活血藥。體現這一時期醫家多認為氣血虛為病之本，血瘀為病之標，故善在補血養血的基礎上，兼以活血化瘀，標本兼施，治病與安胎并舉。早在戰國時期提出的“有故無隕，亦無隕也”觀點，便對“活血安胎”有論述。漢代張仲景的《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治》對“活血安胎，祛瘀安胎”之法亦有論述，其中有近六首方中使用“當歸、川芎、芍藥、丹皮”等養血活血之品；此理論，對后世醫家運用活血化瘀法治療妊娠病有重要啟發作用。由圖2可見，該時期醫學文獻中治療胎漏、胎動不安常在“養血補血”的基礎上，選用活血化瘀藥，標本并舉，使瘀去絡通，沖任暢達，胎有所養，則胎自安。

3.4 新方分析

根據數據挖掘宋金元時期治療胎漏、胎動不安的新處方5個（見圖7）：①肉豆蔻-海桐皮-琥珀-延胡索；②人參-茯苓-白術-甘草-陳皮；③菟絲子-熟地黃-黃芪-生地黃-白芍-川芎-蒲黃；④桑寄生-續斷-雞蘇-竹茹-茯神；⑤枳殼-厚樸-小茴香-柏子仁-白芷。新方②中人參、茯苓、白術、甘為四君子湯組成，具有益氣健脾的作用；陳皮，理氣健脾，燥濕化痰，五藥合用，具有理氣健脾，益氣安胎作用；新方④中桑寄生、續斷為壽胎丸組成，具有補腎安胎作用；雞蘇，歸肺、胃經，清熱解毒，止血止咳；竹茹，歸肺、胃經，清熱化痰，除煩止嘔，可用于胃熱嘔吐，胎動不安。茯神，味甘氣平，安神健脾。五藥配伍，重在補益腎脾，清熱安胎。

綜上所述，通過中醫傳承輔助平臺（2.5 V）對宋金元時期治療胎漏、胎動不安的397首方劑的系統歸納和分析，得出該時期醫學文獻中對胎漏、胎動不安的治療方劑用藥精當，不拘于劑型，不限于單一煎煮，認為“虛、瘀”為其基本病因，多用甘溫之品養血補血補氣，辛苦溫之藥活血化瘀；其病位著重于“肝、脾”，其次為“腎、心”，核心藥物模式為調補氣血、活血化瘀安胎的當歸芍藥散加減的結論。同時，本研究還挖掘出宋金元醫學文獻中治療胎漏、胎動不安關聯藥物之間隱形信息和新方發現，為現代臨床治療胎漏、胎動不安新藥的開發提供一定理論基礎。

本研究總結出的該時期胎漏、胎動不安的病位主要為“肝、脾”，似與現代中醫學認識的“腎虛”為主不一致，但葉天士在《臨證指南醫案》提出“女子以肝為先天”，肝藏血，主疏泄，氣機暢，才能氣血調和，胎有所養；同時肝藏血，腎藏精，精血互生，肝腎同源，補肝疏肝的同時亦補腎安胎；隨著人們生活方式的改變，后世對胎漏、胎動不安的病因及認識趨向以腎虛為主[35]。由此可見，數據顯示的病位“肝、脾”為主與現代醫家對先兆流產的病位認識基本相符。本研究通過對宋金元時期的醫學文獻梳理和數據挖掘，總結統計出該時期醫家對胎漏、胎動不安的認識及治療特點，以期為現代臨床治療本病提供豐富的診療思路。