真實世界中鹿瓜多肽注射液對骨折人群腎功能的影響實效研究

曾新雨 王志飛 黎元元 張清 謝雁鳴 高明慧

摘要 目的：探究真實世界骨折人群患者使用鹿瓜多肽注射液是否會對腎功能造成影響。方法：在全國26家三甲醫院的醫院信息系統（HIS）中選取使用鹿瓜多肽注射液的骨折患者（鹿瓜組）12 847例和未使用鹿瓜多肽注射液的骨折患者（對照組）12 619例的信息進行研究。運用GBM傾向評分加權法控制混雜因素，通過Logistic對比分析真實世界2組人群的腎功能異常是否存在統計學差異。結果：Logistic分析發現，2組人群的腎功能（Cr、BUN）異常結果差異無統計學意義（P>0.05）;傾向評分加權后的Logistic發現，2組人群的腎功能（Cr、BUN）異常結果差異無統計學意義（P>0.05）。結論：根據目前數據和分析方法，認為鹿瓜多肽注射液可能不會引起患者的腎功能（Cr、BUN）異常。

關鍵詞 鹿瓜多肽注射液;腎功能;骨折;不良反應;真實世界;醫院信息系統;傾向性評分;實效研究

Research on Deer Melon Polypeptide and Osteopeptide Injection on Renal Function of Fracture Patients in Real World

ZENG Xinyu1，2，WANG Zhifei1，LI Yuanyuan1，ZHANG Qing2，XIE Yanming1，GAO Minghui3

（1 Institute of Basic Clinical Medicine of China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 2 Wangjing Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100102，China; 3 School of Statistics，Renmin University of China，Beijing 100872，China）

Abstract Objective：To investigate whether the use of deer and melon polypeptide injection in patients with fractures in the real world might affect their renal function.Methods：In the hospital information system（HIS） database of 26 first-class hospitals in China，a total of 12 847 fracture patients（lugua group） and 12 619 fracture patients（control group） without lugua polypeptide injection were selected for the study.Weight method of GBM tendency score was used to control confounding factors，and logistic comparison was conducted to analyze whether there were statistical differences in renal dysfunction between the two groups in the real world.Results：Logistic analysis was used to analyze the differences of abnormal results of renal function（Cr and BUN） in the 2 groups，and the（P>0.5）.The differences of abnormal renal function（Cr and BUN） results between the 2 Logistic groups after weighted by the propensity score（P>0.5）.Conclusion：according to the current data and analysis methods，it is believed that deer melon polypeptide and osteopeptide injection may not cause abnormal renal function（Cr and BUN） in patients.

Keywords Deer melon polypeptide and osteopeptide injection; Renal function; Fracture; Side effect; Real world; Hospital information system; Propensity score; Pragmatic research

中圖分類號：R283;R683文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.02.021

鹿瓜多肽注射液是將梅花鹿骨骼和甜瓜的干燥成熟種子分別提取后，再經過超濾，最終將二者的提取液合并而制成的滅菌水溶液[1]，具有促進新骨形成，抗炎止痛的作用，在風濕病、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、骨折、創傷修復及腰腿疼痛等疾病的輔助治療中有著顯著的臨床療效[2]。鹿瓜多肽注射液是國家基本醫療保險藥品目錄品種，臨床應用人群廣，因此安全性受到廣泛關注。該藥能引起過敏、胸悶心慌、惡心嘔吐等不良反應[3-7]，但對肝腎功能的影響則未見文獻報道。本研究為了探究在骨折患者中使用或不使用鹿瓜多肽注射液的腎功能異常是否存在差異，選取了使用和未使用鹿瓜多肽注射液骨折患者的信息，分別在其用藥前后進行采血并測量尿素氮（BUN）值和肌酐（Cr）值，再對測量值的變化進行分析，從而得出較為真實的結果，以作為臨床更加安全、規范用藥的依據，避免發生不良反應事件。

1 資料與方法

1.1 數據來源 本研究分析的數據均來自中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所建立的HIS數據庫[8]。每例患者的數據都由5個部分的數據構成，這5個部分包括患者的基本信息、患者的中、西醫診斷、患者的醫囑實施情況和各種理化指標[9]。未控制混雜因素時的組間差異共獲取使用鹿瓜多肽注射液的骨折患者12 847例和未使用鹿瓜多肽注射液的骨折患者12 619例，分布于全國范圍的26家三甲醫院。

1.2 數據標準化處理 在統計分析之前，為了避免分析患者信息的重復記錄，并且確保每條記錄的信息之間有所聯系，診斷和醫囑的名稱保持一致，用藥劑量單位和理化指標結果真實有效，使最終的整體分析數據有效可靠，我們將HIS和LIS數據庫的信息進行標準化[10]。標準化的內容包括：將沒有實施的無用醫囑、不一致和重復數據進行剔除處理;對醫囑名稱、中西醫診斷名稱、用藥劑量單位、實驗室理化檢驗指標等進行標準化。

1.3 數據納入 納入使用鹿瓜多肽注射液的骨折患者作為鹿瓜組，并按照巢式病例對照設計，以性別相同、入院病情相似和年齡±5歲作為匹配條件，從未使用鹿瓜多肽注射液的骨折患者中匹配病例，形成對照組。納入分析影響因素包括性別、年齡、入院病情、住院費用、費用類別、住院天數分段、病重天數分段、病危天數分段、鹿瓜組和對照組共有合并病的頻數前30位合并病、鹿瓜組和對照組共有合并用藥的頻數前30位合并用藥。

1.4 結局指標 本研究以骨折患者用藥前后Cr值和BUN值是否發生異常變化為結局指標，2組人群均按以下方法進行提取分析指標：患者用藥前的“理化指標值”由患者開始用藥前一周內最后一次測得的Cr和BUN的測定值表示，用藥后的“理化指標值”由患者停藥后一周內第一次測得的Cr和BUN的測定值表示。以下2種情況記錄為“用藥后正常變化”。1）用藥前的“理化標準值”正常或異常，用藥后的“理化標準值”正常。2）用藥前和用藥后的“理化標準值”均為異常，但是用藥后的“理化標準值”比用藥前的“理化標準值”的異常程度小。另外，以下2種情況記錄為“用藥后異常變化”。1）用藥前的“理化標準值”正常，用藥后的“理化標準值”異常。2）用藥前和用藥后的“理化標準值”均為異常，但是用藥后的“理化標準值”比用藥前的“理化標準值”的異常程度大。

由于不同醫院的腎功能檢測方法和檢測制劑的不同導致Cr和BUN測定值的正常范圍標準有一定的差異，所以需要根據不同醫院Cr和BUN測定值的正常范圍標準來考慮異常值情況。只有當Cr和BUN測定值等于或超過正常范圍上限的120%才定義為異常。

1.5 統計學方法 應用SAS 9.2統計軟件處理數據，對各變量的分布情況采用χ2檢驗，初步明確潛在混雜因素的組間分布差異特征;應用R統計軟件中的Twang包分別進行Logistic回歸分析和傾向評分加權的Logistic回歸分析，進一步明確鹿瓜組和對照組之間腎功能異常是否存在差異。

2 結果

2.1 未控制混雜因素時的結果 未控制混雜因素時的組間差異共獲取使用鹿瓜多肽注射液的骨折患者12 847例和未使用鹿瓜多肽注射液的骨折患者12 619例，分布于全國范圍的26家大型三甲醫院。在鹿瓜組12 847例中有4例CR異常和11例BUN異常;在對照組12 619例中有2例CR異常和5例BUN異常。

從醫學專業角度判斷，2組一些人口學變量（如年齡、性別），以及入院病情、醫療費用、合并用藥、合并疾病情況差異有統計學意義（P<0.05）。而這些變量相對復雜，并且其本身也可能會造成患者腎功能異常變化，在混雜因素未得到控制之前，經χ2檢驗所得到的結果也許會因為混雜變量在2組間的分布不同而比本應該得到的結果或大或小，因此結果所反映的藥物對腎功能影響并不可靠。為了得到更加真實的效應估計，要進一步控制包括上述因素等在內的多種潛在混雜因素影響，以進一步客觀評估品種對腎功能影響的臨床實效。

2.2 混雜因素的控制

由于協變量在鹿瓜組和對照組2組間的分布差異較為顯著，為了平衡這種差異的影響，以盡量控制已知的所有混雜因素造成的偏倚，本研究將采用GBM傾向性評分法來控制這些混雜因素。

2.2.1 混雜因素對處理分配的影響程度 由于不同的協變量在計算傾向評分過程中的相對影響程度不相同，所以在估計傾向評分時，還需要依據各個協變量對模型對數似然改善的貢獻，對它們在處理分配上的影響程度進行測量和排序。影響程度排在前10位的協變量是住院總費用、頭孢替安、病重天數、顱腦損傷、今天格膠囊、病危天數、阿托品、頭孢唑啉、維生素C、苯巴比妥鈉。

2.2.2 傾向性評分法平衡混雜因素 本研究使用廣義增強模型（Generalized Boosted Models，GBM）來估計傾向評分，該方法是通過使K-S統計量的不斷迭代優化來使其達到最小，使鹿瓜組和對照組之間的混雜因素最終能得到很好的平衡。本研究通過設置最大迭代次數為1 500來使K-S統計量達到了最小。此外，在每次迭代過程中，將每個協變量的兩階交互項也考慮進來，這樣可以讓對數似然函數達到最優化，并且也能夠保證模型形式的正確識別和模型的精確估計。最后，為了得到一個作用最重要的、只體現交互項的協變量的稀疏模型，將對模型中絕大多數與研究不相關的協變量進行剔除，并且還需要考慮一個足夠小的收縮系數，本研究所取的收縮系數為0.01。本研究根據各方面（專業知識、真實世界數據等）的情況來判斷，已篩選出包括患者基本信息、病情、費用、合并疾病和合并用藥等49個可疑的混雜因素作為協變量。鹿瓜組和對照組在傾向評分加權前，大多數協變量的K-S檢驗的P<0.05，差異有統計學意義;而經過傾向評分加權后，大多數變量的K-S檢驗的P>0.05，即通過傾向評分加權處理后，鹿瓜組和對照組之間協變量的分布差異得到了很好的平衡。見表1。另外，當數據中出現缺失值時，該方法也能很好地平衡2組間的缺失率。

傾向評分加權前和加權后效應量（Effect Size）發生變化。見圖1。其中，藍色線條表示的是變量的效應量降低，紅色線條表示的是變量的效應量增加，紅點表示的是差異有統計學意義，絕大多數變量降低的幅度較大，而只有部分變量效應量稍有增加。

圖2和圖3展示了加權前和加權后，鹿瓜組和對照組協變量K-S檢驗P值，鹿瓜組和對照組加權前協變量K-S檢驗的P值均用實心圈表示，鹿瓜組和對照組加權后協變量K-S檢驗的P值均用空心圈表示。加權前，幾乎所有P值都接近于0，即所有協變量在2組間的分布差異有統計學意義。加權后，在[0，1]區間內，P值幾乎呈現均勻分布，這說明加權后有效地消除了大部分協變量在2組之間的差異，此時接近于一個隨機試驗，而在隨機試驗當中，接受協變量在2組間無差異分布。因此可認為，此時協變量的平衡效果滿意。

2.2.3 Logistic回歸分析 本研究建立Cr和BUN測定值異常變化的對數似然比關于分組變量是否用鹿瓜多肽注射液的Logistic回歸模型，來進一步探索鹿瓜多肽注射液對腎功能異常變化的影響，分組變量回歸系數的含義就是處理效應的估計值。估計處理效應分別采用的是以下2種方法：1）Logistic回歸，此時未加入協變量進行調整，也未考慮任何混雜因素;2）傾向性評分加權的Logistic回歸，可以平衡大部分混雜因素，相當于一個隨機試驗，所以不需要再加入協變量進行調整。此2種方法所得的結果中，第2種方法比第1種更為準確，其具體分析結果見表2。第1種方法采用χ2檢驗，2組比較差異無統計學意義（P>0.05）。為了平衡混雜因素，使用傾向評分對對照組個體進行加權處理后，再次進行單變量logistic回歸，回歸系數大于0，鹿瓜組的腎功能（Cr、BUN）和對照組之間差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

3.1 本研究的結果 從現有數據來看，鹿瓜多肽注射液可能不會對患者腎功能產生影響。骨折是臨床上常見的疾病之一，主要是由外傷和骨骼本身的疾病所導致，主要臨床表現為疼痛、骨摩擦音和活動障礙。在骨折的治療中，促進骨折愈合是防止發生并發癥和加快功能活動恢復的關鍵。而有5%～10%的骨折患者會出現延遲愈合或骨不愈合的現象[11]。呂鵬[12]、劉國輝等[13]將使用鹿瓜多肽注射液治療骨折患者，與未使用鹿瓜多肽注射液的骨折患者比較，發現鹿瓜多肽注射液能夠加快骨折愈合的速度和提高骨折愈合的質量。鹿瓜多肽注射液作為骨折輔助治療最常見的藥物，其含有的誘導骨形成多肽類生物因子是鹿瓜多肽注射液發揮作用的最主要物質[14]。但是有研究顯示這些肽類物質和鹿瓜多肽注射液中的輔料（右旋糖酐40）是鹿瓜多肽注射液引起人體不良反應的最主要物質[15]，而腎功能損害是藥物最常見的不良反應之一，確定這些物質是否會對患者腎臟造成損害對于指導臨床用藥至關重要。

本研究未發現2組人群存在明顯的腎功能異常差異。本研究在收集整合標準化HIS數據，并對指標數據進行提取分析后，再平衡協變量對處理分配的影響以減少已知混雜因素對結果造成的偏倚。傾向性評分加權后，協變量在鹿瓜組和對照組2組間的分布差異得到了很好平衡，此時認為混雜因素的干擾已經排除。最后采用2種Logistic 回歸評價鹿瓜組與對照組導致結局指標發生異常變化，2組比較差異無統計學意義（P>0.05），提示骨折人群患者使用或不使用鹿瓜多肽注射液的腎功能異常無明顯差異，說明骨折患者使用鹿瓜多肽注射液后可能對腎功能的異常變化基本無影響。

尚無鹿瓜多肽注射液對腎功能有影響的文獻報道。該產品上市后，企業委托廣東省藥品不良反應監測中心，采用醫院集中監測的方式對鹿瓜多肽注射液上市后安全性開展再評價。共監測21家醫院，收集患者12 308例，不良反應發生率為1.44‰，沒有發現用藥后腎功能異常的病例。檢索鹿瓜多肽注射液不良反應的報道，其不良反應類型及臨床表現包括：皮疹瘙癢、惡心嘔吐、胸悶氣短、氣促、呼吸困難、靜脈炎、心悸、血壓降低、臉色蒼白、口唇發紺、疼痛、寒戰發熱、神志不清、頭痛頭暈、表情淡漠、口唇麻木、躁動不安、大汗淋漓等[16-17]，也未見腎功能異常的報道。

3.2 本研究局限性

從研究方法的角度來說，盡管本研究采用的傾向性評分法是一種在控制混雜因素方面相對成熟的方法，該方法很好地平衡協變量在鹿瓜組和對照組間的分布情況，使在估計處理效應時所導致的選擇性偏倚有了極大的減少[18]。該方法在提高臨床觀察性研究的診療證據質量和提高安全性觀察性研究數據分析結果的外推性方面具有一定優勢。但傾向性評分方法具有局限性，該方法只能對觀測到的變量進行均衡，而無法對潛在的未知混雜因素進行均衡，會導致偏倚[19]。

從數據來源的角度來說，本研究的數據全部源自全國26家大型三甲醫院HIS數據庫，這些醫院的診療水平和HIS數據庫的數據質量相對較高，可以為開展真實世界臨床研究提供良好數據支持，可以如實反映中藥品種真實世界臨床應用現狀，具有良好的臨床藥學研究價值。但是又由于全國醫院HIS結構大多不統一，而且信息量大，內容龐雜，無法直接利用文本數據，決定了數據的缺失、混雜、錯誤等的不可避免性[20]，因此在HIS數據庫的基礎上開展相關研究應該特別重視數據處理質量，盡量去控制混雜因素對結果所造成的偏倚，以確保研究結果客觀真實可靠[21]。本研究已盡最大可能控制可能的混雜因素，并在選擇統計方法上較為慎重，因此結果應該較為真實可靠。此外，HIS數據來源于醫院級別為三級甲等醫院并且數量相對較少，研究結論并不能完全適于基層醫院和全國各個地區。

4 小結

本研究關注真實世界鹿瓜多肽注射液對腎功能影響，在電子醫療數據的基礎上開展臨床實效研究，并采用GBM傾向性評分法平衡混雜因素，對比分析真實世界骨折人群患者使用或不使用鹿瓜多肽注射液的腎功能異常是否存在差異。結果初步顯示，骨折患者使用或不使用鹿瓜多肽注射液的腎功能異常差異不明顯。鑒于本研究使用的傾向性評分法并不能夠平衡未知的混雜因素，所以暫時還未將未知的混雜因素會對研究結局造成影響納入考慮中，為了提升藥物在臨床應用中的安全性和合理性，使之為人民健康發揮更好的作用，仍然需要其他前瞻性研究和安全性監測結果的支持。

參考文獻

[1]郜明月，謝雁鳴，黎元元，等.鹿瓜多肽注射液治療創傷人群的臨床用藥特征分析[J].亞太傳統醫藥，2018，14（2）：185-189.

[2]張蕊玲.鹿瓜多肽的臨床應用研究進展[J].中國醫藥指南，2015，13（13）：50-52.

[3]王建芳，鄧鳳云.鹿瓜多肽注射液的臨床應用研究進展[J].臨床合理用藥雜志，2019，12（19）：177-179.

[4]王英萍，張煒.注射用鹿瓜多肽致不良反應1例分析[J].世界最新醫學信息文摘（連續型電子期刊），2018，18（24）：219-219，221.

[5]張雷.鹿瓜多肽注射劑致過敏性休克的危險因素分析[J].中成藥，2018，40（6）：1450-1452.

[6]王英萍，張煒.注射用鹿瓜多肽致不良反應1例分析[J].世界最新醫學信息文摘（連續型電子期刊），2018，18（24）：219-219，221.

[7]劉洋，金文慧，孟利娜.59例鹿瓜多肽致過敏樣反應文獻分析[J].世界最新醫學信息文摘（連續型電子期刊），2016，16（45）：152-152.

[8]莊嚴，謝邦鐵，翁盛鑫，等.中藥上市后再評價HIS“真實世界”集成數據倉庫的構建與實現[J].中國中藥雜志，2011，36（20）：2883-2887.

[9]孫帥玲，謝雁鳴，黎元元，等.基于真實世界醫院使用鹿瓜多肽注射液患者臨床用藥特征分析[J].中國中藥雜志，2016，41（21）：4060-4065.

[10]袁玲玲，王連心，謝雁鳴，等.真實世界帶狀皰疹住院患者發病特征與用藥分析[J].中國中藥雜志，2014，39（18）：3469-3473.

[11]程韻霏.骨瓜提取物聯合傷科壯骨合劑治療踝骨骨折患者的臨床療效[J].中國藥物經濟學.2020.15（8）：106-108，112.

[12]呂鵬.鹿瓜多肽注射液促進四肢骨折愈合的療效觀察[J].當代醫學，2009，15（6）：119-120.

[13]劉國輝，楊述華，杜靖遠，等.鹿瓜多肽臨床應用的療效評價[J].中國骨與關節損傷雜志，2005，20（11）：783-784.

[14]吳小川.鹿瓜多肽注射液對高齡骨質疏松性骨折愈合的影響[J].實用藥物與臨床，2014，17（3）：356-358.

[15]徐凱，周福永.37例鹿瓜多肽不良反應的文獻分析[J].海峽藥學，2016，28（8）：273-275.

[16]黃堅彤.25例鹿瓜多肽不良反應分析[J].今日藥學，2012，22（3）：182-184.

[17]武金華.靜脈滴注鹿瓜多肽致11例不良反應臨床分析[J].中國衛生產業，2012，9（1）：79.

[18]艾青華，曾憲斌，謝雁鳴.基于傾向評分法研究真實世界參芪扶正注射液對腫瘤患者臨床結局的影響[J].中國中藥雜志，2013，38（18）：3129-3136.

[19]李彥楠，謝雁鳴，張寅，等.基于電子醫療數據的真實世界仙靈骨葆膠囊對肝功能影響臨床實效研究[J].遼寧中醫雜志，2018，45（12）：2555-2560.

[20]段園志，謝雁鳴，張寅，等.慢性胃炎的中醫證候特征：一項基于醫院信息系統電子醫療數據的真實世界研究[J].中華中醫藥雜志，2018，33（6）：2368-2372.

[21]王志飛，霍劍，姜俊杰，等.疏血通注射液不同劑量對肝功能影響的真實世界研究[J].中國中藥雜志，2013，38（18）：3068-3075.

（2020-03-15收稿 本文編輯：楊覺雄）