中西并重治療多線化療后無效BRAFV600E突變晚期直腸癌長生存一例*

翟嘉威，張 彤，項春雁**，楊宇飛**

（1.北京中醫藥大學研究生院 北京 100029；2.中國中醫科學院西苑醫院 北京 100091）

本個案報道的是一個BRAFV600E突變型多線程化療的mCRC患者，其因強烈個人意愿及生活質量等原因尋求傳統中醫藥（Traditional Chinese medicine，TCM）治療。2020年全球癌癥數據顯示結直腸癌（Colorectal cancer，CRC）當年新增病例為1148515人，新增死亡人數達576858人，且癌癥中其發病率位居世界第三，死亡率位居世界第二[1]。同時有研究顯示，患者確診CRC時約20%已伴有轉移灶，約25%后續會出現轉移灶[2]。對于已有轉移灶的CRC（Metastatic CRC，mCRC）患者治療主要以全身化療為主，但常因不同的基因包括KRAS、BRAF、NRAS和PIK3CA的突變而對化療藥物反應存在不同程度的差異[3-4]。其中BRAF基因突變是mCRC獨立的預后不良因素約占8.5%[5-6]，依據第600密碼子是否突變可分為BRAFV600E突變型和非BRAFV600E突變型。BRAFV600E突變約占所有BRAF突變的80%，且預后相對更差，中位生存期（Overall survival，OS）約為11個月[7-8]。mCRC在一線到三線化療中都有明確的指導方案，但三線及以上化療的生存獲益并不顯著，因此治療上更注重提高生活質量[9-10]。TCM在改善臨床癥狀，提高生活質量等方面發揮了良好作用[11-12]。但是TCM重在調節機體整體狀態，而對抑制腫瘤快速生長效果較局限。楊宇飛教授經過長期的臨床觀察，提出中藥健脾補腎解毒法聯合阿帕替尼及小劑量替吉奧（S-1）治療mCRC的治療方案，作為補充以應對部分因年齡、體質、經濟及生活質量等各種原因拒絕標準西醫化療的人群。低劑量的阿帕替尼為小分子酪氨酸激酶抑制劑，用于治療三線及以上mCRC并不罕見[13]，同時也有非劣效性研究表明[14]替吉奧用于治療轉移性結直腸癌同樣有效。楊宇飛教授在此基礎上創新性地將替吉奧用量縮減至治療劑量以下，并運用中藥健脾補腎解毒作為治療腫瘤的另一部分力量，突出展現中藥在治療mCRC中的作用。于2019年4月-2021年2月進行了相關的46例單臂臨床研究并已發表[15]。該研究結果顯示三線以上化療中位OS 4.8月，中位無進展生存期（Progression free survival，PFS）8.3月與瑞戈非尼、TAS102及呋喹替尼等上市研究數據近似，不良反應事件發生率相對其他研究下降。現僅取其中療效突出的典型病例一例進行分享。

1 患者信息

門診病歷號為：11435，患者男性51歲于2017年11月28日接受腹腔鏡下直腸癌根治術（Dixon術），術后病理顯示直腸絨毛狀-管狀腺瘤癌變-中分化腺癌并粘液腺癌，體積3.5 cm×3 cm×2 cm，侵達深肌層，未見脈管及神經浸潤，兩端切緣均未查見癌；檢出腸周淋巴結（6/25）查見轉移癌。免疫組化：MLH1(+)、MSH2(+)、MSH6(+)、PMS2(+)。2017年12月7日進行基因檢測：KRAS、NRAS、PIK3CA未見突變，BRAF基因發生V600E突變，MSS。術后復查胸部CT：左肺底，左側膈肌面及左肺下葉胸膜下多發結節狀突起。2018年1月開始行XELOX方案輔助化療2周期后進展，加入貝伐珠單抗，行一線化療2周期后繼續進展。二線FOLFOXIRI+BEV方案化療3周期后仍未能控制病情，隨后改三線化療VIC方案12周期后進展。更換呋喹替尼等靶向藥物治療后仍進展（具體化療情況見圖1）?；颊叻裾J家族有腫瘤相關病史。2019年8月1日前來門診就診，患者訴既往化療藥物長期使用經濟負擔較重且治療效果欠佳而產生部分抵觸心理，同時化療期間骨髓抑制癥狀給生活帶來較大困擾，故尋求中醫治療。

圖1 干預措施及結果時間表

2 診斷評估

治療過程中采用實體瘤緩解評估標準（Recist 1.1標準）來評定腫瘤客觀緩解。不良事件按NCI《常見急性及亞急性毒性分級標準》進行記錄。此外，每次復診時讓患者填寫生活質量評分（MDASI-TCM量表）進行評分。盡管治療期間建議患者每月復診以便收集檢查信息，但依然收集困難，例如：患者不能按時復診、檢查資料未及時攜帶、新冠疫情期間社區隔離等。同時檢查未能固定在同一所醫院進行，使得數據有少許差異。

3 治療性干預

使用健脾補腎解毒方聯合阿帕替尼及替吉奧治療后，患者口服甲磺酸阿帕替尼片250 mg，每日1次，餐后約30 min溫水送服。吉奧膠囊20 mg，每日2次，早晚餐后約1 h溫水送服。健脾補腎解毒方：太子參、炒白術、茯苓、炙甘草、女貞子、旱蓮草、補骨脂、菟絲子、天麻、鉤藤、蛇六谷、蛇莓、白花蛇舌草、土茯苓，水煎服，每日1劑，分早晚2次服。

2019年8月1日初診：多線程化療進展后，西醫暫未進行治療階段，左肺上葉轉移灶最大徑0.9 cm伴有胸腔積液。左側胸前不適，大便成形日4-5次，夜尿2-3次，納眠可，舌淡苔白有齒痕，脈弦長。處方：太子參30 g、麩炒白術10 g、炙甘草6 g、茯苓10 g、酒女貞子10 g、墨旱蓮10 g、鹽補骨脂10 g、生菟絲子10 g、天麻10 g、鉤藤10 g、生黃芪15 g、當歸10 g。

2019年8月19日二診：阿帕替尼和替吉奧聯合健脾補腎解毒方用藥2周。左側胸前不適減輕，納眠可，二便調。初診方加白花蛇舌草15 g、蛇莓15 g、蛇六谷15 g、羅布麻葉10 g。

2019年10月21日三診：距二診2月后。新發左肺下葉結節3.5 cm×2.4 cm。左側胸部不適用藥后消失，左側胸部再次出現隱痛1-2級10天；納眠可，大便成形日4-5次，夜尿1-2次，舌淡苔白，脈弦。二診方處方去白花蛇舌草、蛇莓、蛇六谷，加南方紅豆杉1.06 g、鬼箭羽15 g、石見穿15 g、川芎10 g、葶藶子10 g、大棗6 g。

2020年6月8日四診：左肺上葉小結節1.5 cm。便溏1月，半月前手足綜合征已消失，脈弦細，舌淡，齒痕中裂苔薄，脈弦細。處方：黨參10 g、鹽車前子1.010 g、醋莪術10 g、浙貝母10 g、麩炒白術10 g、炙甘草6 g、茯苓10 g、酒女貞子10 g、墨旱蓮10 g、鹽補骨脂10 g、生菟絲子10 g、天麻10 g、鉤藤10 g、生黃芪15 g、羅布麻葉10 g、大棗6 g、黃芩6 g。

2021年8月6日五診：神清，精神可，輕度乏力，深吸氣時左側肋緣下偶有針刺樣疼痛，手腳麻木2級，納眠佳，夜尿1-2次，大便稍干，舌淡紅苔薄白，脈滑。處方：姜半夏10 g、陳皮10 g、人參10 g、茯苓10 g、白術10 g、炙甘草6 g、黃芩10 g、葶藶子10 g、大棗10 g、延胡索10 g川牛膝10 g、白屈菜15 g、桑枝15 g、炒神曲10 g、炒谷芽10 g、炒麥芽10 g、雞內金10 g、浙貝母10 g、莪術10 g。

2022年6月23日六診因疫情通過視頻復診：惡病質，kps60，舌淡紅齒痕苔薄，胸水已無，乏力后背痛，動則氣喘，腹腔積液，便秘及腹瀉交替。CT：胸膜及雙肺多發結節，基本同前，腹腔及腹膜后多發腫大淋巴結，大者約2.2 cm。處方：太子參 30 g、西洋參10 g、茯苓10 g、生白術30 g、生黃芪 15 g、大棗6 g、、天冬10 g、麥冬10 g、南沙參10 g、 北沙參10 g、雞內金10 g、炒神曲10 g、炒麥芽10 g、 炒谷芽10 g、炒山楂10 g、炒棗仁15 g、白屈菜15 g、 仙鶴草30 g、葶藶子10 g。

4 隨訪和結果

每月進行一次電話隨訪，若當月患者來復診則隨訪以復診形式進行，并將檢查資料記錄在醫院的電子病歷系統中，并將紙質版資料復印留存（主要復診資料見表1）。治療期間患者血常規、血生化等數值均在正常范圍內波動，尿常規中蛋白尿偶有1+，生活質量評分最高12分?；颊咦杂X生活質量較前提高，藥物使用簡便無需住院，依從性良好。肺部轉移灶曾有4次變化，第1次為2019年10月CT示：左肺下葉出現結節直徑3.5 cm×2.4 cm?？紤]患者近2個月無明顯不適癥狀，腫瘤標志物未升高，同時既往左側胸腔積液影響影像學判斷，推測左肺下葉結節非新發病灶，不能判斷為腫瘤進展。第2次為2020年3月復查CT示：左肺上葉結節直徑1.5 cm，依據Recist 1.1標準考慮進展。建議患者更換化療方案，但時值新冠疫情期間，社區隔離等出行限制，當地醫院接診受限不能提供住院化療方案，同時目前化療方案生活質量較高，擔心新冠病毒感染不愿外出，患者個人強烈要求繼續當前方案治療。第3次為2020年7月CT顯示：左肺上葉2.1 cm，左側胸膜不規則結節樣增厚，但因新冠疫情抗疫政策仍未放松，綜合考慮后患者仍強烈要求繼續當前化療。第4次為2020年12月，肺部病灶較前增大，右肺出現新病灶?？紤]疫情較前平緩同時疾病進展加快，更換當前化療方案。

表1 健脾補腎解毒方聯合阿帕替尼及替吉奧治療后疾病進展及治療情況

5 討論

BRAF基因是絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路中的一個節點，可調控細胞的增殖生長，突變后可持續激活下游通路，并對上游通路調控不敏感使得腫瘤持續生長[16]。目前也有許多關于BRAF突變型mCRC治療的臨床研究，Modest等[17]收集5項臨床一線治療mCRC試驗約1239名受試者數據進行分析，其中BRAFV600E突變患者74名中位總OS為11.7月。CALGB 80405的隨機Ⅲ期試驗比較一線化療加西妥昔單抗、貝伐珠單抗或兩藥聯合的療效，發現BRAF突變患者的中位OS為13.5月[18]。在一項回顧性匹配病例對照研究中采集503名CRC患者數據進行分析，將其中的43名BRAF突變的mCRC患者匹配88名BRAF野生型mCRC患者比較，發現BRAF突變患者中位OS為18.2月，一線PFS為8.1月，二線PFS為5.5月，三線PFS為1.8月[19]。BEACON研究分析665名BRAFV600E突變mCRC患者，觀察在二線及三線全身化療中比較恩考非尼、比尼美替尼和西妥昔單抗三藥聯與恩考非尼和西妥昔單抗雙藥聯合療效，并用西妥昔單抗單藥作為對照，發現三藥聯合與雙藥聯合中位OS相似為9.3月，對照組為5.9月。BRAF突變型mCRC預后較野生型差，同時一線化療效果最佳，二線及以上治療效果逐漸減弱。

患者門診就診前已分別進行了XELOX+BEV方案、FOLFOXIRI+BEV方案、VIC方案、呋喹替尼靶向治療、瑞戈非尼靶向治療，其中除VIC方案控制約7月外，其余方案均在1-3月內出現不同程度的進展?？焖龠M展的病情使患者對未來的治療缺乏信心，此外既往標準治療頻繁住院、治療費用高昂、化療期間毒副反應影響等原因導致患者對單純西藥治療較為抵觸。初次到楊宇飛教授門診就診后，教授認為雖經歷五線化療，但身體情況良好仍有帶瘤長生存的希望。讓其入組當時正在進行的健脾補腎解毒方聯合阿帕替尼和小劑量替吉奧治療mCRC的安全性及療效觀察課題。從結果來看，有效地減緩了腫瘤進展速度，且副作用較小，患者本人接受度良好，依從性較高也為腫瘤進展后的下一階段治療奠定了良好的醫患合作基礎。

阿帕替尼聯合替吉奧用于治療mCRC已有研究，楊宇飛教授在此基礎上創新性地將替吉奧用量縮減至治療劑量以下，并運用中藥健脾補腎解毒作為治療腫瘤的另一部力量，突出展現了中藥在治療mCRC中的作用。中醫更偏重于用“和”法治療腫瘤?！端貑枴の宄Ｕ笳摗罚骸按蠖局尾〈蠖局尾。テ淞?。”攻伐邪氣勿求窮盡，重點在于中藥扶正激發患者自身抗邪能力使之能與腫瘤和平共處。本病例初期經五線化療累積1年半時間，腫瘤仍快速進展。改用中藥健脾補腎解毒方后增長速度減緩。其中，中藥調節人體激發正氣，與邪氣相持，甚至壓制邪氣。因中藥在直接抑制腫瘤上有其局限性，在“中醫為體，西醫為用”下以阿帕替尼和替吉奧作為解毒藥物使用進一步抑制腫瘤生長。同時強調化療藥物以小劑量為主，配合解毒中藥和扶正中藥，持續給藥使腫瘤生長和死亡達到動態平衡。體現了中醫中“屢攻屢補，以平為期。”的思想?！夺t宗必讀·積聚》：“治積之要，在知攻補之宜，而攻補之宜，當于孰緩孰急中辨之”mCRC難以治愈，一味地攻伐殺死腫瘤或許并非良策。

mCRC中瘀、痰、濕、毒等阻滯經絡，閉塞不通為本病之標[20]，病程日久脾、腎、肝三臟功能失調為本病之本[21]。患者為直腸癌根治術后狀態，原發灶的有形瘤已切除，但經絡受損內生淤血，后接受多線化療，攻伐脾胃，致使脾胃受損內生痰濕，而為痰瘀互結之邪實。同時術后余毒凝滯流竄肺腑，與無形邪氣互結，于左肺陽虛陰聚，結毒成癌[22]。因手術直接損傷臟腑氣機，機體虛弱，加之化療日久脾胃損傷，進而陽氣虛弱耗損腎氣，故為脾腎兩虛之正虛。初診時，患者大便頻，舌淡有齒痕，夜尿頻。大便頻為術后直腸損傷控制排便功能減弱，且多線化療后脾胃虛弱而有大便異常癥狀。舌淡有齒痕，亦為脾胃虛弱之證[23]。腎氣虛弱，蒸騰氣化作用減弱且夜間陽氣入里陰氣主時而有夜尿頻。方以太子參、炒白術、茯苓、炙甘草組成四君子湯健脾益氣，其中以太子參代替人參以加強養陰功用。女貞子、旱蓮草組成二至丸滋補肝腎，同時已有研究表明二至丸可抑制癌細胞的轉移[24]。四君子湯合二至丸為基本方，遵循健脾補腎原則，貫穿治療全程。補骨脂、菟絲子合用加強補益脾腎且滋養而不黏膩。天麻、鉤藤取天麻鉤藤飲之意，平肝潛陽預防阿帕替尼高血壓的毒副反應。黃芪、當歸取當歸補血湯之意調節身體以應對后續治療。用藥2周后二診，患者左胸不適減輕，大便頻及夜尿頻較前好轉。此時加入蛇六谷、蛇莓、白花蛇舌草等清熱解毒的抗腫瘤藥物同用補充減少替吉奧用量后減弱的抗腫瘤力量。同時在原有天麻和鉤藤的基礎上加入羅布麻葉，進一步減輕高血壓的毒副作用。三診時，左側胸腔積液減少，肺部的壓迫癥狀減輕，但伴有左胸的輕微隱痛同時發現新轉移灶。考慮患者既往胸腔積液覆蓋，不能確定轉移灶是否為新發病灶，且患者本人強烈要求繼續原方案治療，故暫不更換方案，囑咐患者以密切觀察疾病動態為主。痰瘀互結而成有形實邪，阻滯肺絡不通，不通則痛而有隱痛癥狀，去蛇六谷、蛇莓、白花蛇舌加用南方紅豆杉清熱解毒，石見穿清熱解毒，消腫散結，鬼箭羽破血通經，活血鎮痛。加用葶藶子和大棗取葶藶大棗瀉肺湯之意進一步瀉肺利水。四診時腫瘤已有進展，但因疫情原因，患者不能及時外出無法更換方案，通過遠程視頻交流于門診復診。疫情的不便利，促使患者要求繼續原方案治療，否則課題組停止寄藥后將面臨無藥可用的困境?？紤]本身為BRAFV600E突變無明確的特效方案及自身情況，雖課題出組，但仍可嘗試原方案基礎上增強中藥健脾補腎解毒的作用以期望減緩腫瘤生長速度，為疫情放松后接受下一階段治療爭取時間。此時，化療日久祛邪亦傷正氣，脾胃運化無力，氣機受損升降失調而有便溏。為避免進一步損傷脾胃，去南方紅豆杉、鬼箭羽、石見穿，改用醋莪術活血化瘀，浙貝母化痰散結。使用車前子利水滲濕，利小便而實大便之用。2個月后復診，患者便溏癥狀仍在加重，水樣味臭。脾胃虛弱，運化失職，進而痰濕內蘊，日久化熱，濕熱下注致使，小腸泌別清濁功能紊亂，大腸傳導失施，便溏加重，水樣臭味。仍以前方健脾補腎解毒為原則，不可輕易更改。故在前方基礎上加入黃芩、黃連、葛根、醋乳香、醋沒藥、伏龍肝、醋五味子、制吳茱萸、煨肉豆蔻、蜂房等以進一步增強中藥的作用。以葛根清熱生津，津液上行，以黃芩、黃連清解里熱。以乳香、沒藥行氣導滯，《素問病機氣宜保命集》：“調氣則后重自除”，此外亦有行氣止痛，以緩解左側胸部疼痛的癥狀。伏龍肝為楊宇飛主任經驗用藥，取其溫脾滲濕止瀉之意。醋五味子、制吳茱萸、煨肉豆蔻合前方補骨脂為四神丸溫補脾腎進一步增強止瀉作用。蜂房消腫散結，增強抗腫瘤作用。

健脾補腎解毒方聯合阿帕替尼和小劑量替吉奧方案維持共16個月。后腫瘤再次快速進展時收入我院住院治療，改用中藥聯合卡瑞麗珠單抗、呋喹替尼的治療方案。中醫堅持健脾補腎解毒法辨證調方，扶正及祛邪藥物比例隨患者病情變化調整在確保療效的同時始終重視提高生活質量，截至2021年11月維持共11個月。因疫情不能來復診，在當地醫院接受標準化療但腫瘤進展仍然迅速，患者本人出現明顯乏力胸膜氣喘及左胸的疼痛，生活質量明顯下降。2022年5月開始接受達拉非尼、曲美替尼、卡博替尼靶向治療，但因毒副作用明顯不能耐受藥物劑量頻繁下調，身體癥狀每況愈下，期間雖有線上復診但不能及時把握病情，辨證調方困難效果欠佳。2022年9月5日隨訪時惡病質狀態明顯，說話則氣喘，胸腹水均有，2022年9月16日時已去世。BRAFV600E突變型患者中位OS約為11個月，一般而言總OS難以超過2年，而本病例總OS已達54個月，中西并重治療在其中發揮了良好的作用。

已發表的46例單臂臨床研究[13]已表明該方案具有較好的療效和安全性。本病例主要展現了一種臨床治療思路：①作用為和緩，中藥減毒增效。適用于mCRC一般狀況較差，無法耐受標準劑量的靶向藥聯合化療藥的患者。②藥物均為口服藥，無需頻繁住院，簡易方便。③與同時期呋喹替尼等尚未進入醫保的藥物相比，花費明顯降低。④中藥依據辨證論治靈活調整用藥，健脾補腎解毒重點突出，毒副反應發生率較低，提高患者生存質量。這是一個適合中國人的方案，值得探索。