參芎葡萄糖注射液在正常和急性心肌缺血大鼠體內的藥動學差異

張靜雅 劉利琴 李容 陸苑 潘潔 劉亭 孫佳

中圖分類號 R969.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）04-0433-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.04.09

摘 要 目的 比較參芎葡萄糖注射液（SGI）中鹽酸川芎嗪、丹參素、迷迭香酸在正常和急性心肌缺血（AMI）模型大鼠體內的藥動學差異。方法 將雄性SD大鼠隨機分為正常組和模型組，每組9只。模型組大鼠采用鹽酸異丙腎上腺素造模法復制AMI模型。每組各取3只大鼠進行模型驗證后，剩余6只大鼠尾靜脈注射SGI（12 mL/kg）或等體積生理鹽水，并分別于給藥后0.083、0.167、0.333、0.5、0.75、1、1.5、2、3、5 h經眼眶靜脈叢采血0.3 mL。以木犀草苷為內標，采用超高效液相色譜-串聯質譜法檢測血漿中鹽酸川芎嗪、丹參素、迷迭香酸的質量濃度，采用WinNonlin 8.1軟件擬合藥動學參數，采用SPSS 18.0軟件進行統計學分析。結果 鹽酸川芎嗪、丹參素、迷迭香酸檢測質量濃度的線性范圍分別為0.06～29.96、0.01～5.15、0.006～3.09 μg/mL（r均大于0.99），方法學考察結果均符合2020年版《中國藥典》的相應要求。與正常大鼠比較，AMI模型大鼠體內鹽酸川芎嗪的CLz顯著升高（P<0.05）;丹參素的t1/2和Vz均顯著延長或升高（P<0.05），但cmax和AUC0-5 h均顯著降低（P<0.05）;迷迭香酸的AUC0-5 h顯著降低（P<0.05）。結論 SGI中的丹參素、迷迭香酸在AMI模型大鼠體內的暴露量均低于正常大鼠，鹽酸川芎嗪在AMI模型大鼠體內的消除強于正常大鼠。

關鍵詞 參芎葡萄糖注射液;急性心肌缺血;超高效液相色譜-串聯質譜法;藥動學;大鼠

Pharmacokinetic difference of Shenxiong glucose injection in normal and acute myocardial ischemia rats

ZHANG Jingya1，2，LIU Liqin1，2，LI Rong1，2，LU Yuan1，PAN Jie3，LIU Ting1，SUN Jia1（1. Guizhou Key Laboratory of Pharmaceutics/State Key Laboratory of Efficacy and Utilization of Medicinal Plants， Guizhou Medical University， Guiyang 550004， China; 2. School of Pharmacy， Guizhou Medical University， Guiyang 550004， China; 3. Engineering Research Center for Development and Application of Ethnic Medicine and Traditional Chinese Medicine of Ministry of Education， Guizhou Medical University，? Guiyang 550004， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE To compare the pharmacokinetics of ligustrazine hydrochloride， salvianic acid and rosemarinic acid from Shenxiong glucose injection （SGI） in normal and acute myocardial ischemia （AMI） rats. METHODS Male SD rats were randomly divided into normal group and model group， with 9 rats in each group. AMI model was established by isoproterenol hydrochloride modeling method. Three rats in each group were selected for model verification. The remaining 6 rats in each group were given SGI （1.2 mL/kg） or equal volum of normal saline via tail vein; 0.3 mL blood was collected through orbital venous bush 0.083， 0.167， 0.333， 0.5， 0.75， 1， 1.5， 2， 3， 5 h after administration. Using luteoloside as internal standard， the plasma concentrations of ligustrazine hydrochloride， salvianic acid and rosemarinic acid were determined by ultra performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Pharmacokinetic parameters were fitted by WinNonlin 8.1 software， and statistical analysis was performed by SPSS 18.0 software. RESULTS The linear ranges of ligustrazine hydrochloride， salvianic acid and rosmarinic acid were 0.06-29.96， 0.01-5.15 and 0.006-3.09 μg/mL （all r>0.99）， respectively. The results of methodological investigation were all in line with the requirements of Chinese Pharmacopoeia （2020 edition）. Compared with normal rats， CLz of ligustrazine hydrochloride in AMI model rats was significantly increased （P<0.05）;? t1/2 and Vz of salvianic acid were significantly prolonged or increased （P<0.05）; but the cmax and AUC0-5 h were significantly decreased （P<0.05）; AUC0-5 h of rosmarinic acid was significantly decreased （P<0.05）. CONCLUSIONS The exposure levels of salvianic acid and rosmarinic acid in SGI are lower in AMI model rats than in normal rats， and the elimination of ligustrazine hydrochloride in AMI model rats is stronger than that in normal rats.

KEYWORDS? ?Shenxiong glucose injection; acute myocardial ischemia; ultra performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry; pharmacokinetic; rat

根據《<中國心血管病與疾病報告2020>概述》，我國現有心血管疾病患者約為3.3億，病死率居各病因首位，占居民疾病死亡構成的40%以上[1]。急性心肌缺血（acute myocardial ischemia，AMI）是指由各種原因引起的心肌相對或絕對供血不足、心肌細胞缺氧，是心血管疾病的一種常見類型。參芎葡萄糖注射液（Shenxiong glucose injection，SGI）常用于臨床治療心血管疾病，對心絞痛、冠心病、急性腦梗死、無癥狀心肌缺血等具有顯著療效。SGI是由鹽酸川芎嗪和丹參配伍而成的中藥注射劑，其化學成分主要為鹽酸川芎嗪、丹參素、迷迭香酸等水溶性成分。其中，川芎嗪是從川芎中分離提取的生物堿單體，具有保護腦組織（包括抑制腦缺血再灌注損傷、抗偏頭痛、保護腦神經）、抑制血栓形成和血小板聚集、抗心肌缺血及抑制子宮平滑肌收縮等作用[2];丹參素是丹參最重要的水溶性成分，被廣泛用于冠心病心絞痛的臨床治療，具有顯著改善微循環、抗內皮損傷、抗氧化、抗炎、抗血小板聚集等藥理活性[3-4]，同時也可通過清除自由基和降低心肌損傷標志物水平而起到心肌保護的作用[5];迷迭香酸也是丹參的主要活性成分之一，具有抗氧化、抗炎等作用，可減少活性氧的產生，調節機體脂質過氧化物及抗氧化酶水平，從而減輕心肌細胞損傷[6]。

現代研究表明，疾病會影響藥物在機體內的藥動學行為，比如：川芎嗪在子宮內膜異位癥模型大鼠體內的吸收較正常大鼠有增加的趨勢，消除也有所加快[7];丹參素在腦缺血再灌注模型大鼠體內的滯留時間較正常大鼠長，消除減慢[8]?；诖?，本研究通過建立測定大鼠血漿中川芎嗪、丹參素、迷迭香酸的超高效液相色譜-串聯質譜法，分別測定上述成分在正常和AMI模型大鼠體內的血藥濃度并進行藥動學參數擬合，從而比較SGI在正常和AMI模型大鼠體內的藥動學特征，為提高中藥注射劑SGI在臨床使用的有效性和安全性提供參考。

1 材料

1.1 主要儀器

本研究所用主要儀器包括Acquity UPLC-TQD型超高效液相色譜-三重四極桿質譜串聯儀、Acquity UPLC Ⅰ-Class/Xevo TQ-S型超高效液相色譜-三重四極桿質譜串聯儀（美國Waters公司，以下分別簡稱“儀器Ⅰ、Ⅱ”），MTN-2800D型氮吹濃縮裝置（天津奧特賽恩斯儀器有限公司），CQ250A-TS型超聲波清洗機（上海躍進醫用光學器械廠），ZH-2型渦旋混合器（天津藥典標準儀器廠），EL204/AE240型電子天平[梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司]，WP-UP-Ⅱ-20型超純水機（四川沃特爾科技發展有限公司），Allegra 64R型低溫高速離心機（美國Beckman Coulter公司），Multiskan Ascent型多功能酶標儀（美國Thermo Fisher Scientific公司），CX41型顯微鏡（日本Olympus公司）等。

1.2 主要藥品與試劑

SGI（批號07200801，規格100 mL ∶ 鹽酸川芎嗪100 mg，丹參相當于丹參素20 mg）購自貴州景峰注射劑有限公司;鹽酸異丙腎上腺素原料藥（批號G2028261，純度≥99%）購自上海阿拉丁生化科技股份有限公司;丹參素、鹽酸川芎嗪、迷迭香酸、木犀草苷（內標）對照品（批號分別為H09N10S102463、X08O9C71471、Y16A9K-

67403、AF20072618，純度均不低于98%）均購自上海源葉生物科技有限公司;氯化鈉注射液（批號E121081301，規格100 mL ∶ 5 g，作生理鹽水用）購自貴州科倫藥業有限公司;蘇木精-伊紅染液（批號P10011）購自武漢市皮諾飛生物科技有限公司;天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）試劑盒、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-isoenzyme MB，CK-MB）試劑盒（批號分別為20200318、20200419）均購自南京建成生物工程研究所;乙腈為色譜純，其余試劑均為分析純或實驗室常用規格，水為蒸餾水。

1.3 動物

SPF級雄性SD大鼠共18只，體質量為（230±20） g，由貴州醫科大學實驗動物中心提供，實驗動物生產許可證號為SCXK（黔）2018-0001。

2 方法與結果

2.1 溶液的配制

2.1.1 對照品溶液和內標溶液的配制 精密稱取鹽酸川芎嗪、丹參素、迷迭香酸、內標對照品各適量，用甲醇溶解并定容至10 mL，制成質量濃度分別為0.999、1.030、1.029、1.052 mg/mL的貯備液，置于-20 ℃下保存，備用。臨用前，取上述貯備液適量，用50%甲醇稀釋成所需質量濃度，即得對照品溶液和內標溶液。

2.1.2 鹽酸異丙腎上腺素溶液的配制 精密稱取鹽酸異丙腎上腺素原料藥0.1 g，置于10 mL量瓶中，用生理鹽水溶解并定容，制成質量濃度為10 mg/mL的鹽酸異丙腎上腺素溶液，臨用前配制。

2.2 分組、造模與給藥

將18只大鼠隨機分為正常組和模型組，每組9只。模型組大鼠皮下注射鹽酸異丙腎上腺素溶液（50 mg/kg）以復制AMI模型，正常組大鼠皮下注射等體積生理鹽水，每天1次，連續2 d[9]。于末次注射后24 h，隨機在正常組和模型組中各取3只大鼠進行模型驗證：于尾靜脈取血，測定血清中AST、CK-MB水平;另取心臟，用10%甲醛溶液固定后，以石蠟包埋、常規切片，經蘇木精-伊紅染色后觀察心肌組織的病理變化（圖1）。數據以 x±s表示，采用SPSS 18.0軟件進行t檢驗，檢驗水準α=0.05。模型驗證結果顯示，正常組和模型組大鼠血清中AST水平分別為（1.70±0.11）、（9.88±1.09） U/L（n=3），CK-MB水平分別為（11.08±0.56）、（13.57±0.54）ng/mL（n=3），模型組AST、CK-MB水平均顯著高于正常組（P<0.05）。由圖1可見，與正常組比較，模型組大鼠心肌變性壞死病灶廣泛，可見部分炎癥細胞浸潤、成纖維細胞增生、血栓形成，說明AMI模型造模成功。

取正常組和模型組剩余6只大鼠，單次尾靜脈注射SGI（12 mL/kg，參照臨床SGI成人單日靜脈滴注劑量100～200 mL進行換算，相當于鹽酸川芎嗪9.880 mg/kg、丹參素2.772 mg/kg、迷迭香酸0.036 mg/kg）或等體積生理鹽水。分別于給藥后0.083、0.167、0.333、0.5、0.75、1、1.5、2、3、5 h經眼眶靜脈叢取血約0.3 mL，置于涂有肝素的塑料離心管中，以6 000 r/min離心6 min，取上層血漿，于-20 ℃下保存，備用。

2.3 血漿樣品處理

取血漿樣品50 μL，加入甲醇25 μL、乙腈200 μL和內標溶液（測定鹽酸川芎嗪時，內標溶液的質量濃度為10.52 μg/mL;測定丹參素、迷迭香酸時，內標溶液的質量濃度為0.105 μg/mL）10 μL，渦旋混勻3 min，超聲（功率300 W，頻率40 kHz，下同）10 min，以14 000 r/min離心10 min，棄去上清液，沉淀加入1 mol/L鹽酸15 μL、乙酸乙酯500 μL，渦旋混勻3 min，超聲10 min，以14 000 r/min離心10 min，取上清液，再重復“加入1 mol/L鹽酸15 μL……離心10 min”操作2次，合并3次上清液，于30 ℃下以氮氣流吹干，殘渣加8%乙腈150 μL復溶，取上清液進樣分析。

2.4 色譜與質譜條件

2.4.1 色譜條件 以Waters BEH C18（2.1 mm×50 mm，1.7 μm）為色譜柱，Waters Van Guard BEH C18（2.1 mm×50 mm，1.7 μm）為保護柱;以0.1%甲酸溶液（A）-0.1%甲酸乙腈溶液（B）為流動相進行梯度洗脫（0～1.0 min，8%B;1.0～1.5 min，8%B→30%B;1.5～2.0 min，30%B→40%B;2.0～2.5 min，40%B→90%B;2.5～3.0 min，90%B;3.0～4.0 min，90%B→8%B）;流速為0.35 mL/min;柱溫為40 ℃;進樣量為1 μL。

2.4.2 質譜條件 由于SGI中各化合物的含量差異較大，同一儀器不能兼顧所有成分的測定，故本研究采用儀器Ⅰ測定鹽酸川芎嗪，采用儀器Ⅱ測定丹參素、迷迭香酸。具體條件如下：離子源均為電噴霧電離源，離子源溫度均為120 ℃;毛細管電離電壓均為3 kV;去溶劑氣流速均為650 L/h，去溶劑氣溫度均為350 ℃;反吹氣均為氮氣，流速均為50 L/h;碰撞氣均為氬氣，流速均為0.16 mL/min;掃描方式均為選擇離子檢測;質譜數據采集及處理軟件均為Masslynx 4.1工作站。儀器Ⅰ中，用于定量分析的離子對分別為m/z 137.1→55.1（鹽酸川芎嗪）、m/z 449.1→250.9（內標），錐孔電壓分別為40、25 V，碰撞電壓分別為20、30 V;儀器Ⅱ中，用于定量分析的離子對分別為m/z 197.5→162.7（丹參素）、m/z 359.0→197.0（迷迭香酸）、m/z 449.1→250.9（內標），錐孔電壓分別為25、20、25 V，碰撞電壓分別為20、20、30 V。

2.5 方法學考察

2.5.1 專屬性考察 取大鼠空白血漿，除不加內標外其余按“2.3”項下方法處理后，再按“2.4”項下條件進樣分析，記錄色譜圖（圖2A、圖2D）;將鹽酸川芎嗪、丹參素、迷迭香酸質量濃度分別為1.87、0.32、0.19 μg/mL的對照品溶液加至空白血漿中，按“2.3”項下方法處理后，再按“2.4”項下條件進樣分析，記錄色譜圖（圖2B、圖2E）;取模型組大鼠注射SGI后5 min采集的血漿樣品，按“2.3”項下方法處理后，再按“2.4”項下條件進樣分析，記錄色譜圖（圖2C）。由圖2可見，鹽酸川芎嗪、丹參素、迷迭香酸及內標的保留時間分別為1.04、0.75、1.84、1.55 min，各色譜峰分離良好，內源性雜質不干擾待測成分的檢測，符合2020年版《中國藥典》的相應要求[10]。

2.5.2 標準曲線繪制和定量下限考察 按“2.1.1”項下方法配制不同質量濃度的系列對照品溶液，分別移取各對照品溶液50 μL至1.5 mL離心管中，加入空白血漿50 μL，依次制成鹽酸川芎嗪質量濃度分別為0.06、0.12、0.23、0.47、0.94、1.87、3.74、7.49、14.98、29.96 μg/mL，丹參素質量濃度分別為0.01、0.02、0.04、0.08、0.16、0.32、0.64、1.29、2.57、5.15 μg/mL，迷迭香酸質量濃度分別為0.006、0.01、0.02、0.05、0.10、0.19、0.38、0.77、1.54、3.09 μg/mL的系列標準血漿樣品，按“2.3”項下方法處理后，再按“2.4”項下條件進樣分析，記錄峰面積。以各成分質量濃度（x）為橫坐標、各成分與內標的峰面積比值（y）為縱坐標，應用最小二乘法（權重系數為1/x2）進行線性回歸。結果顯示，鹽酸川芎嗪的回歸方程為y=7.790 6x+2.315 2（r=0.992 2），線性范圍為0.06～29.96 μg/mL，定量下限為0.06 μg/mL;丹參素的回歸方程為y=2.334 6x-0.067 9（r=0.998 8），線性范圍為0.01～5.15 μg/mL，定量下限為0.01 μg/mL;迷迭香酸的回歸方程為y=9.321 4x-0.400 4（r=0.995 7），線性范圍為0.006～3.09 μg/mL，定量下限為0.006 μg/mL。

2.5.3 準確度和精密度試驗 按“2.5.2”項下方法配制各成分定量下限和低、中、高質量濃度（鹽酸川芎嗪：0.06、0.12、1.87、23.97 μg/mL，丹參素：0.01、0.02、0.32、4.12 μg/mL，迷迭香酸：0.006、0.012、0.19、2.47 μg/mL）的標準血漿樣品，按“2.3”項下方法處理后，再按“2.4”項下條件進樣分析，每個分析批次平行操作5份樣品，連續測定3 d，考察準確度和精密度。結果顯示，本方法準確度和精密度試驗結果均符合2020年版《中國藥典》的相應要求[10]，見表1。

2.5.4 提取回收率和基質效應試驗 按“2.5.2”項下方法配制各成分低、中、高質量濃度（鹽酸川芎嗪：0.12、1.87、23.97 μg/mL，丹參素：0.02、0.32、4.12 μg/mL，迷迭香酸：0.012、0.19、2.47 μg/mL）的標準血漿樣品，每個濃度平行制備5份，按“2.3”項下方法處理后，再按“2.4”項下條件進樣分析，記錄峰面積（A）。將不同來源的空白血漿按“2.3”項下方法處理后，再加入相應質量濃度的對照品溶液和內標溶液，使最終質量濃度與標準血漿樣品對應，每個質量濃度平行制備5份，按“2.4”項下條件進樣分析，記錄峰面積（B）。分別配制與標準血漿樣品中對照品和內標相同質量濃度的標準溶液，每個質量濃度平行制備5份，按“2.4”項下條件進樣分析，記錄峰面積（C）。按如下公式計算提取回收率和基質因子：提取回收率（%）=A/B×100%，基質因子（%）=B/C×100%，結果見表2。由表2可見，低、中、高質量濃度標準血漿樣品中鹽酸川芎嗪、丹參素、迷迭香酸的提取回收率、基質因子均符合2020年版《中國藥典》的相應要求[10]。

2.5.5 穩定性試驗 按“2.5.2”項下方法配制低、中、高質量濃度（鹽酸川芎嗪：0.12、1.87、23.97 μg/mL，丹參素：0.02、0.32、4.12 μg/mL，迷迭香酸：0.012、0.19、2.47 μg/mL）的標準血漿樣品，每個質量濃度平行制備5份，考察其在室溫（25 ℃）存放12 h、凍融（-80 ℃～室溫）循環3次、4 ℃存放24 h的穩定性。結果顯示，各低、中、高質量濃度標準血漿樣品在上述條件下峰面積的RSD均小于15%（n=5），符合2020年版《中國藥典》的相應要求[10]。

2.6 藥動學研究

2.6.1 藥-時曲線的繪制 取“2.2”項下凍存的血漿樣品，放置至室溫，按“2.3”項下方法處理后，再按“2.4”項下條件進樣分析，記錄峰面積并按隨行標準曲線計算各待測成分的質量濃度，采用SPSS 18.0軟件繪制平均藥-時曲線，結果見圖3。

2.6.2 藥動學參數的計算 采用WinNonlin 8.1軟件以非房室模型計算鹽酸川芎嗪、丹參素、迷迭香酸的藥動學參數。數據以x±s表示，采用SPSS 18.0軟件，先將cmax和AUC進行對數轉化后再進行t檢驗;對tmax進行秩和檢驗，對t1/2、CLz、Vz進行t檢驗。檢驗水準α=0.05。結果見表3。由表3可見，與正常組比較，模型組大鼠體內鹽酸川芎嗪的CLz顯著升高（P<0.05），表明AMI模型狀態會增強鹽酸川芎嗪在大鼠體內的消除;與正常組比較，模型組大鼠體內丹參素的t1/2和Vz均顯著延長或升高（P<0.05），cmax和AUC0-5 h均顯著降低（P<0.05），表明AMI模型狀態會降低丹參素在大鼠體內的暴露量，延長其代謝時間;與正常組比較，模型組大鼠體內迷迭香酸的AUC0-5 h顯著降低（P<0.05），說明AMI模型狀態會降低迷迭香酸在大鼠體內的暴露量。

3 討論

本課題組前期參考了鹽酸加乙酸乙酯萃取法[11]和乙腈沉淀蛋白法[12]對血漿樣品處理的影響，結果發現，加入乙腈后再加入鹽酸和乙酸乙酯較單獨采用萃取法或沉淀蛋白法效果更好，先加入乙腈能更好地輔助提取血漿中的鹽酸川芎嗪，進一步加入鹽酸后能更好地輔助提取血漿中的迷迭香酸。此外，本課題組前期還對萃取次數進行了考察，結果發現，在酸性條件下萃取血漿2次對迷迭香酸的提取效率最高。

鹽酸異丙腎上腺素為β受體激動藥，能加快大鼠心率，增加其心肌耗氧量，加重其心臟負荷，從而導致其心肌細胞壞死、心肌纖維斷裂及變性等[13]。有研究表明，由鹽酸異丙腎上腺素所致的大鼠心肌缺血損傷及心肌酶指標的變化都與AMI患者的病變特征相似[14]。因此，本研究采用鹽酸異丙腎上腺素造模法復制AMI模型。

病理狀態會通過改變藥物代謝酶、藥物轉運體、腸道菌群等因素而影響藥物的體內過程[15-17]，但注射給藥避開了胃腸道吸收轉化，藥物可直接進入血液系統，因此藥物代謝酶成為了影響注射劑有效成分體內行為的主要因素?，F有文獻報道顯示，心肌缺血狀態下，低密度脂蛋白的氧化能力增強，會導致冠狀動脈內皮細胞中細胞色素P450（cytochrome P450，CYP）單加氧酶下調，使得內皮細胞中CYP1A1、CYP2A6/7、CYP2C9、CYP2E1、CYP2J2的表達降低;同時，有文獻報道，丹參中咖啡因是肝中CYP1A2、CYP2C9和CYP2E1同工酶的有效抑制劑[18]，CYP3A是鹽酸川芎嗪的Ⅰ相代謝酶，羥基川芎嗪是其主要代謝產物之一[19]。可見，疾病狀態和藥物成分都可能對藥物代謝酶產生影響，故筆者推測這是SGI中鹽酸川芎嗪、丹參素、迷迭香酸在AMI模型狀態下藥動學參數發生改變的原因，后續將通過在體實驗予以驗證。

綜上所述，SGI中丹參素、迷迭香酸在AMI模型大鼠體內的暴露量均低于正常大鼠，鹽酸川芎嗪在AMI模型大鼠體內的消除強于正常大鼠。建議在AMI患者使用SGI時，可適當提高給藥劑量或延長使用周期。

參考文獻

[ 1 ] 《中國心血管健康與疾病報告2020》編寫組.《中國心血管健康與疾病報告2020》概述[J].中國心血管病研究，2021，19（7）：582-590.

[ 2 ] 蒲忠慧，代敏，彭成，等.川芎生物堿的物質基礎及藥理作用研究進展[J].中國藥房，2020，31（8）：1020-1024.

[ 3 ] 許紅蕾，王庭芳，張川.丹參素及其衍生物藥理作用機制和應用研究進展[J].中國現代應用藥學，2021，38（2）：237-243.

[ 4 ] SONG Q T，ZHANG Y Y，HAN X，et al. Potential mechanisms underlying the protective effects of salvianic acid A against atherosclerosis in vivo and vitro[J]. Biomedecine Pharmacother，2019，109：945-956.

[ 5 ] 丁凡，王擁軍，張巖.丹參活性成分的藥理作用和臨床應用研究進展[J].中華中醫藥雜志，2021，36（2）：659-662.

[ 6 ] 馬玉，馬先林.川芎嗪對心血管的藥理作用、臨床應用及其效果分析[J].世界最新醫學信息文摘，2019，19（30）：213，219.

[ 7 ] 馮彬彬，張建海，牛小花，等.川芎嗪、阿魏酸和延胡索乙素在模型與正常大鼠體內藥動學比較研究[J].中草藥，2015，46（10）：1493-1497.

[ 8 ] 艾進超，周惠芬，舒明春，等.丹參素在局灶性腦缺血大鼠體內藥動學-藥效學相關性研究[J].中國中藥雜志，2014，39（14）：2751-2755.

[ 9 ] 孫佳，潘潔，秦蘭，等.葒草提取物對異丙腎上腺素誘導大鼠急性心肌缺血的作用及機制[J].貴州醫科大學學報，2021，46（3）：275-280.

[10] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：四部[S]. 2020年版.北京：中國醫藥科技出版社，2020：466-468.

[11] 鄭林.參芎葡萄糖注射液藥效物質基礎及作用機制研究[D].貴陽：貴陽醫學院，2015.

[12] 張翠英，章洪，任偉光，等. UPLC-MS/MS測定丹參川芎對藥中4種酚酸類成分在大鼠血漿和心臟組織的藥代動力學[J].中國中藥雜志，2019，44（19）：4257-4262.

[13] 李曉華，劉凱，張寧，等.大小劑量鹽酸異丙腎上腺素誘發大鼠心肌損傷模型的研究[J].中國實驗診斷學，2016，20（2）：185-188.

[14] 劉澤娟，吳越，蔣學華，等.丹參川芎嗪注射液中丹參素對鹽酸川芎嗪在大鼠體內藥動學的影響[J].華西藥學雜志，2017，32（2）：182-185.

[15] 鞏仔鵬，陳穎，張瑞杰，等.疾病狀態下的中藥藥代動力學研究進展[J].中國中藥雜志，2015，40（2）：169-173.

[16] COBBINA E，AKHLAGHI F. Non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）-pathogenesis，classification，and effect on drug metabolizing enzymes and transporters[J]. Drug Metab Rev，2017，49（2）：197-211.

[17] 陳海彬，周紅光，李文婷，等.基于腸道菌群的結腸癌防治及與癌毒病機理論的關系[J].中華中醫藥雜志，2019，34（12）：5796-5800.

[18] SHERIFFDEEN M M，ALEHAIDEB Z I，LAW F C P. Caffeine/Angelica dahurica and caffeine/Salvia miltiorrhiza metabolic inhibition in humans：in vitro and in vivo studies[J]. Complement Ther Med，2019，46：87-94.

[19] FENG S，HE X，ZHONG P R，et al. A metabolism-based synergy for total coumarin extract of radix Angelicae dahu- ricae and ligustrazine on migraine treatment in rats[J]. Molecules，2018，23（5）：E1004.

（收稿日期：2021-11-08 修回日期：2022-01-19）

（編輯：鄒麗娟）