活血化瘀類中藥治療血管性頭痛的Meta分析

★ 謝榮芳 劉麗婷 黃春華 饒旺福（.江西中醫藥大學研究生院 南昌 330004；.江西中醫藥大學附屬醫院 南昌 330006）

血管性頭痛是神經內科門診的常見病，是一種顱內外血管微循環障礙、血管舒張與收縮功能降低引起頭部搏動樣疼痛的疾病［1］，具有難治愈、易復發、周期長的特點［2］。其發病機制尚未明確，好發于工作壓力大的上班族人群以及在家庭生活中扮演主要角色的婦女。隨著現代生活節奏的加快，該病發病率正在逐年增長［3］。患者主訴一般為頭部沉重的壓迫感、頭痛，常伴有眩暈、惡心嘔吐等癥狀，生活質量嚴重受影響，甚至無法進行正常的工作生活。西醫治療此病主要為對癥治療，采用鈣離子拮抗劑、鎮靜止痛等藥物，最常用的藥物為鹽酸氟桂利嗪，該藥可一定程度上控制病情，但療效不穩定，有時效性，無法根治，必須長期服用，且劑量隨著病情逐漸加大，大劑量給藥將引起強烈的胃腸道反應和神經癥狀等［4］。中醫講究辨證論治，從整體出發，血管性頭痛在中醫學屬血瘀性頭痛，以活血化瘀為根本治則。近年來，采用活血化瘀類中藥、中成藥治療血管性頭痛的隨機對照試驗研究報道不斷增多，但多為小樣本研究，循證醫學參考價值不強，無法對臨床實踐做出針對性的指導。因氟桂利嗪為治療血管性頭痛的常用西藥，故本研究收集已報道的采用隨機對照試驗方法進行活血化瘀法與氟桂利嗪治療血管性頭痛研究的文獻，采用Meta分析的方法綜合評價活血化瘀類中藥改善血管性頭痛的療效性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索來源 英文檢索數據庫有PubMed、Cochrane library等。檢索詞制定為“vascular headache”“headache”“migraine”“promote blood circulation”“Chinese medicine”“invigorate blood”“flunarizine”等。中文檢索數據庫有中國知網（CNKI）、萬方數據庫（Wanfang）、中文科技期刊全文數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CMB）。檢索詞制定為 “血管性頭痛”“神經血管性頭痛”“偏頭痛”“頭痛”“中醫”“活血化瘀”“氟桂利嗪”“西比靈”等。

1.2 納入標準 （1）研究類型：以臨床隨機對照方法對活血化瘀類中藥與氟桂利嗪治療血管性頭痛進行的研究。（2）研究對象：獲得患者知情、同意，并確診為血管性頭痛，診斷標準為世界公認水平。（3）干預措施：試驗組僅接受單一活血化瘀類中藥（包括中藥、中成藥等）口服，以單一氟桂利嗪口服為對照。試驗組干預措施限定：中成藥藥品說明書中明確提及“活血化瘀”功效，或主要成分具有“活血化瘀”功效。中藥湯劑以活血化瘀、通絡止痛為組方原則，未明確說明者，其主要組成應為活血化瘀類中藥，若組方中含有其它功效類中藥，其劑量需不得超過活血化瘀類中藥。方名、劑量、療程不限。（4）結局指標：主要結局指標：總有效率、顱內動脈血流速度。次要結局指標：不良反應。

1.3 排除標準 （1）不能獲取全文的研究，多次發表的文獻取最先發表者；（2）動物類實驗；（3）會議或學位論文；（4）綜述類文獻。

1.4 數據的提取與質量評價 由2位評價者獨立篩選文獻，提取可供研究的文獻資料，資料提取內容：包括文獻基本信息（作者名字及單位、文獻來源、發表時間等），可供研究內容（標題、研究方法、樣本量、干預措施、劑量、結局指標、不良反應和隨訪信息等），然后雙方資料進行交叉核對，若出現不同意見，由第三名評價者介入討論，并得出最終意見。對目標文獻質量的評估選用cochrane系統介紹的偏倚風險評估工具進行。

1.5 統計學分析 本文所有研究數據的統計分析和概括均采用軟件RevMan 5.3版本進行。置信區間采用95%（CI）表示，采用比值比（OR）和加權均數差（MD）分別對二分類變量、連續類變量進行客觀評估，異質性（齊性）檢驗采用多個率比較的卡方（I2）檢驗進行估算，當檢驗結果滿足P＞0.1且I2＜50%時，提示各研究結果接近總體參數真實值，此時以固定效應模式進行薈萃分析，否則采用隨機效應模式。出現異質性結果P＜0.1，I2＞50%時，提示各研究結果偏離總體參數真實值，此時應盡可能分析產生異質性的原因，采用亞組分析對異質性進行控制，亞組分析選用模式方法同上。若無法確定異質性來源，則直接對研究數據進行分析。采用“漏斗圖”對文獻進行潛在發表偏倚分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 檢索各大數據庫后初得260篇文獻，將所得文獻導入Note Express 3.20軟件，去除重復文獻得134篇文獻，在進一步閱讀標題和摘要后，最終有13個RCTS［5-17］滿足要求。納入研究的患者共1 216例。納入文獻均采用國內外公認的診斷標準及療效標準、信效度較高的工具評定結局指標，13個研究均提供和分析治療組和對照組的基線資料（性別、平均年齡、病程等），差異均無統計學意義。圖1介紹納入文獻相關檢索流程及策略，表1分析了納入文獻基本特征。

表1 納入13項隨機對照研究基本特征

圖1 文獻檢索結果流程

2.2 納入研究的質量評價 （1）13個試驗［5-17］均出現隨機字樣，其中有10個試驗［5,6,8,9,11-14,16-17］未詳細描述隨機分組形式，2個試驗［7,10］選用的隨機分組形式為隨機數字表法，1個試驗［15］為電腦隨機法。（2）13項試驗［5-17］均未描述盲法及分配隱藏；（3）數據完整性：結果數據均完整；（4）選擇性報告：全部研究均報道了預設結局指標。表2展示納入研究的質量評價特征，各研究間偏倚風險見圖2-3。

表2 13篇納入研究的質量評價

圖2 偏倚風險分析

圖3 偏倚風險總結

2.3 Meta分析

2.3.1 總有效率 納入的13［5-17］篇文獻均以總有效率為主要結局指標，涉及研究患者數量為1 216例，異質性檢驗結果為：P＞0.1，I2=0%＜50%，提示13個研究間得出的總有效率結果較接近，選用固定效應模型檢驗示：OR=5.36，95%CI（3.81,7.55），Z=9.63（P＜0.000 01）。關于總有效率間的比較，數據分析后得出差異有統計學意義。見圖4。

圖4 兩組治療血管性頭痛總有效率的Meta分析

2.3.2 大腦中動脈血流速度 以大腦中動脈血流速度為主要結局指標的有2項研究［9,11］，異質性檢驗結果為：P=0.62，I2=0%，提示3個研究間得出結果較接近，采用固定效應模式對研究數據合并分析MD=-10.32，95%CI（-13.51，-7.14），Z=6.35（P＜0.000 01）。結果提示差異有統計學意義。見圖5。

圖5 兩組治療血管性頭痛大腦中動脈血流速度比較的Meta分析

2.3.3 大腦前動脈血流速度 共納入2篇文獻［9,11］，比較試驗組和對照組的大腦前動脈血流速度。異質性檢驗結果為P=0.60，I2=0%，采用固定效應模式對研究數據合并分析MD=-3.62，95%CI（-4.25，-2.99），Z=11.26（P＜0.000 01）。分析后得出比較差異有統計學意義。見圖6。

圖6 兩組治療血管性頭痛大腦前動脈血流速度比較的Meta分析

2.3.4 大腦后動脈血流速度 納入文獻［6,9,11］3篇，異質性檢驗結果為P=0.96，I2=0%，檢驗形式采用固定效應，MD=-8.05，95% CI（-10.44，-5.66），Z=6.60，P＜0.000 01。提示兩組間比較差異有統計學意義。見圖7。

圖7 兩組治療血管性頭痛大腦后動脈血流速度比較的Meta分析

2.3.5 不良反應發生率 納入文獻［5,12］2篇，異質性檢驗結果為P=0.83，I2=0%，檢驗形式采用固定效應，MD=0.12，95% CI（0.05，0.34），Z=4.09，P＜0.000 1。提示兩組間比較差異有統計學意義。見圖8。

圖8 兩組治療血管性頭痛不良反應發生率比較的Meta分析

2.4 敏感性分析 按逐一去除文獻的方法，重復進行效應量合并，并記錄敏感性指標，觀察分析結果，得出各研究間異質性、效應尺度均無明顯變化，提示本研究所得分析結論具有較高的可靠性和穩健性。

2.5 發表偏倚 運行RevMan 5.3軟件對總有效率進行倒漏斗圖繪制，定性分析發表偏倚，圖示該漏斗圖分布不均，提示存在發表偏倚。見圖9。

圖9 基于總有效率發表偏倚的漏斗圖

3 討論

中醫學認為血管性頭痛屬于“頭風”“腦風”范疇。從辯證來看，血管性頭痛多屬內傷頭痛中的血瘀性頭痛，其病因復雜。《醫林改錯》云：“元氣即虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀。”《臨證指南醫案》云：“如陽虛濁邪阻塞，氣血瘀痹而為頭痛者”。病理因素無論從風、寒、熱、濕、虛、痰等致病，久病入絡，皆會引瘀邪留滯。血瘀致氣血運行不暢，氣血不得榮養頭目，腦髓失充，不通則痛，不榮則痛。故本病以瘀為本。胡建華［18］認為血管性頭痛首當責之“瘀”“風”“痰”，最以瘀血阻絡為重，治療應以化瘀為主。劉啟廷名老中醫認為血管性頭痛病機為“瘀血阻滯, 風邪上犯”，善用川芎、當歸、郁金、細辛、蔓荊子等活血化瘀、開郁通絡藥物治療本病［19］。井柳柳等［20］認為風挾痰、瘀等上犯頭部而為病，本病的病理基礎為瘀，風邪為主要誘因。現代醫學認為血管性頭痛發病機制不一，但結果都是頭部血管彈性降低，血液粘稠度下降，血管舒縮功能減退，腦血流量減少，頭部微循環障礙，引起供血不足而致頭痛，正呼應傳統醫學“瘀”的觀點。

本文通過Meta分析的方法對活血化瘀類中藥治療血管性頭痛的療效性及安全性進行科學評價，以期為臨床治療提供可靠的循證依據。本研究發現：治療組在總有效率，大腦前動脈、大腦中動脈、大腦后動脈血流速度改善方面均優于對照組，在不良反應發生率方面低于對照組，提示活血化瘀類中藥治療血管性頭痛療效確切，用藥安全。提及基底動脈及椎動脈血流速度的研究數量較少，故不作對比研究。

研究的局限性與展望：基于國內隨機對照文獻普遍存在文獻質量不高的問題，本研究也存在類似情況：樣本量不大；隨機對照設計不嚴謹；均無做到分配隱藏及盲法；未做到緊密跟蹤患者試驗進度，與試驗過程中可能出現的問題未及時記錄和做出相應補救措施。故本研究結論尚需更為嚴謹、更高質量的隨機對照試驗進一步夯實。