中醫藥治療正常高值血壓有效性和安全性的Meta分析

陶詩怡，于林童，楊德爽，張 瑾，張蘭鑫，王子涵，黃 力

2003年美國高血壓預防、診斷、評價與治療全國聯合委員會第7次報告(JNC 7)首次將未使用降壓藥物的2次或2次以上不同時間測得的收縮壓(SBP)120～139 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓(DBP)80～89 mmHg定義為正常高值血壓[1]。2010年我國正式提出“正常高值血壓”一詞，與JNC 7報告概念相合[2]。正常高值血壓是血壓異常的一種病理狀態，也是高血壓的重要前期階段。一項涉及25 196例受試者的橫斷面研究結果顯示，我國正常高值血壓的發生率為56.9%[3]。我國流行病學研究數據提示，血壓(120～129)/(80～84)mmHg和(130～139)/(85～89)mmHg的中年人群，10年后分別有45%和64%進展為高血壓，心血管風險比正常人群增加1倍以上[4-5]。而目前針對正常高值血壓的治療，國內外指南均推薦以生活方式干預為主，但是生活方式干預存在治療措施系統性差、病人依從性低等問題，療效尚不確切[1，4-7]。因此，探索與總結規范高效的治療方法，對正常高值血壓進行早期干預，對高血壓、心血管事件的一級預防具有重大意義。正常高值血壓屬于中醫“未病”“隱證”范疇，秉承中醫“治未病”的指導思想，近年來，臨床已開展多項中醫藥治療正常高值血壓的臨床研究，但尚缺乏針對其安全性和有效性的系統評價[8]。本研究采用循證醫學方法，對目前國內外公開發表的中醫藥治療正常高值血壓的臨床試驗進行系統評價和Meta分析，以期為臨床實踐提供可靠的循證證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 中醫藥治療正常高值血壓的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，文獻語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 臨床診斷為正常高值血壓病人，西醫診斷標準符合美國JNC7報告或《中國高血壓防治指南》2005年/2010年修訂版，未使用降壓藥物≥2次不同時間測得的收縮壓120～139 mmHg和(或)舒張壓80～89 mmHg[1，5-6]；或符合歐洲心臟病學會與歐洲高血壓協會(ESC/ESH)《2018版動脈高血壓管理指南》，未使用降壓藥物≥2次不同時間測得的收縮壓130～139 mmHg和(或)舒張壓85～89 mmHg[7]。中醫診斷及辨證標準根據2002年原衛生部《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]，分為肝火亢盛證、陰虛陽亢證、痰濕壅盛證及陰陽兩虛證4種證型。病人年齡、性別、病程、病例來源、地域、種族不限。

1.1.3 干預措施 對照組病人采用相關指南推薦的生活方式干預，或聯合西藥治療/安慰劑。試驗組在生活方式干預的基礎上聯用中醫藥療法，包括中藥口服、針灸、穴位貼敷/按壓等。生活方式干預方案根據美國JNC 7報告或《中國高血壓防治指南》2005/2010年修訂版所推薦的方案而制訂，①減少鈉鹽攝入，增加鉀攝入：每人每日食鹽攝入量逐漸降至<6 g，增加新鮮蔬菜、水果和豆類等富鉀食物攝入量；②合理膳食，平衡膳食：推薦DASH(dietary approaches to stop hypertension)飲食，以水果、蔬菜、低脂奶制品、富含食用纖維的全谷物、植物來源的蛋白質為主；③控制體重：減少高熱量食物的攝入，增加體力活動，減少久坐時間，維持正常體重[體質指數(BMI)18.5～23.9 kg/m2；男性腰圍<90 cm，女性腰圍<85 cm]；④戒煙限酒；⑤增加中等強度運動：如步行、慢跑、騎自行車、游泳等，每周4～7次，每次持續30～60 min；⑥減輕精神壓力、保持心理平衡。

1.1.4 結局指標 主要結局指標包括治療后收縮壓和舒張壓。次要結局指標包括中醫證候積分、臨床癥狀有效率、BMI。安全性指標為研究過程中發生的不良事件。臨床癥狀有效率標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]，顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少>70%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少30%～70%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚至加重，證候積分減少<30%。

1.2 排除標準 重復發表或研究數據重復的文獻(前者保留1篇，后者保留數據較全的1篇)；正常高值血壓診斷標準不規范；對照組為中醫藥干預；病人合并心、肝、腎功能衰竭及腫瘤等其他嚴重疾病的文獻；數據不完整、前后不對應或無法獲取全文的文獻。

1.3 文獻檢索策略 計算機檢索8個數據庫：中國知網全文數據庫(CNKI)、中國學術期刊數據庫(WanFan Data)、維普中文科技期刊數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、EMbase，檢索時限為建庫至2020年7月，同時通過手工檢索等其他途徑補充文獻。中文檢索詞包括：“正常高值血壓”“血壓正常高值”“高血壓前期”“臨界高血壓”“隨機”“臨床”“觀察”“研究”，英文檢索詞包括：“high-normal blood pressure”“prehypertension”“borderline hypertension”“random allocation”“randomized controlled trial”“clinical trial”“clinical observation”。采取主題詞結合自由詞的檢索方式。以PubMed為例，具體檢索策略如下：

#1 "high-normal blood pressure"[Title/Abstract]

#2 "borderline hypertension"[Title/Abstract]

#3 "prehypertension"[MeSH] OR "prehypertensions"[Title/Abstract] OR "pre-hypertension"[Title/Abstract] OR "pre-hypertension"[Title/Abstract] OR "pre-hypertensions"[Title/Abstract]

#4 #1 OR #2 OR #3

#5 "random allocation"[MeSH]

#6 "randomizedcontrolled trial"[publication type] OR

"randomized controlled trial"[MeSH]

#7 "clinical trial"[publication type] OR "clinical trial"[MeSH]

#8 "clinical observation"[Title/Abstract]

#9 #5 OR #6 OR #7 OR #8

#10 #4 AND #9

1.4 文獻篩選與數據提取 由2位研究者獨立進行，借助EndNote X9軟件剔除重復文獻后，通過瀏覽標題、摘要和閱讀全文逐步篩選文獻，并根據事先設計的Excel資料提取表對符合納入標準的文獻進行數據提取，篩選和提取完成后均進行交叉核對，意見分歧時通過討論達成一致或與第3人協商解決。數據提取內容包括第一作者姓名、發表年份、診斷標準、研究方法學信息、樣本量、性別、年齡、基線可比性、干預措施、療程、結局指標、不良反應等。

1.5 文獻質量評價 由2位研究者獨立進行，首先以修改后的牛津評分系統(Jadad量表)為標準，從隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法、撤出與退出4個方面判定文獻質量，文獻評分1～3分為低質量，4～7分為高質量。其次根據Cochrane Reviewers Handbook 5.1.0偏倚風險評估工具，從研究隨機序列生成、隨機隱藏，病人和工作人員及結局評價者盲法，不完整結局數據，選擇性報道結局及其他偏倚來源7個方面對納入研究進行方法學質量評估，并對每項做出“低風險(low risk)”“高風險(high risk)”和“風險不清楚(unclear risk)”的判定，最后進行交叉核對，出現意見分歧時通過討論達成一致或與第3人協商解決。

1.6 統計學處理 采用Cochrane協作網提供的Review Manager 5.3軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度(risk ratio，RR)，連續性變量采用均方差(mean deviation，MD)作為效應指標，二者均計算95%置信區間(confidence interval，CI)。采用χ2檢驗判定研究間異質性，若P>0.10且I2<50%則提示異質性可接受，選用固定效應模型分析；反之則提示異質性較大，選用隨機效應模型分析，并逐一剔除文獻進行敏感性分析，尋找異質性來源，或進行亞組分析，明確是否存在臨床特點和方法學異質性。對納入文獻>10篇的指標采用漏斗圖分析發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程 按照檢索策略檢索得到相關文獻5 866篇，刪除重復研究后得到初篩文獻2 405篇，瀏覽題目和摘要后排除2 304篇，對剩余101篇進行全文閱讀，按照納入和排除標準，最終納入22篇文獻[10-31]進行Meta分析。文獻篩選流程圖詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 共納入22項研究[10-31]，發表時間2010年—2020年，共包含2 041例病人，試驗組1 036例，對照組1 005例，最長療程48周，最短療程4周。各研究中試驗組與對照組病人基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，研究方法中均提到“隨機”分配。結局指標中21項研究[10-12，14-31]報道了收縮壓和舒張壓，4項研究[14，20-21，26]報道了中醫證候積分，9項研究[10-11，13-14，16，20-21，26，29]報道了臨床癥狀有效率，6項研究[10，15-16，20，23，30]報道了BMI，8項研究[12-13，16，20-21，23-25]報道了不良反應發生情況。納入研究的基本特征詳見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質量評估 納入的22項研究中，11項研究報道了隨機方法，其中7項研究[13，17-18，21-22，28-29]為隨機數字表法，2項研究[16，23]為計算機隨機編碼，2項研究[12，25]為隨機抽簽法，評價為“低風險”；2項研究[15，31]按入院時間隨機分組，含有系統性的非隨機成分，評價為“高風險”；其余研究僅有“隨機”字樣，未報道具體方法，評價為“風險不清楚”。2項研究[16，23]分別使用了中央網絡系統和不透明信封進行隨機隱藏，評價為“低風險”；其余研究未提及隨機隱藏情況，評價為“風險不清楚”。2項研究[18，26]使用病人及研究人員盲法，安慰劑或安慰措施模擬對照，評價為“低風險”；其余研究未提及盲法且試驗組與對照組藥物劑型或干預方法差異明顯，認為未能實現盲法，評價為“高風險”。所有研究均未報道結局評價者盲法，評價為“風險不清楚”。所有研究無缺失數據且均報道預設的結局指標，評價為“低風險”。其他偏倚方面，均未描述其他偏倚可能，評價為“風險不清楚”。文獻質量按修改后的Jadad量表進行評分，3項研究[16，18，23]為4～7分的高質量研究，其余研究均為1～3分的低質量研究。納入研究的偏倚風險評估詳見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險

2.4 Meta分析結果

2.4.1 收縮壓 21項研究[10-12，14-31]報道了收縮壓，異質性檢驗顯示研究間存在高度異質性(P<0.000 01，I2=87%)。通過逐一剔除文獻進行敏感性分析，未發現研究間異質性有顯著改變。根據樣本量、年齡、療程、干預措施等進行亞組分析后仍顯示異質性較大。由于血壓受精神狀態、體溫、體位、季節、時間和測量工具等因素的影響較大，考慮其為異質性來源。故采用隨機效應模型合并效應量，結果顯示試驗組收縮壓明顯低于對照組，差異有統計學意義[MD=-5.87，95%CI(-7.20，-4.53)，P<0.000 01]，提示中醫藥療法可進一步降低正常高值血壓病人的收縮壓。詳見圖3。

圖3 兩組治療后收縮壓比較的Meta分析

2.4.2 舒張壓 21項研究[10-12，14-31]報道了舒張壓，異質性檢驗顯示研究間存在高度異質性(P<0.000 01，I2=89%)，敏感性和亞組分組后均仍顯示異質性較大，考慮與收縮壓的異質性產生原因相似。采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示試驗組舒張壓明顯低于對照組，差異有統計學意義[MD=-3.91，95%CI(-5.00，-2.81)，P<0.000 01]，提示中醫藥療法可進一步降低正常高值血壓病人的舒張壓。詳見圖4。

圖4 兩組治療后舒張壓比較的Meta分析

2.4.3 中醫證候積分 4項研究[14，20-21，26]報道了中醫證候積分，異質性檢驗顯示研究間存在高度異質性(P<0.000 01，I2=90%)。進行敏感性分析未找到異質性來源。通過受試者性別構成進行亞組分析，統計學檢驗亞組內無異質性，由于各亞組間存在異質性(P<0.000 01，I2=93%)，故采用隨機效應模型合并效應量。結果顯示不同亞組試驗組中醫證候積分低于對照組，差異有統計學意義[MD=-4.88，95%CI(-7.92，-1.85)，P<0.000 01]，提示中醫藥療法可進一步改善正常高值血壓病人的中醫證候積分。詳見圖5。

圖5 兩組治療后中醫證候積分比較的Meta分析

2.4.4 臨床癥狀有效率 9項研究[10-11，13-14，16，20-21，26，29]報道了臨床癥狀有效率，異質性檢驗顯示研究間異質性較小(P=0.47，I2=0%)，故采用固定效應模型合并效應量分析。結果顯示，試驗組臨床癥狀有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.59，95%CI(1.44，1.75)，P<0.000 01]，提示中醫藥療法對于改善正常高值血壓病人臨床癥狀有一定療效。詳見圖6。

2.4.5 BMI 6項研究[10，15-16，20，23，30]報道了BMI，異質性檢驗顯示研究間存在異質性(P=0.05，I2=55%)，采用隨機效應模型進行合并效應量，結果顯示，試驗組BMI明顯低于對照組，差異有統計學意義[MD=-1.15，95%CI(-1.79，-0.51)，P=0.000 4]。通過逐一剔除文獻進行敏感性分析，發現剔除黃仔萍[15]研究后，組間異質性降低(P=0.76，I2=0%)，考慮該研究可能為異質性來源，采用固定效應模型合并效應量，結果顯示，兩組BMI比較，差異有統計學意義[MD=-0.87，95%CI(-1.33，-0.41)，P=0.000 2]，提示中醫藥療法有助于降低正常高值血壓病人的BMI，從而進一步降低高血壓發病風險。詳見圖7、圖8。

圖7 兩組治療后BMI比較的Meta分析

圖8 剔除異質性來源后兩組BMI比較的Meta分析

2.4.6 不良事件發生率 8項研究[12-13，16，19，21，23-25]報道了有無不良事件，其中2項研究[24-25]發生了不良反應，異質性檢驗顯示研究間存在高度異質性(P=0.07，I2=70%)，采用隨機效應模型合并效應量，結果顯示兩組間差異無統計學意義[RR=0.78，95%CI(0.04，15.50)，P=0.87]。詳見圖9。

圖9 兩組不良事件發生率比較的Meta分析

2.5 敏感性分析 在收縮壓、舒張壓及中醫證候積分等研究間異質性較高的療效指標中，通過逐一剔除文獻進行敏感性分析，合并效應量后異質性均無明顯變化，表明Meta分析結果相對穩定；在BMI指標中，發現剔除黃仔萍[15]研究后組內異質性降低，提示該項研究可能為異質性來源，剔除后結果相對穩定。

2.6 發表偏倚分析 對包含21項研究的收縮壓和舒張壓的分析結果繪制漏斗圖，分析研究納入文獻潛在發表偏倚。可見漏斗圖各研究點大部分分布在95%CI內，以圖形上方居多，左右分布不對稱，提示所納入研究可能存在一定的發表偏倚，詳見圖10、圖11。

圖10 收縮壓漏斗圖分析

圖11 舒張壓漏斗圖分析

3 討 論

正常高值血壓是正常血壓向高血壓轉變的過渡階段，其轉變為高血壓的概率是正常血壓的2～3倍，腦卒中和心肌梗死事件風險更高[32-33]。目前，本病發病機制尚未完全明確，病理、生理涉及多個血管效應，主要與腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活、交感神經的緊張性活動、水鈉潴留及腎血管收縮等有關，繼而可能導致血管炎癥、動脈硬化、左心結構和功能異常、尿酸增高等損害[34]。可見，正常高值血壓雖未達到高血壓的血壓標準，但已發生亞臨床病變或靶器官損害。一項對全球61個人群約100萬人的前瞻性觀察研究結果提示，血壓水平與心血管風險呈連續、獨立、直接的正相關關系，收縮壓每升高20 mmHg或舒張壓每升高10 mmHg，心、腦血管病發生的風險倍增，遠期預后較差[5，35]。目前，心血管疾病已成為全球發病率和致死率很高的疾病，長期高血壓狀態正是導致心血管疾病患病率持續增長的重要危險因素，而高血壓患病人數仍在以每年300萬人左右的速度遞增，形勢嚴峻，嚴重威脅人類生命健康[36]。Julius等[37-38]研究證實，早期藥物干預如鈣離子通道阻斷劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、利尿劑等可以改善正常高值血壓病人癥狀，降低高血壓的患病風險，但大部分病人接受治療后血壓仍處于正常高值水平或進展為高血壓，甚至發生心血管事件，遠期預后并不理想[39]。

中醫古籍未記載“正常高值血壓”病名，根據臨床特點可將其歸屬中醫“未病”“隱證”范疇，即機體已存在病理性改變，但按照中醫四診卻“無癥可辨”的一類病證或狀態，其病機復雜，以臟腑陰陽平衡失調為主，實證居多，病位在肝[8，40]。治未病思想是中醫學核心理念之一，包括未病先防、既病防變、愈后防復三方面。《黃帝內經》首次提出“治未病”思想，“圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂”，漢代張仲景運用五行對五臟理論進行發展，“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”。中醫藥治療正常高值血壓屬于未病先防階段，是中醫“治未病”理念的具體呈現，具有鮮明的中醫藥臨床診療特色，對于正常高值血壓病人，在加強基礎教育的同時，充分發揮中醫藥辨證論治的個體化治療優勢，輔以中藥、針灸、穴位貼敷等療法，能起到積極的降壓效果。現代基礎研究也證實了中藥可通過降低血漿血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、腎上腺素、去甲腎上腺素等含量，抑制血管炎癥、降低交感神經的興奮性，從而起到降壓的作用[41]。因此，秉承中醫藥“治未病”理念，系統評價中醫藥療效，不僅對傳承和發展中醫學有積極促進作用，同時對治療正常高值血壓，阻斷其向高血壓、心血管事件進展，改善遠期預后具有重大的臨床指導意義。

本研究共納入22項研究，主要從收縮壓、舒張壓、中醫證候積分、臨床癥狀有效率、BMI及不良事件發生率6個方面系統評價中醫藥治療正常高值血壓的有效性和安全性。Meta分析結果提示，在療效標準一致的情況下，生活方式干預聯用中醫藥療法治療正常高值血壓可進一步改善正常高值血壓病人的臨床癥狀，療效優于單純生活方式干預或西藥治療，并且能有效避免超重和肥胖這一重要高血壓發病危險因素。

僅2項研究[24-25]出現輕度不良反應，共計13例，試驗組4例，與口服中藥相關，病人均為輕度腹瀉腹脹；對照組9例，與口服西藥相關，輕度腹瀉腹脹5例，肝腎功能異常2例，肌痛癥2例，經對癥處理后好轉，均未出現嚴重不良反應。統計分析結果初步提示中醫藥療法安全性與西藥無顯著差異，但由于存在納入研究樣本量偏小、方法學質量不高等原因，尚須綜合更多大樣本、高質量的臨床研究進一步分析。

本研究尚存在以下不足：①各研究納入標準不統一，在一定程度上增加了研究間異質性；②納入研究中生活方式干預措施難以保證病人的依從性，并且試驗組中醫藥療法種類多樣，樣本量、年齡、療程各異，均可能影響結果的可靠性，破壞研究間的同質性；③納入研究方法學質量整體偏低，隨機序列生成、盲法實施等多方面未見明確陳述，提示試驗設計存在一定缺陷，降低了研究結果的可信度；④納入文獻結局指標多樣，缺乏統一性和規范性，導致文獻可利用度低，影響Meta分析的證據力度；⑤納入研究較少對病人進行長期隨訪，尚不能證實中醫藥療法對正常高值血壓病人的遠期影響。

綜上所述，從目前已發表的RCT中提取有效數據進行Meta分析，結果表明，在生活方式干預的基礎上聯用中醫藥療法可進一步改善正常高值血壓病人的臨床癥狀，療效優于單純生活方式干預或西藥治療，安全性與西藥無顯著差異。但鑒于納入研究的整體質量偏低，研究結果仍需進一步證實，同時也期待更多臨床設計嚴格按照報道試驗的強化標準(CONSORT)聲明規范試驗步驟，明確試驗方法，進行大樣本、多中心、長周期的隨機雙盲對照試驗，保證原始研究質量，為中醫藥治療正常高值血壓提供更充分的循證證據。