不同他汀類藥物對心腦血管疾病病人低密度脂蛋白膽固醇影響的網狀Meta分析

馮英娜，邸鈺蓉，賈玉娟，侯玉立

心腦血管疾病(cardiovascular and cerebrovascular disease，CVD)是由于高血壓病、糖尿病、血脂代謝異常、吸煙、過量飲酒、肥胖等原因引起的心臟、大腦以及其他各處組織缺血或者出血性病變，主要包括心肌梗死、心絞痛、風濕性心臟病、肺源性心臟病、心力衰竭、腦血管疾病、外周動脈疾病等[1-2]。據世界衛生組織報告顯示，2019年全球缺血性心臟病及腦卒中死亡人數占總死亡人數的27%，共約1 500萬人[3]。自1990年至今，腦卒中一直是我國居民首位死亡原因，近年來缺血性心臟病也成為繼腦卒中之后的第二大死亡原因[4]。脂代謝異常是心腦血管疾病可干預的危險因素之一，血漿膽固醇特別是低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)是引發動脈粥樣硬化性心腦血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的主要因素，規范有效的降脂治療，尤其是積極控制LDL-C水平，可降低主要血管事件的復發風險，改善臨床預后[5]。

他汀類藥物又稱3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA)還原酶抑制劑，是目前臨床上治療血脂異常最常用的藥物，主要有阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀7種。不同他汀類藥物的藥理學特征存在較大差異，其臨床療效也不完全相同，將影響臨床決策。傳統Meta分析無法進行多種藥物間的比較，僅可實現兩兩間對比[6]。因此，本研究使用網狀Meta分析方法，對7種他汀類藥物降低LDL-C的作用進行系統評價，以期為臨床選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、中國知網全文數據(CNKI)、萬方數據庫(WangFang Data)、the Cochrane Library、維普中文科技期刊數據庫(VIP)、EMbase和中國生物醫學文獻數據庫(CBM)，搜集關于7種他汀類藥物治療心血管疾病或腦血管疾病合并高低密度脂蛋白膽固醇血癥的隨機對照試驗(randomized clinical trial，RCT)，檢索時間為建庫至2020年12月1日。英文檢索詞包括cardiovascular disease，CVD，myocardial infarction，coronary heart disease，CHD，coronary artery disease，CAD，acute coronary syndrome，stroke，cerebrovascular disease，cerebrovascular attack，cerebral infarction，transient ischemic attack，transient ischemia attack，hyperlipidemia，hyperlipaemia，hyperlipoproteinemia，low density lipoprotein cholesterol，statins，atorvastatin，simvastatin，rosuvastatin，pravastatin，fluvastatin，lovastatin，pitavastatin等。中文檢索詞包括冠心病、心肌梗死、心血管病、心絞痛、腦卒中、腦血管病、缺血性腦梗死、出血性腦梗死、短暫性腦缺血發作、高脂血癥、高低密度脂蛋白膽固醇血癥、低密度脂蛋白膽固醇、他汀類藥物、阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀等。

1.2 納入與排除標準 納入標準：隨機對照試驗；臨床上符合心腦血管疾病的診斷，且有高低密度脂蛋白膽固醇血癥的病人(空腹LDL-C≥3.37 mmol/L)[7]；試驗組應用他汀類藥物；對照組應用安慰劑。排除標準：會議論文、文摘；重復文獻；非隨機對照試驗研究、動物實驗研究、個案報道；無法直接提取數據、研究結果不明確、通過與原文作者聯系、數據換算等方法仍無法獲得正確數據的研究；研究對象為原發性高脂血癥、家族性高脂血癥、餐后高脂血癥。

1.3 結局指標 血清LDL-C水平。

1.4 文獻篩選和資料提取 由2位專業研究人員按照事先設定的納入及排除標準進行獨立篩選文獻、提取資料以及交查核對。如有分歧，則行雙方討論達成一致或請第3方協助解決。首先閱讀題目排除顯著無關文獻，繼而閱讀摘要及全文確定是否納入。資料提取主要內容包括：①納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間、研究題目、發表雜志、樣本量、研究地區等；②研究對象的基本特征、干預措施及結局指標等；③偏倚風險評價的關鍵要素。

1.5 納入研究的偏倚風險評價 對所有納入研究按照 Cochrane系統評價員手冊 5.1.0推薦的隨機對照試驗偏倚風險評估工具進行評價。評價具體條目包括隨機序列產生方式、分配隱藏、研究者以及受試者盲法、結果評價者盲法、結局指標數據完整性、選擇性報告和其他來源偏倚。

1.6 統計學處理 采用stata15.1繪制不同干預措施之間直接比較及間接比較的網狀關系圖。本研究結局指標均為連續性變量，應用均方差(mean difference，MD)及95%置信區間(CI)為指標進行比較分析。各干預措施的優劣則運用累積排序曲線下面積(surface under the cumulative ranking curve，SUCRA)進行排序，根據該值對不同干預措施的療效進行分析，以了解各措施的優劣[8]。本研究共納入16項隨機對照試驗，故繪制漏斗圖來比較、評價不同治療措施之間是否存在發表偏倚和小樣本效應。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程 依據先前設定的文獻檢索策略、納入及排除標準，初檢出相關文獻8 368篇，剔去重復發表文獻，閱讀題目、摘要和全文，最終納入文獻16項隨機對照試驗[9-24]，均為英文文獻。文獻篩選過程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 共納入16項隨機對照試驗，均為安慰劑對照試驗，共47 948例病人；除阿托伐他汀及洛伐他汀平均劑量較高以外，其余各干預措施、各組間平均年齡、性別、基線血脂水平等差異均無統計學意義(P>0.05)。納入研究的基本特征詳見表1。

表1 納入文獻的基本特征

(續表)

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果 所納入16項隨機對照試驗均提及“隨機”，僅 3項隨機對照試驗提及隨機方式，9項隨機對照試驗提及分配隱藏，所有試驗均使用雙盲、均無選擇性報告，所有研究均未報告是否存在其他來源的偏倚，結果數據完整，方法學質量評價詳見表2。

表2 納入研究的偏倚風險評價結果

2.4 各干預研究的網狀關系 共納入16項隨機對照試驗[9-24]，包含7種干預措施，分別為阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀。不同干預措施的證據網絡圖見圖2。

圖2 不同干預措施的網絡證據圖

2.5 網狀Meta分析結果 網狀Meta分析結果顯示，阿托伐他汀[MD=-1.55，95%CI(-1.96，-1.14)]、辛伐他汀[MD=-1.31，95%CI(-1.71，-0.91)]、瑞舒伐他汀[MD=-1.06，95%CI(-1.52，-0.61)]、普伐他汀[MD=-0.86，95%CI(-1.28，-0.43)]、匹伐他汀[MD=-0.83，95%CI(-1.55，-0.11)]、氟伐他汀[MD=-0.88，95%CI(-1.45，-0.31)]、洛伐他汀[MD=-1.46，95%CI(-1.97，-0.95)]降低LDL-C的效果優于安慰劑，普伐他汀[MD=0.69，95%CI(0.10，1.28)]降低LDL-C效果較阿托伐他汀差，其余兩兩之間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見圖3。

圖3 7種他汀類藥物降低LDL-C的網狀Meta分析結果[MD(95%CI)]

2.6 SUCRA排序結果 繪制不同他汀類藥物降低LDL-C的SUCRA曲線圖，通過曲線下面積進行療效排序預測，結果如圖4所示：7種干預措施排序結果為阿托伐他汀(SUCRA：89.3)>洛伐他汀(82.6)>辛伐他汀(71.2)>瑞舒伐他汀(50.1)>氟伐他汀(36.7)>匹伐他汀(35.7)>普伐他汀(34.1)>安慰劑(0.2)。

圖4 7種他汀類藥物降低LDL-C效果的累積排序概率曲線下面積

2.7 發表偏倚檢驗 比較-校正漏斗圖提示納入研究分布對稱性一般，位于X=0的垂直直線右側樣本量較左側少，提示納入隨機對照試驗可能存在發表偏倚。見圖5。

圖5 發表偏倚的漏斗圖

3 討 論

心腦血管疾病最根本及最主要的病理基礎為動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)。高脂血癥是觸發和促進AS損傷部位形成的關鍵環節。一項納入26項研究、共 17萬人參與的薈萃分析顯示，主要血管事件減少的程度與LDL-C降低的絕對值成正比，其每降低1 mmol/L，可使主要心血管事件減少約22%，冠狀動脈性心臟病人死亡率減少20%，全因死亡率降低10%[25]。

目前，已有大量研究證實了他汀類藥物在心腦血管疾病一級預防以及二級預防中的作用。羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶是膽固醇合成途徑的關鍵酶，他汀類藥物可以選擇性競爭抑制該酶的活性，使肝內膽固醇的合成減少，進而上調位于細胞表面的LDL受體，加速LDL分解代謝，有效調節血脂[26]。此外，他汀類藥物還具有穩定斑塊、抑制血管平滑肌增生、促進一氧化氮生物合成、改善血管內皮功能、減少血小板性血栓沉積、減輕斑塊炎癥、防止組織因子釋放等多種非調脂作用，對心腦血管病的預防及治療也有很大有益之處[27]。目前，國內常用的一線他汀類藥物主要有人工合成化合物以及天然化合物兩大類。前者主要有阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀，后者主要包括辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀。除了化學成分不同，分解代謝也多種多樣。阿托伐他汀、辛伐他汀以及洛伐他汀由細胞色素P450 3A4進行代謝；瑞舒伐他汀和氟伐他汀則通過細胞色素P450 2C9代謝；普伐他汀是唯一不主要依賴細胞色素P450代謝的他汀，其被硫酸鹽降解；匹伐他汀主要經有機陰離子轉運多肽2(OATP2)介導轉運，僅有極少部分經CYP2C9代謝。不同他汀類藥物存在的異質性決定了其適應證及降脂效果也不盡相同。

本研究對7種他汀類藥物對心腦血管疾病病人LDL-C的影響進行網狀Meta分析，共納入16項隨機對照試驗，合計樣本量47 948例。研究結果顯示，阿托伐他汀降低LDL-C效果最佳，其次為洛伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀，這與先前的研究結果[28-29]基本一致。需要注意的是，本研究結果顯示，作為第一代他汀類藥物的洛伐他汀在降低LDL-C的作用僅次于阿托伐他汀，與預期不一致，但與Zhang等[30]研究結果一致，考慮原因可能為納入研究的洛伐他汀劑量為20～80 mg/d，較常用劑量大，且納入與該藥相關的研究較早、現階段臨床應用較少，也可能造成結果偏差。同時，本研究還存在一定的局限性：①納入研究的藥物劑量不統一，可能會導致結果偏差；②關于阿托伐他汀的2項隨機對照試驗均為80 mg/d，該劑量在國人應用經驗尚不足，需慎用[26]；③納入本研究的11項隨機對照試驗結果數據為亞組分析，而非研究的原本目的。

綜上所述，不同他汀類藥物均可有效降低心腦血管疾病病人LDL-C，而阿托伐他汀的效果最優。基于現有研究的局限性以及缺陷，本研究結論仍然需要更多設計合理及方法得當的隨機對照試驗予以進一步證實。