針灸調(diào)節(jié)慢性疲勞綜合征神經(jīng)內(nèi)分泌功能研究進(jìn)展

★ 詹婷瑜 蔡昭蓮（福建中醫(yī)藥大學(xué) 福州 350122）

依據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，CFS發(fā)病率普遍呈上升傾向，因國(guó)家地區(qū)而存在差別，約為0.5%～3.4%［2］。數(shù)據(jù)顯示，發(fā)達(dá)國(guó)家的患病率和發(fā)病率均高于發(fā)展中國(guó)家，城區(qū)較村鎮(zhèn)多發(fā)，以受教育程度低、任職年限短、工作穩(wěn)定性差者為甚［1-2］，年齡組在30～50歲，屬于中青年階層，女性尤甚。許多調(diào)查結(jié)果傾向于認(rèn)為外部壓力如工作、生活是導(dǎo)致CFS的直接因素。CFS已逐步成為二十一世紀(jì)人類健康的主要變量。近年來，針灸防治CFS的臨床療效及其機(jī)制成為研究熱點(diǎn)，筆者擬從神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)角度探討針灸防治CFS的療效及機(jī)制。

1 神經(jīng)內(nèi)分泌與CFS的關(guān)系

CFS發(fā)病機(jī)理與微生物感染、免疫功能異常、神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂、其他如心理影響因素等密切相關(guān)［3］。目前關(guān)于CFS神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂的分析，存在以下3種主流觀點(diǎn)：（1）下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）協(xié)調(diào)機(jī)能的異常，導(dǎo)致機(jī)體存在激素晝夜節(jié)律分泌或代謝的紊亂［4］；（2）五羥色胺（5-HT）系統(tǒng)功能紊亂，中樞5-HT濃度、活性以及受體敏感度改變［5］；（3）腸道免疫功能障礙，黏膜屏障破壞，腸道菌群經(jīng)由神經(jīng)系統(tǒng)影響情緒［6］。還有學(xué)者從胃腸動(dòng)力障礙、腦腸肽分泌等深層次原因進(jìn)行剖析。

本文著重對(duì)HPA軸及其與HPA軸功能相互作用的腸道菌群、5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)在CFS發(fā)病機(jī)制中所起的作用進(jìn)行分析。

1.1 神經(jīng)內(nèi)分泌對(duì)機(jī)體的影響 神經(jīng)系統(tǒng)協(xié)同內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)機(jī)體的穩(wěn)定狀態(tài)，調(diào)控關(guān)系靠神經(jīng)內(nèi)分泌理論維系，該信息交流網(wǎng)絡(luò)由激素、肽類、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子組成，且多種因素間常相互作用。

1.1.1 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（5-HT） 5-HT可與受體結(jié)合發(fā)揮生理特性［7］。與胃腸道的聯(lián)系在于5-HT受體亞型可識(shí)別并傳遞，以調(diào)控平滑肌運(yùn)動(dòng)［8］；5-HT功能不足對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制性作用，產(chǎn)生抑郁情緒［9］；內(nèi)分泌影響表現(xiàn)在5-HT1A受體直接刺激促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素神經(jīng)元，間接提高血皮質(zhì)醇的水平，參與焦慮調(diào)節(jié)［10］，介導(dǎo)和參與應(yīng)激反應(yīng)調(diào)節(jié)及運(yùn)動(dòng)行為變化［11］。

1.1.2 腸道菌群及代謝產(chǎn)物 腸道菌群與5-HT聯(lián)系密切，并通過5-HT信號(hào)通路參與中樞神經(jīng)和胃腸系統(tǒng)疾病［12-13］，產(chǎn)生雙向影響［14］。豐度影響5-HT含量，如梭狀芽胞桿菌上調(diào)結(jié)腸組織5-HT水平，誘發(fā)功能性腸病［15］；雙歧桿菌屬可降低5-HT表達(dá)，修復(fù)腸道黏膜，加強(qiáng)組織防御［16］。代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸［17］，誘生5-HT刺激腸道敏感性，引發(fā)腸易激［18-19］。腸黏膜通透性因焦慮壓迫刺激利于細(xì)菌通過，并以免疫細(xì)胞和腸道神經(jīng)元細(xì)胞為載體進(jìn)一步影響中樞神經(jīng)［20］。

1.1.3 下丘腦-垂體-腎上腺軸 HPA軸是軀體疾病和負(fù)性情緒的內(nèi)分泌調(diào)控通路［21］。下丘腦區(qū)域神經(jīng)元種群活性抑制［22］；腹膜下丘腦核的毒蕈堿膽堿受體阻滯［23］；海馬及下丘腦區(qū)炎性細(xì)胞因子水平調(diào)整［24-25］，能量代謝減弱［26］；HPA軸相關(guān)的遺傳變異［27］；促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）［28］、腎上腺類固醇如脫氫表雄甾酮（DHEA）［29］、皮質(zhì)醇分泌水平高低［30-32］和晝夜變化［33］，均可改變HPA軸活性，誘發(fā)疲勞、抑郁、失眠。見圖1。

圖1 HPA軸的內(nèi)分泌調(diào)控通路

神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制與CFS之間的復(fù)雜關(guān)系，單從HPA軸及5-HT、腸道菌群之間的關(guān)聯(lián)性上探討，可歸納如下：5-HT由腸道特定菌群的豐度和代謝產(chǎn)物刺激調(diào)控，與受體結(jié)合，并在不同受體亞型的作用下參與HPA軸，激活介導(dǎo)該軸CRH、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、皮質(zhì)醇等激素分泌；若腸道菌群失調(diào)，神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)外周血管進(jìn)入HPA軸，與中腦5-HT神經(jīng)和受體結(jié)合干擾CRH、皮質(zhì)醇分泌，后者也反饋性減弱5-HT神經(jīng)元細(xì)胞活性，導(dǎo)致HPA軸整體紊亂。見圖2。

從上式可看出，光載波以及調(diào)制在光載波上的微波信號(hào)都發(fā)生了多普勒頻移，在接收端使用光電探測(cè)器對(duì)接收信號(hào)直接進(jìn)行光強(qiáng)度探測(cè)即可解調(diào)出微波信號(hào)：

圖2 HPA軸、5-HT和腸道菌群的關(guān)系

1.2 神經(jīng)內(nèi)分泌功能改變與CFS的相關(guān)性 5-HT自身免疫活動(dòng)性增高［34］，參與中樞調(diào)控和慢性疲勞疾病等功能活躍，常見于CFS患者和伴有慢性疲勞癥狀但未明確診斷的患者。臨床使用5-HT受體拮抗劑干預(yù)CFS且初見療效［35］。

腸道菌群分類和代謝途徑的豐富程度決定疾病嚴(yán)重程度［36］。CFS患者腸道微生物組的改變可見于厚壁菌門多樣性減弱，促炎物種和抗炎物種數(shù)量增加［37］。

HPA軸衰退或亢進(jìn)的表現(xiàn)與CFS患者的肌痛、疲勞、焦慮、抑郁相似，但二者關(guān)系存在爭(zhēng)議。部分實(shí)驗(yàn)支持神經(jīng)免疫性疾病伴有HPA軸低活性［38］；也有研究報(bào)道，慢性疲勞造模下的下丘腦CRH mRNA、血清ACTH和皮質(zhì)醇表達(dá)增幅較大，為 HPA 軸功能亢進(jìn)［39］。

以上三者在神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)互相影響，以腦腸軸為紐帶，共同參與CFS的病理變化［40］。腸道菌群紊亂致5-HT水平失衡，刺激或抑制HPA軸活性，打亂機(jī)體諸系統(tǒng)的平衡狀態(tài)，誘發(fā)CFS的反復(fù)發(fā)作。大量人體及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌與CFS的相關(guān)性，但這些機(jī)能轉(zhuǎn)變?cè)诩膊≈械男?yīng)仍存在矛盾和爭(zhēng)議，尚待討論。

2 針灸治療CFS的優(yōu)勢(shì)

2.1 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)CFS的認(rèn)識(shí) 中醫(yī)古籍對(duì)CFS雖無明確記載，但據(jù)其主要表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)“疲勞”“虛損”“虛勞”的范疇。據(jù)此，最早可追溯到《內(nèi)經(jīng)》記載的“解墮”“四肢不欲動(dòng)”“體解”等。《素問·宣明五氣》解釋“五勞所傷”，認(rèn)為疲勞源于活動(dòng)過量。《金匱要略》中所論述的虛勞病在病機(jī)和表現(xiàn)上與CFS類似。仲景治療虛勞病首重脾腎雙補(bǔ)，與應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑目的一致。目前研究總結(jié)其發(fā)生發(fā)展的病機(jī)，不外乎以下方面：外因?yàn)閯谝菔Ф龋瑑?nèi)因?yàn)榍橹緝?nèi)傷；先天稟賦不佳，根基不固，后天飲食失宜，脾損胃?jìng)钠庋獫u虧，肝氣疏泄異常及腎精貯藏不足［41］。

2.2 針灸治療CFS的理論依據(jù)及臨床療效 中醫(yī)基于辨證論治指導(dǎo)，應(yīng)用內(nèi)外兼治法，針灸作為常用的外治法之一，在治療CFS的應(yīng)用上越來越受到業(yè)內(nèi)重視。引證歷年文獻(xiàn)資料表明，針刺、艾灸、穴位貼敷等已廣泛應(yīng)用于CFS，治療原則為運(yùn)行氣血、平衡陰陽、恢復(fù)自然生理特性，診治采用“膀胱經(jīng)”“督脈”“脾胃經(jīng)”等進(jìn)行取穴。

成澤東等［42］對(duì)2000—2010年針灸治療CFS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用Meta分析，共納入文獻(xiàn)7篇，研究結(jié)果反映針灸治療CFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，且就單純藥物比較療效顯著。李克嵩等［43］通過檢索2006年—2016年文獻(xiàn)，采用累積Meta分析，最終納入文獻(xiàn)9篇，其結(jié)果同樣提示針灸治療CFS療效肯定。兩項(xiàng)研究均表明針灸是治療CFS的有效方法，但以上兩個(gè)研究納入的研究文獻(xiàn)均偏少，臨床證據(jù)不足，尚需開展更多高質(zhì)量的研究加以佐證。

此外，尚有大量采用灸法［6］、電針［44］、穴位貼敷［45］等治療CFS的單個(gè)臨床研究，證實(shí)了針灸療法在CFS及其臨床癥狀的防治上確有優(yōu)勢(shì)。郭曉莉等［46］認(rèn)為CFS屬于虛證范疇，基于扶陽理論，總結(jié)近年來以艾灸為典型治法的實(shí)驗(yàn)療效，其中以關(guān)元、神闕、背俞穴為主穴居多，對(duì)患者的軀體和心理癥狀均有較好療效。徐鳳宜等［47］以腹針合艾灸結(jié)合平衡火罐治療，可明顯改善氣短、神疲、乏力等癥狀，有利于提高日常生活質(zhì)量。成詞松等［48］電針干預(yù)晝夜變化規(guī)律，試驗(yàn)研究提示該方式潛在影響日間認(rèn)知敏捷程度。董佳梓等［49］電針足三里穴有利于促進(jìn)CFS大鼠的狀態(tài)和抓力，調(diào)理體質(zhì)，緩解慢性疲勞，保持機(jī)體能量供給。穴位貼敷是通過背俞穴結(jié)合藥物作用改善機(jī)體內(nèi)分泌，蘭春燕等［50］用調(diào)補(bǔ)飲，陳興華等［51］采用四逆散，藥物多有補(bǔ)虛功效，治愈率高于單純口服中藥，該法使藥物經(jīng)皮吸收，背俞穴作為臟腑反應(yīng)點(diǎn)，可使藥物循經(jīng)至臟腑，療效優(yōu)于抗病毒藥和免疫調(diào)節(jié)劑。

從中醫(yī)學(xué)角度看，CFS患者病因不外乎精神、外邪和體質(zhì)因素，臨床表現(xiàn)常伴有全身不適、食欲不振或亢進(jìn)等脾虛表現(xiàn)，脾虛發(fā)病機(jī)制多為氣血無源、無力運(yùn)化，針灸多選取足三里、天樞、脾俞等穴與臟腑功能契合的背俞穴進(jìn)行治療，以達(dá)益氣健脾、調(diào)節(jié)臟腑的作用。綜上，針灸在調(diào)節(jié)CFS患者睡眠障礙、焦慮、抑郁等情志異常、記憶力和注意力減退上均有較好的療效。

3 針灸對(duì)CFS神經(jīng)內(nèi)分泌功能的調(diào)節(jié)作用

對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)作用是針灸治療CFS的主要起效機(jī)制之一，大量基礎(chǔ)研究表明，針灸對(duì)CFS腸道微生態(tài)、5-HT及HPA軸均有調(diào)節(jié)作用。

3.1 針灸對(duì)CFS腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)作用 針灸通過穴位刺激來抑制和協(xié)同腸道菌群以達(dá)到預(yù)防和治療CFS的目的。腸道微生態(tài)保持穩(wěn)定的核心是菌群占比。該核心變化可刺激腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT，針灸調(diào)節(jié)主要體現(xiàn)在可刺激腸道菌群的生長(zhǎng)，保持菌群多樣性，維持腸道微生態(tài)穩(wěn)定，調(diào)節(jié)5-HT 的合成和代謝［13］。通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察［52］，電針足三里、上巨虛、天樞能增長(zhǎng)大鼠腸道有益菌的數(shù)量和類型，自我重建定植能力，調(diào)控腸道菌群與免疫功能變化。

3.2 針灸對(duì)CFS患者5-HT等胃腸激素和神經(jīng)遞質(zhì)分泌的調(diào)節(jié)作用 CFS患者的腸道功能障礙，參與腸道內(nèi)分泌的胃腸激素和神經(jīng)遞質(zhì)分泌失衡，針灸可通過神經(jīng)內(nèi)分泌途徑進(jìn)行調(diào)整。腦腸肽可以神經(jīng)內(nèi)分泌方式，經(jīng)神經(jīng)末梢釋放肽類入血分散于中樞和外周［53］。針刺可增加腦腸肽以協(xié)同增強(qiáng)胃活動(dòng)效應(yīng)［54］；還可提高腦垂體和外周血中的P物質(zhì)，作用于調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，強(qiáng)化免疫力［55］；針刺和口服西藥均能降低血管活性腸肽含量和調(diào)節(jié)5-HT平衡，前者有效率明顯優(yōu)于西藥［56］；海馬5-HT及5-HTlA mRNA的水平表達(dá)提高［57］，支持艾灸效應(yīng)是通過改變海馬5-HT的水平產(chǎn)生；電針腎俞、足三里刺激大鼠痛閾［58］，見痛閾指數(shù)、血漿和中縫核5-HT表達(dá)水平上漲，有助于緩解疼痛。

3.3 針灸對(duì)CFS患者HPA軸的調(diào)節(jié)作用 晝夜節(jié)律性紊亂是CFS癥狀持續(xù)性的病理基礎(chǔ)，可通過針刺糾正。HPA軸調(diào)控唾液皮質(zhì)醇和唾液褪黑素，分泌呈晝夜節(jié)律性，其水平可反映HPA軸的基礎(chǔ)功能狀態(tài)，其中皮質(zhì)醇可作為睡眠障礙臨床診斷的輔助手段［59］，皮質(zhì)醇分泌可作為緩解負(fù)性情緒，改善認(rèn)知功能的治療手段［60-61］。針刺治療前后CS和MT晝夜振幅和分泌高峰位的變化均有顯著差異，電針配合療效更顯著［62］。

針灸可調(diào)控HPA軸活性，平衡激素含量。激素分泌量高低被認(rèn)為與HPA的抑制或興奮有關(guān)。應(yīng)激條件下HPA軸過亢，ACTH、皮質(zhì)醇和CRH持續(xù)升高，會(huì)損傷海馬神經(jīng)元，伴隨遲鈍、失落、不寐等表現(xiàn)［63］，穴位埋線治療可使?jié)舛认陆担夹哉{(diào)節(jié)疲勞大鼠的行為［64］；艾灸可明顯抑制HPA軸負(fù)反饋功能的增強(qiáng)，激素水平呈現(xiàn)下降趨勢(shì)［65］；逆針灸檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)調(diào)控HPA軸降低激素含量是促進(jìn)疾病早期治愈的關(guān)鍵［66］。

4 問題與展望

綜上，神經(jīng)內(nèi)分泌功能是影響CFS發(fā)病及預(yù)后的重要因素之一，針灸可通過改善腸道微生態(tài)、HPA軸及相關(guān)激素或神經(jīng)遞質(zhì)的分泌對(duì)CFS發(fā)揮防治作用。由于HPA軸是貫穿機(jī)體內(nèi)分泌的重要途徑，因此，HPA軸已成為研究針灸治療CFS內(nèi)在機(jī)制的重要途徑。

通過分析，筆者提出未來研究方向可集中在以下幾個(gè)方面：（1）對(duì)CFS生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)化、深刻化的理論分析和科學(xué)解釋，除揭示疾病的發(fā)生發(fā)展外，可為臨床研究提供更為客觀的評(píng)價(jià)指標(biāo)；（2）結(jié)合發(fā)病人群的分布特性，開展設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母深A(yù)性研究，以提供高級(jí)別的針灸治療CFS的療效及安全性證據(jù)；（3）可進(jìn)一步對(duì)CFS不同癥狀群進(jìn)行組方配穴研究，規(guī)范CFS的針灸配穴臨床處方及方案優(yōu)化研究；（4）建立CFS患者數(shù)據(jù)庫，加強(qiáng)對(duì)CFS治療后的預(yù)后隨訪登記，為開展CFS相關(guān)的隊(duì)列研究提供支撐。