B類藥品生產許可證核發檢查常見問題分析

張書卉

摘 要 綜合分析近一年江蘇省B類藥品生產許可證核發檢查中發現的問題，將主要風險點歸納為生產管理、文件管理、質量保證、機構與人員等4個方面，提出對策和建議，實現促進研發機構型上市許可持有人提升質量管理水平、持續合法合規的目的。

關鍵詞 B類藥品生產許可證 研發機構 上市許可持有人 風險點

中圖分類號：R951 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2022）03-0063-04

Analysis of the common problems in the issuance and inspection of pharmaceutical production license of class B

ZHANG Shuhui

（the Certification and Evaluation Center of Jiangsu Food and Drug Administration， Nanjing 210002， China）

ABSTRACT Through a comprehensive analysis of the problems found in the issuance and inspection of pharmaceutical production license of class B in Jiangsu Province in the past year， the main risk points are summarized into four aspects： production management， document management， quality assurance， institution and personnel， and the relative countermeasures and suggestions are proposed so as to achieve the purpose of promoting R&D institution-type listing license holders to improve their quality management level and to continuously comply legal regulations.

KEy wORDS pharmaceutical production license of class B； R&D institution； marketing authorization holder； risk points

藥品上市許可持有人制度以“申請放開、轉讓放開、委托生產放開”的政策措施，達到促進我國藥品研發創新，優化行業資源配置，提高監管效率的目的[1]。在該制度下，藥品研發機構已然成為藥品上市許可持有人的重要組成部分。根據《藥品生產監督管理辦法》，藥品生產許可證分為A、B、C、D四類，其中B代表委托生產的藥品上市許可持有人 [2]。近一年，江蘇省共受理31家次研發機構的B類藥品生產許可證核發申請，這些研發機構在獲得藥品生產許可證后可申請藥品上市許可，成為藥品上市許可持有人。然而，研發機構型藥品上市許可持有人本身存在商業化生產經驗少、委托生產管理能力不足、質量意識淡薄等問題，對于履行藥品安全第一責任人的職責尚存在差距。

本文對《藥品生產監督管理辦法》實施以來江蘇省B類藥品生產許可證核發現場檢查發現的問題進行分析匯總，旨在歸納出研發機構型藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）在履行藥品生產安全責任時的風險點，并提出建議和對策，供業內參考。

《藥品管理法》第六、三十條規定，持有人應依法承擔相應責任，保證藥品全生命周期的安全性、有效性和質量可控性。第三十一條規定，持有人應當建立藥品質量保證體系，配備專門人員獨立負責藥品質量管理，并對受托生產企業定期審核和監督。第三十三條規定，持有人應當建立藥品上市放行規程，對藥品生產企業出廠放行的藥品進行審核，經質量受權人簽字后方可放行 [3]?！端幤飞a監督管理辦法》規定，持有人和受托生產企業應當簽訂委托協議和質量協議，并嚴格履行協議約定的義務[2]。上述條款明確了持有人的責任和義務，同時對質量保證體系的建立、藥品出廠放行的程序、與受托方質量協議的簽訂和履行提出了原則性的規定。總體上，持有人應設立有獨立的質量保證部門，建立能夠保證藥品質量的質量保證體系，相關制度與受托企業的質量保證體系文件應能有效銜接，最終能夠有效履行藥品上市許可持有人的責任。

近一年，江蘇省共受理了65家次藥品生產許可證核發申請，其中B類藥品生產許可證核發申請為31家次，接近總受理量的一半，有1家次為擬委托生產單抗注射液的持有人，其余均為擬委托生產化學藥品的持有人。B類藥品生產許可證核發現場檢查共發現問題91項，發現的問題分布情況如下：生產管理27%、文件管理25%、質量保證20%、機構與人員18%、質量控制6%、其它4%。下面對發現的生產管理、文件管理、質量保證、機構與人員等方面的主要問題進行匯總分析。

3.1 生產管理

主要存在以下問題：①對受托方現場審計流于形式。如審計內容簡單，缺少對受托方的生產條件及質量管理情況的描述，不能體現現場審計的關鍵信息，現場審計報告未審核簽字等。②對共線生產風險評估不充分等。如某受托方生產車間有34個品種共線生產，但共線生產風險評估時未明確每臺設備多品種共用的情況。③生產管理文件體系不完整。如未制定不合格品處理、返工/重新加工、生產轉移、生產設備和生產工藝的確認與驗證等管理規程；對產品的生產日期、有效期、批號等未規定或規定不明確等。

持有人需對受托方的生產行為進行全面監督。首先，持有人要選好受托方。受托方作為生產商與產品的質量直接相關。我國目前醫藥產業集中度還相對較低，生產企業在產能、規模和質量意識與歐美發達國家的醫藥合同定制生產組織（contract manufacture organization， CMO）相比還存在較大差距。因此，持有人應投入一定的成本慎重選擇受托方，深入了解其實際生產條件和質量管理水平。在首次現場審計時，應當對受托方的生產條件、技術水平和質量管理情況進行全面考察，確認受托方是否具備應有的質量管理體系、受托生產條件和能力，并評估廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，最終形成詳盡的現場審計報告。其次，持有人應提高自身生產質量管理水平，建立完整的生產管理體系，提高委托生產監督的有效性。具體來說，應有文件規定對受托方進行定期審核，對于防止污染和交叉污染的措施應重點關注，對受托方產品共線生產風險評估報告需進行審核和批準，以確保生產條件持續符合藥品生產要求。此外，生產管理的文件體系還應確保生產日期、產品批號、有效期的編制方法合理，對可能的返工、重新加工、回收等異常生產行為能有效管理。

3.2 文件管理

主要存在以下問題：①文件未分級管理。如未按照質量手冊的要求對體系文件進行分級，部分管理規程歸為操作規程等。②文件不適用或未能與受托方有效銜接。如某些文件內容適用于研發階段，未結合委托生產活動制定相關內容；偏差、召回管理程序與受托方文件不能有效銜接等。③質量協議中相關內容不明確或與實際情況不符。如委托受托方采購原輔料、包裝材料，質量協議中未明確規定采購方；某產品需遮光、密封、2～8 ℃保存，質量協議中未明確要求冷鏈運輸；規定由受托方負責原料藥、中間體、成品檢驗，實際部分檢驗項目由委托方負責等。

文件是質量保證系統的基本要素，持有人應建立完整的文件體系，并科學管理。同時，委托雙方應建立有效的溝通機制，在文件制定時積極溝通，確保雙方文件能與有效銜接，協同管理好委托生產行為。

持有人的文件可分為產品技術資料、質量保證體系文件、風險管理體系文件以及規范委托生產行為的藥品委托生產質量協議。其中，藥品委托生產質量協議是現場檢查的重點。為確保藥品質量安全，指導、監督藥品上市許可持有人和受托履行藥品質量保證義務，國家出臺了《藥品委托生產質量協議指南》（2020年版）、《藥品委托生產質量協議模板》（2020年版）[4]。這兩個文件對委托生產過程的風險要素進行了細化，持有人與受托方應按照上述指南的要求簽訂質量協議，將各項職責分工厘清，并遵照執行。

3.3 質量保證

質量保證體系建立不完善，主要表現在：①供應商管理欠合理。如關鍵物料未按要求進行供應商現場審計；物料分級不合理，將與藥品直接接觸的包裝材料歸為風險較低的次要物料進行管理；合格供應商目錄未納入文件體系進行管理；直接采用受托方的供應商作為合格供應商，未進行評估和批準等。②成品上市放行的規定不明確。如未明確規定委托方和受托方放行檢測結果不一致時的評估處理措施。③偏差管理、變更控制等規程未針對偏差、變更控制的處理流程進行規定。④質量保證文件體系不完整。如未制定藥品追溯、藥品安全事件處置等相應制度文件等。

在質量保證方面，供應商管理的問題相對集中。《藥品委托生產質量協議指南》指出，持有人應進行供應商的選擇、管理和審核，將合格供應商目錄提供給受托方。物料是實現產品質量的重要因素，結合我國上市許可持有人制度推行的實際情況，國家希望持有人直接對物料進行管理，這與美國藥品委托生產質量協議指南存在不同[5]，再次體現了我國上市許可持有人制度要求持有人對產品全面負責的要求。持有人需建立供應商選擇、評估、批準和管理規程，物料應根據風險評估分級管理，合格供應商的確定不能由受托方代勞，應經持有人評估和批準，并建立供應商檔案。物料的采購可委托受托方采購，質量協議中應明確物料的驗收、取樣、留樣、檢驗和放行職責。

《藥品管理法》規定，持有人要建立藥品質量保證體系。質量保證體系涵蓋了物料和產品放行、變更控制、偏差處理、糾正與預防措施、供應商的評估和批準、產品質量回顧分析、投訴與不良反應等方面，持有人應持續提高藥品良好生產規范的理解水平，舉一反三，不斷完善自身的質量保證體系、提升質量管理水平。

3.4 機構與人員

主要存在以下問題：①人員培訓不到位。具體表現為現有的培訓管理文件已不適用于目前設置的機構和人員的培訓需要，未升級文件；培訓講義未歸檔，培訓記錄表無文件編號、缺少培訓考核、培訓效果評估；對新出臺的法律法規如《藥品生產監督管理辦法》《藥品委托生產質量協議指南》等未進行培訓。②關鍵人員管理不當。如未制定企業負責人、生產負責人、質量負責人、質量受權人變更的管理程序；組織機構圖及企業負責人崗位職責未納入質量管理體系文件中；關鍵人員職責覆蓋不全，未將《藥品生產監督管理辦法》中規定的職責納入法定代表人及主要負責人的職責中。③關鍵人員資質不符合生產質量管理的要求，實際履職不能適應崗位要求。如生產管理負責人、質量管理負責人、質量受權人等從未在藥品生產企業任職，相關質量管理經驗僅局限在藥品研發階段，不具備藥品生產的質量管理經驗，對委托產品無法有效行使生產和質量管理及產品上市放行的職責。

研發機構型持有人普遍存在人員質量意識薄弱的情況，生產管理、文件管理、質量保證等方面存在諸多問題歸根結底也都屬于人的問題。一方面，申請B類藥品生產許可證的持有人為研發機構，相關人員在生產管理方面的經驗欠缺、能力不足；另一方面，該類持有人尚未真正開始重視質量管理，因申請生產許可證階段尚未有產品上市，有的持有人認為無須按照藥品生產的要求進行管理，還有的認為找個可靠的受托方，就能直接當“甩手掌柜”。實際上，研發機構從申請藥品生產許可證起就應積極向持有人身份轉變，不斷強化藥品生產質量管理意識，提高質量管理水平。在機構和人員方面，應建立合理的組織架構、明確職責分工、加強人員培訓，提高人員質量管理素養。關鍵人員應具有相應的生產質量管理經驗，資質和職責可參照《藥品生產質量管理規范》[6]及相關附錄的要求，不宜隨意變更關鍵人員、變更應遵守變更相關管理規程。

江蘇省是醫藥產業強省，在上市許可持有人制度試點期間注冊申報總量居全國前列，其中研發機構是申報的主體[7]。目前，省內已有研發型企業在取得藥品生產許可證后獲得藥品注冊批準成為持有人。隨著持有人制度全面推行，未來還會涌現一批研發機構型持有人。而作為責任主體，持有人應重點關注上述風險點，從申請藥品生產許可證起即按照生產相關法律法規嚴格要求自己，注重質量意識的培育，做合法合規的持有人。對于受托生產企業，應該著眼長遠，不能為了眼前的蠅頭小利而忽視生產質量。從國際經驗來看，持有人最終都會選擇口碑較好的CMO企業進行合作。從監管部門的角度來說，對研發機構型持有人委托生產的監管也將面臨新的挑戰。監管部門應提前介入，對相關法律法規積極宣貫，指導持有人履行好自己的職責。同時，對受托方的監管事權在當地省藥品監管部門[8]，隨著委托生產在全國范圍內開展，各區域監管部門也應積極探索建立有效的信息共享、溝通交流機制，統一監管尺度、優化檢查資源，形成監管合力。

參考文獻

[1] 潘梟穎， 茅寧瑩. 藥品上市許可持有人委托生產的質量風險辨析及對策研究——基于利益相關者視角[J]. 中國新藥雜志， 2019， 28（24）： 2926-2932.

[2] 國家市場監督管理總局. 藥品生產監督管理辦法（國家市場監督管理總局令第28號）[EB/OL]. （2020-01-22）[2021-05-02]. https：//www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypfgwj/ ypfgbmgzh/20200330182901110.html.

[3] 全國人民代表大會常務委員會. 中華人民共和國藥品管理法（2019年國家主席令第31號）[EB/OL]. （2019-08-27）[2021-05-02]. https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/ flxzhfg/20190827083801685.html.

[4] 國家食品藥品監督管理總局. 國家藥監局關于發布藥品委托生產質量協議指南（2020年版）的公告（2020年第107號）[EB/OL]. （2020-10-09）[2021-05-02]. https：//www. nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20201009174033199.html.

[5] 閔偉偉. 中國與美國藥品委托生產質量協議指南的比較研究[J]. 化工與醫藥工程， 2019， 41（4）： 70-73.

[6] 國家食品藥品監督管理總局. 藥品生產質量管理規范（2010年修訂）（衛生部令第79號）[EB/OL]. （2011-01-17）[2021-05-02]. https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/ bmgzh/20110117120001434.html.

[7] 白庚亮， 姚松梅， 楊勇. 江蘇省藥品上市許可持有人制度試點現狀分析及政策建議[J].中國新藥雜志， 2019， 28（22）： 2687-2692.

[8] 國家藥品監督管理局. 國家藥監局關于實施新修訂《藥品生產監督管理辦法》有關事項的公告（2020年第47號）[EB/OL]. （2020-03-31）[2021-05-02]. https：//www.nmpa.gov. cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20200331154601722.html.