基于中醫傳承輔助平臺的中醫治療心房顫動用藥規律分析

于兆欣，劉 穎，徐攀高，羅斌玉，馮曉敬

心房顫動是臨床最常見的心律失常之一，其發病率及治療費用都在迅速增長[1]。心房顫動易增加血栓栓塞、腦卒中、心力衰竭等的發生率，嚴重者可引起猝死、預后不良[2]。近幾年有關指南的關注點逐漸聚焦于腦卒中以外的心力衰竭、體循環栓塞等心血管病風險[3]。西醫治療心房顫動包括抗凝、控制心室率、轉復和維持竇性心律等內科方法以及外科迷宮術、導管消融等新型技術。內科治療效果有限，易于復發；新型技術尚不成熟，病人依從性差，費用昂貴。研究表明，中醫藥優勢突出，能夠顯著降低心房顫動復發率，減少不良事件的發生。本研究借助中醫傳承輔助平臺軟件，遴選中國知網全文數據庫(CNKI)中關于心房顫動治療的中藥方，挖掘分析用藥規律，以期為臨床提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 處方來源 進入CNKI，選擇“高級檢索”，檢索項為“主題”，檢索時限為2004 年1月1日-2019年11月27日，檢索策略：“房顫”并“中醫”或“房顫”并“中藥”，共得到相關文獻378篇。

1.2 文獻篩選 納入標準：以心房顫動為主要西醫診斷；心房顫動治療的醫案類、經驗類、臨床研究類等文獻；劑型為湯劑或免煎顆粒；明確說明方劑臨床有效或經研究證明有切實效果；處方涉及中藥均有明確用量。所納入文獻必須同時具備上述5條。排除標準：綜述及動物實驗類文獻；丸劑、散劑、膏劑等非湯劑、非免煎顆粒劑型；重復或高度相似的方劑；無有效臨床效果，或臨床效果模棱兩可者；藥物組成、藥物劑量不完整的文獻。最終篩選出符合條件的文獻81篇、處方92首。

1.3 藥物規范 參照《中華人民共和國藥典》(2015年版)規范中藥名稱：名稱不同、實為同種藥物的統一命名，如云苓、茯苓統一為茯苓；對于區分產地的藥統一規范，如北柴胡與柴胡同記為北柴胡，南柴胡獨列，關白附等同于白附子；因炮制方法不同而功效差異甚大者分開錄入，如龍骨、煅龍骨，生地黃、熟地黃等；炮制方法不同而功效相差不大時，則統一命名，如清半夏、法半夏、姜半夏統一為半夏，附子、制附子統一為附子。

1.4 數據分析 采用中國中醫科學院中藥研究所創立的“中醫傳承輔助平臺(V2.5.0)”軟件，將篩選出的 81篇文獻共92首方劑逐方逐藥錄入中醫傳承輔助平臺的“平臺管理”——“方劑管理”版塊，建立數據庫。完成后，由兩人對錄入的方劑與原始文獻反復核對，以確保數據準確性、可靠性。進入中醫傳承輔助平臺，點擊“統計報表”“數據分析”，依次進行藥物歸經、四氣五味、頻次及組方規律、新方分析等數據的統計。

2 結 果

2.1 基本信息統計 選擇“統計報表”——“基本信息統計”，依次點擊歸經統計、四氣統計、五味統計、藥物頻次，導出Excel表，并計算出每行的頻率，歸經、四氣、五味頻率=頻次/總藥次(總藥次=1 026)，藥物頻率=頻次/方劑數(方劑數=92)。最終制作出相應的統計表。

2.2 藥物歸經(見表1)

表1 92首方劑中藥物歸經分布(n=1 026)

2.3 藥物四氣五味(見表2)

表2 92首方劑中藥物四氣五味分布(n=1 026)

2.4 藥物頻次(見表3、圖1)

表3 藥物頻次統計(頻次≥15次，n=92)

圖1 藥物頻次直方圖

2.5 常用藥對 進入數據分析系統，點擊“方劑分析”下的“組方規律”。設置支持度為16，置信度為0.6。選擇“用藥模式 ”，共得到17個常用藥對，包含中藥12味，按頻次高低制成統計表。詳見表4。

表4 常用藥對

2.6 藥物組合關聯規則 點擊“規則分析”，共提取出10個藥物組合關聯規則，按置信度降序排列，保留小數點后兩位。詳見表5。通過“網絡展示”得到17個常用藥對網絡展示圖。詳見圖2。

表5 藥物組合關聯規則

圖2 常用藥對網絡展示圖

2.7 新方聚類的核心組合 進入數據分析系統，點擊“方劑分析”下的“新方分析”版塊，設置相關度為8，懲罰度為2。選擇“聚類”按鈕，點擊“提取組合”，基于復雜系統的熵聚類，共提取出用于新方聚類的3味藥或4味藥核心組合18個，詳見表6，網絡展示圖見圖3。

表6 新方聚類的核心組合

圖3 中藥治療心房顫動核心組合網絡展示圖

2.8 新方組合 在“提取組合”中，可見系統在核心組合基礎上，繼續復雜運算得出9個新處方詳見表7，網絡展示圖見圖4。

表7 新方組合

圖4 新方組合網絡展示圖

2.9 藥物關聯度 選擇“藥對系數”，共得到10 048個結果，關聯系數>0.03的15個藥對詳見表8。

表8 藥物關聯度

3 討 論

中醫沒有關于心房顫動病名的記載，按其癥狀多歸屬于“心悸”范疇。有關“心悸”的論述由來已久，《內經》首提“驚”“惕”，并認識到其病因有宗氣外泄、心脈不通、突受驚恐、復感外邪等；《金匱要略》曰：“食少飲多，水停心下，甚者為悸”，認為飲停心下、擾亂心神是心悸發生的關鍵；朱丹溪倡導痰與虛致病，《丹溪心法》云：“怔忡者血虛，怔忡無時，血少者多，有思慮便動屬虛，時作時止者，痰因火動”；張景岳開陰虛致悸的先河，曰：“怔忡之病……此證惟陰虛勞損之人乃有之”；清代瘀血導致心悸的理論得到了高度發展，至今對臨床仍有重要啟發。現代研究認為心悸的發生多因體質虛弱、飲食勞倦、七情內傷、感受外邪及藥食不當等，以致氣血陰陽虧損，心神失養，或痰、飲、火、瘀阻滯心脈，擾亂心神。當代醫家對心房顫動的論治可謂多角度、多層次，茲借助中醫傳承輔助平臺，通過統計出的各項數據，分析挖掘其組方用藥規律，并與有關醫家論點、研究成果相互印證，為臨床提供參考。

從歸經分析結果來看，12經均有涉及，體現了中醫辨證論治的靈活性、多樣性，總體上以心經為主，肝、脾、肺經次之，表明了心房顫動以心為病位，以心、肝、脾、肺四臟功能失調為重要契機，揭示了心房顫動除可以從心論治外，疏肝理氣、健脾益氣、溫肺化飲等亦是重要的治療思路。四氣中溫藥占比最大(34.7%)，溫藥可以溫通血脈、振奮心陽，也說明了心房顫動多以寒為主要病機，以痰、飲、瘀等陰邪為主要病理產物。嚴永琴[4]認為心房顫動病機責之于心、腎、脾，陽氣虛衰，陰寒內盛，在陽虛的基礎上兼挾血瘀、痰濁致使脈道不暢，鼓動無力。五味以甘獨占首位(57.3%)，取甘味緩急止痛、調和諸藥、補益脾胃等作用，提示心房顫動病人大多起病急驟，不容小覷；同時也揭示諸學者在心房顫動治療中重視補益后天、標本兼顧，以及培土制水以祛痰飲的思想。

用藥頻次結果顯示，頻次在15次以上的共23味，可見這23味藥為臨床醫家治療心房顫動所青睞。從諸藥中可以窺見譬如桂枝甘草龍骨牡蠣湯、生脈散、炙甘草湯、酸棗仁湯、桃紅四物湯等經典方劑的影子，說明醫家重視發掘古方，在經典基礎上開拓創新。從藥物功效看，多為補氣、滋陰、活血化瘀、安神類藥，反映了醫家治療上標本兼顧的特色，既不忘治氣陰虛之本，又不忘治瘀血之標，同時佐加安神以調攝心神，使心神得養，與張艷教授根據營衛氣血理論得出的心房顫動主要病機為心氣陰兩虛伴瘀血內擾不謀而合[5]。前10味藥中補虛藥占7個(麥冬、生地黃、當歸、五味子、炙甘草、黃芪、黨參)，可見總體上以扶正為主，祛邪為輔，體現了養正則邪自除以及治病求本的中醫理念。

17個常用藥對為臨床配伍組合提供了參考，其中頻率最高的藥對為麥冬-五味子。麥冬、五味子組合實為生脈散化裁，麥冬味甘性微寒，養陰潤肺、益胃生津、清心除煩，五味子味酸甘性溫，斂肺止汗、益氣生津、補腎寧心，二者配伍，寒溫并用，一潤一斂，酸甘化陰，使陰液得生而不肆意耗散，一清心一寧心，使心神安寧而無亂象。竇新宇等[6]研究發現，益氣復脈注射液治療氣陰兩虛型心房顫動效果顯著，證明了麥冬、五味子相配伍治療心房顫動的價值。藥物組合關聯規則是在17個藥對中篩選出的置信度大于0.6的藥對，置信度越大說明前后2種或3種藥物同時出現的概率越大。置信度前4位的依次為五味子-麥冬、牡蠣-龍骨、龍骨-牡蠣、麥冬-五味子，結合常用藥對前10位，認為五味子-麥冬、龍骨-牡蠣為治療心房顫動的核心藥物組合。龍骨、牡蠣相配鎮潛固澀、養陰攝陽，一入心經，一入肝經，既能鎮驚安神，又能平肝潛陽，《醫學衷中參西錄》云：“是龍骨、牡蠣，固為補魂攝魄之妙藥”，龍骨、牡蠣的高頻率組合運用也從側面說明了心房顫動多屬于中醫神志病的范疇。

通過新方聚類得到的18個核心組合，是用來合成新處方的潛在組合。從功效看，除了前述益氣養陰、活血化瘀、安神藥外，尚有黃芩、黃柏等清熱解毒藥，竹茹、陳皮、瓜蔞、半夏、石菖蒲等化痰祛濕藥，提示了除“虛”“瘀”外，“熱”“痰”亦為心房顫動的重要致病因素。王振濤教授認為心房顫動的病機需抓住“虛”“熱”“瘀”，倡導養心安神法治療本病，與該分析相契合[7]。由18個核心組合演變出9首新的處方。新方2正是大補陰丸易知母為鱉甲，鱉甲與知母均能滋陰清熱，鱉甲另可潛陽以防心陽耗散，《本草經解》曰“鱉甲氣味俱降，陰也”。縱觀全方，熟地黃滋陰生髓以充先天，黃柏瀉熱之力顯著，《本草化義》曰：“黃柏專瀉腎與膀胱之火”，鱉甲、龜甲助熟地黃以養陰，同時又增強了黃柏退熱的功效，全方補泄并施、培本清源，具有滋陰瀉火的功效，提示可能用于治療陰虛火旺、相火妄動之心房顫動。另外新方4為生脈散化裁，全方具有益氣養陰的功效，可能適用于氣陰兩虛的心房顫動病人；新方5為瀉心湯加熟地黃、磁石組成，全方瀉火解毒、滋陰安神，提示用于火邪熾盛傷陰之心房顫動的可能性；新方6為當歸補血湯合炙甘草湯加減而來，有益氣養血滋陰的作用，或許適宜于氣血兩虛的心房顫動病人；新方8為枳術湯加半夏、茯苓、石菖蒲而成，《金匱要略》曰：“心下堅，大如盤，邊如旋盤，水飲所作，枳術湯主之”，白術與枳實配伍，一健脾益氣，一逐飲消痞，攻補兼施，加半夏、茯苓、石菖蒲以補氣、燥濕化痰，共奏益氣健脾、祛除痰飲之功，適合氣虛痰飲停聚的心房顫動病人。藥物關聯度則是描記藥物與藥物之間相關性的定量分析，可以是線性關系或非線性關系，具有復雜的運算過程。關聯度最高的為枳殼-丹參，從功效看，說明理氣與活血的高度相關性，印證了氣為血之帥、氣行則血行的中醫理論。

綜上所述，本研究借助中醫傳承輔助平臺，在查閱文獻的基礎上，整理了當代醫家治療心房顫動的方劑共92首，分別對方藥的歸經、四氣五味、用藥頻次、組方規律及新方分析進行了統計歸納。利用新方聚類合成的新方具備一定參考價值，對臨床開拓新藥有一定的提示作用。但通過運算得到的信息存在機械化特征，缺乏臨床診病治病的多樣性、靈活性，合成新方的臨床實效及可行性尚待進一步研究，并且新方沒有說明君臣佐使，亟須改進。