蒼附導痰湯治療多囊卵巢綜合征胰島素抵抗的作用機制

張多加 吳效科

摘要 多囊卵巢綜合征（PCOS）主要是一種以生殖功能異常以及糖代謝紊亂為主要表現(xiàn)的婦科內分泌常見疾病。且有50%～70%的PCOS患者伴有胰島素抵抗，而胰島素抵抗亦是導致PCOS月經異常、排卵障礙、不孕、子宮內膜病變的重要因素。下丘腦-垂體-卵巢-子宮各靶器官的胰島素抵抗均參與了PCOS病理機制的形成。西醫(yī)對該病的治療雖在短期有一定的效果，但后遺癥較多，復發(fā)率高。中醫(yī)學認為PCOS胰島素抵抗的形成與痰濕瘀滯的病理因素密切相關。臨床以化痰祛濕的代表方劑蒼附導痰湯治療PCOS胰島素抵抗有明確的療效，且不良反應低?，F(xiàn)通過對蒼附導痰湯治療PCOS胰島素抵抗的作用機制進行分析闡述，目的在于為化痰祛濕代表方劑蒼附導痰湯應用于臨床PCOS胰島素抵抗的治療提供理論依據。

關鍵詞 多囊卵巢綜合征;胰島素抵抗;蒼附導痰湯;作用機制;化痰除濕;胰島素信號通路;藥理作用

Analysis on Mechanism of Cangfu Daotan Decoction on Insulin Resistance in Polycystic Ovary Syndrome

ZHANG Duojia，WU Xiaoke

（Gynecology Department，the First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine，Harbin 150040，China）

Abstract Polycystic ovary syndrome（PCOS） is a common gynecological endocrine disease characterized by abnormal reproductive function and glucose metabolism.In addition，50%～70% of PCOS patients are accompanied by insulin resistance，which is also an important factor leading to menstrual abnormalities，ovulation disorders，infertility and endometrial lesions.Insulin resistance in the target organs of hypothalamus pituitary ovary uterus is involved in the formation of PCOS pathological constitution.Although Western medicine has a certain effect on the treatment of the disease in the short term，there are many sequelae and high recurrence rate.Traditional Chinese medicine believes that the formation of PCOS insulin resistance is closely related to the pathological factors of phlegm dampness and stasis.Cangfu Daotan Decoction，a representative prescription of resolving phlegm and removing dampness，has a definite therapeutic effect on insulin resistance of PCOS with low side effects.In this paper，the mechanism of Cangfu Daotan Decoction in the treatment of PCOS insulin resistance was described and analyzed，in order to provide a theoretical basis for the application of Cangfu Daotan Decoction in the treatment of PCOS insulin resistance.

Keywords Polycystic ovary syndrome; Insulin resistance; Cangfu Daotan Decoction; Mechanism; Removing phlegm and removing dampness; Insulin signaling pathway; Pharmacological action

中圖分類號：R271.19;R289.5文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.02.026

多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）屬于育齡期女性常見的一種神經生殖內分泌紊亂、代謝紊亂的綜合征，對育齡期婦女的身心健康造成了較為嚴重的損害。該病發(fā)病率為5%～10%，患者主要臨床表現(xiàn)包括排卵障礙導致的月經稀發(fā)或閉經、高雄激素血癥、雙側卵巢多囊樣改變。而肥胖和胰島素抵抗亦是PCOS的常見表現(xiàn)，研究顯示50%～70%的PCOS患者表現(xiàn)為胰島素抵抗和高胰島素血癥，盡管肥胖對PCOS患者胰島素抵抗的發(fā)生有促進作用，但無論是肥胖還是瘦型的PCOS患者都有胰島素敏感性下降的情況[1]。因此，尋找一種安全有效的治療PCOS患者胰島素抵抗的方法顯得尤為重要，亦是廣大醫(yī)務人員共同關注的焦點。而隨著近年來中醫(yī)藥在臨床多種疾病中的應用，中醫(yī)藥具有不良反應較小，療效穩(wěn)定，預后好的優(yōu)勢開始受到醫(yī)界的廣泛關注。蒼附導痰湯作為化痰除濕的代表方劑，目前臨床不少研究報道證實可應用于PCOS患者胰島素抵抗的治療，且療效明顯?，F(xiàn)通過對蒼附導痰湯改善PCOS胰島素抵抗的機制進行探討及分析，旨在為“化痰除濕”類代表方劑蒼附導痰湯應用于臨床PCOS胰島素抵抗的治療提供理論依據。

1 胰島素抵抗與PCOS病理機制的形成

PCOS胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR）的機制通常包括多基因遺傳，內分泌、代謝及免疫因素與環(huán)境因素相互作用。下丘腦-垂體-性腺軸功能障礙，肥胖、胰島素抵抗以及卵巢分泌異常等均參與了PCOS的發(fā)生、發(fā)展過程。臨床上按照胰島素調節(jié)糖類代謝環(huán)節(jié)差異，將胰島素抵抗分成胰島素受體前IR、受體IR、受體后IR。受體和受體前IR常由基因突變引起[2]。受體后IR常由信號通路轉導或功能障礙導致。

盡管大部分研究學者認為胰島素抵抗主要發(fā)生于肝臟、脂肪以及骨骼肌組織內。但在PCOS女性性腺軸的胰島素抵抗程度和PCOS患者的生殖功能障礙程度亦密切相關。研究顯示胰島素存在于中樞神經系統(tǒng)中，參與神經內分泌調控。近年有一些文獻闡述了下丘腦胰島素抵抗的分子機制[3]。對肥胖的雌性小鼠的研究顯示，促性腺激素釋放激素（GnRH）神經元中的胰島素受體信號傳導會增加GnRH脈沖式分泌和隨之而來的LH分泌，從而導致小鼠生殖功能障礙[4]。位于下丘腦弓狀核的kisspeptin神經元分泌的kisspeptin多肽激素，可激活下丘腦中的GnRH神經元，并刺激GnRH的分泌[5]。研究顯示增加的下丘腦Kisspeptin水平可能是多囊卵巢綜合征女性中過度活躍的LH脈沖分泌的根本原因[6]。Kisspeptin與糖代謝途徑息息相關。人體實驗研究顯示，Kisspeptin可增強靜脈葡萄糖負荷后的胰島素分泌，在體外，kisspeptin增加了葡萄糖刺激的人胰島和人胰腺細胞系的胰島素分泌[7]。胰島素增敏劑可顯著改善高脂飲食和來曲唑誘導的PCOS大鼠LH受體的mRNA的表達[8]。

卵巢是產性激素的器官，同時也是胰島素作用的靶器官，含有胰島素介導的各信號蛋白及通路。研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的卵巢存在糖代謝異常與胰島素抵抗[5]。長期培養(yǎng)的經典PCOS患者多囊卵巢中的卵泡膜細胞具有固有的類固醇生成異常，這可以解釋功能性卵巢高雄激素血癥（FOH）典型的類固醇生成異常。這些細胞過表達大多數類固醇生成酶，特別是細胞色素P450c17。代償性高胰島素血癥具有組織選擇性作用，在卵巢組織可加重卵巢源的雄激素生成過多[9-10]。研究顯示，肥胖和非肥胖的PCOS患者血清11-含氧雄激素（11-oxygenated Androgens），11β-羥基雄烯二酮（1β-hydroxyandrostenedione）和11-酮雄烯二酮（11-ketoandrostenedione）顯著增加，并與血清胰島素抵抗標志物顯著相關[11]。體外研究顯示胰島素可促進IL-1β和hCG誘導的人顆粒細胞環(huán)氧合酶-2（COX-2）的表達，而COX-2途徑產生的代謝物與血清睪酮及空腹胰島素水平顯著相關，這可能是PCOS的另一種新的分子病理生理機制[12]。有臨床數據顯示，PCOS患者卵巢體積的增大及卵泡數量的增多與胰島素敏感性降低顯著相關[13]。

一項多中心、大樣本的隨機、對照臨床試驗研究顯示，血清空腹胰島素和胰島素抵抗指數（HOMA-IR）的水平不僅與PCOS患者的基線的身體測量指標及生殖內分泌、代謝參數顯著相關，并且與患者的生育結局（排卵、受孕、妊娠、活產）密切相關，認為胰島素抵抗對PCOS患者的生育結局有預測作用[14]。

在子宮局部，胰島素抵抗不僅對子宮內膜容受性有不良影響，而且對胚泡發(fā)育也有不良影響。“子宮內膜容受性”定義為植入窗口期間子宮內膜的狀態(tài)。它是指子宮內膜發(fā)生變化的能力，該變化將使胚泡附著，滲透并誘導子宮內膜基質的局部變化。這些變化對新陳代謝的要求很高，葡萄糖代謝對準備胚胎植入的子宮內膜很重要[15]。研究表明，在胰島素抵抗的PCOS患者中，胚胎植入率相對受損，子宮內膜胰島素信號轉導通路存在缺陷，蛋白激酶B（AKT）磷酸化水平降低，并且葡萄糖轉運蛋白4（GLUT-4）的易位受到抑制，表現(xiàn)為胰島素刺激的葡萄糖攝取降低[16]。對體外培養(yǎng)的高胰島素、肥胖的PCOS患者的子宮內膜細胞進行蛋白檢測，發(fā)現(xiàn)AMPK的磷酸化水平、GLUT-4蛋白水平明顯降低[17]。此外，胰島素抵抗可導致胚泡中AMP依賴的蛋白激酶（Adenosine 5′-monophosphate（AMP）-activated Protein Kinase，AMPK）磷酸化降低，胰島素刺激的葡萄糖攝取減少，凋亡細胞核增多[18]。長期暴露于高胰島素環(huán)境會降低子宮內膜IGF-1受體，胰島素受體底物-1（IRS-1）和AKT的磷酸化，并降低絨毛外滋養(yǎng)層（EVT）細胞的遷移和侵襲，EVT細胞侵入子宮內膜的不足會導致與妊娠相關的并發(fā)癥，包括自然流產，胎兒生長受限（FGR）和妊娠高血壓（PIH）[19]。

另外，PCOS通常是發(fā)展為Ⅰ型子宮內膜癌（Endometrial Cancer，EC）的一個重要風險因素[20]。高胰島素血癥和胰島素抵抗是導致子宮內膜增生甚至癌變的重要風險因素[21]。研究顯示，高胰島素血癥會激發(fā)子宮內膜上皮細胞中PAX6基因的過表達，從而直接抑制p27蛋白（一種細胞周期的負調控子）的表達，會導致子宮內膜上皮細胞增殖不可控[22]。將PCOS患者的子宮內膜細胞進行體外培養(yǎng)，經胰島素刺激后，PCOS患者內膜組細胞增殖率明顯高于對照組，磷酸化蛋白激酶B（p-AKT）、磷酸化細胞外調節(jié)蛋白激酶1/2（p-ERK1/2）相對表達量在各時間點明顯高于非PCOS患者的正常內膜細胞[23]。因此，PCOS子宮內膜局部高胰島素環(huán)境與子宮內膜磷脂酰肌醇-3激酶（Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/AKT/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Target of Rapamycin，mTOR）信號通路轉導障礙的共同作用是導致子宮內膜異常增生及癌變的病理基礎。

2 PCOS胰島素抵抗的中醫(yī)病機

中醫(yī)認為，PCOS當屬“閉經”“不孕”“崩漏”等范疇。《萬氏婦人科》有云：“惟彼肥碩者，膏脂充滿，原室之戶不開;挾痰者，痰涎壅滯，血海之波不流，故有過期而經始行，或數月經一行，及為濁，為帶，為經閉，為無子之病?！敝嗅t(yī)名著《讀醫(yī)隨筆》言：“脾乃后天之本，氣血生化之源，主運化水濕，脾氣缺失乃至運化失職，痰濕內生，沖任氣血阻滯，血海充盈不足?！敝嗅t(yī)認為，脾司運化，中土得運，納運有常，清陽得升，濁陰得降，散精有力，灌溉四旁，氣血無所滯，痰濕無所聚。胰腺為中醫(yī)“脾”的重要形態(tài)學基礎。《醫(yī)學衷中參西錄》中提到：“脺（即胰腺）為脾之副臟。”脾失健運，精微物質滯留過多，聚而生濕、成痰等。痰濕為陰邪，最易阻滯氣機，損傷陽氣，致生化功能不足。另外若腎陽不能溫煦脾陽，亦可導致脾失健運，痰濕內生，流注沖任、胞脈而發(fā)病。痰濕之邪聚集在卵巢，會在一定程度上影響卵巢功能，引起排卵障礙，進一步影響整個內分泌系統(tǒng)以及代謝系統(tǒng)。痰濕之邪聚集在子宮，可以“閉塞子宮”，導致流產、不孕，甚至發(fā)生子宮內膜病變。脾主運化功能下降是胰島素抵抗（IR）產生的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)，以高脂飼料喂養(yǎng)誘導小鼠產生胰島素抵抗，可導致胰島素依賴性AKT-Ser473磷酸化增加，認為與mTOR底物S6K1磷酸化水平顯著升高相關[24]。

3 蒼附導痰湯對PCOS靶器官胰島素抵抗的調控

蒼附導痰湯最早見于《葉天士女科全書》，主要功效在于化痰祛濕、健脾理氣。由蒼術、香附、半夏、茯苓、陳皮、膽南星、枳殼、甘草、生姜組成。方中的二陳湯燥濕化痰，健脾和胃。陳皮辛苦性溫，辛可散，苦利燥，溫可補，具有理氣調中、燥濕化痰、導滯消痰的功效;法半夏辛溫有毒，入脾胃經，可發(fā)揮燥濕化痰、消痞散結之功效。茯苓具有滲濕利水，益脾和胃的功效。枳殼苦酸微寒，理氣消脹，祛痰散結。而蒼術燥濕健脾，膽南星燥濕化痰，二者可共同加強二陳湯祛濕化痰的功效。痰濕不僅是脾虛健運失職的代謝產物，同時亦是氣機受阻的病因，痰濕停滯則氣機不順，因此用香附，其芳香辛散，解六郁，兼入血分，疏通脈絡，乃血中之氣藥。目前國內學者應用蒼附導痰湯治療PCOS胰島素抵抗多集中于臨床研究，而對于蒼附導痰湯作用的靶信號通路的研究并不是很多。但通過蒼附導痰湯的臨床應用的效果，證實其對PCOS各靶器官胰島素抵抗有改善作用，從而糾正了生殖代謝紊亂。

3.1 月經周期的調控研究 李霞[25]應用蒼附導痰湯酌加牛膝、赤芍、當歸、莪術、水蛭治療痰濕型PCOS月經后期患者2個月后，患者月經恢復正常，體質量隨之下降。馬玉雙和張麗[26]應用蒼附導痰湯酌加牛膝、山楂、淫羊藿、菟絲子治療痰濕型PCOS閉經患者54個月余，患者月經周期、經期恢復正常。臨床觀察性研究顯示，應用丹參酮膠囊聯(lián)合蒼附導痰湯治療后PCOS患者的臨床總有效率是91.67%。與治療前比較，患者的中醫(yī)證候和月經情況均有明顯改善，痤瘡、多毛、肥胖等臨床癥狀的改善亦有顯著效果[27]。

3.2 生殖內分泌的調控研究 王丹等[28]研究發(fā)現(xiàn)蒼附導痰湯加減聯(lián)合來曲唑較單獨應用來曲唑，可更有效地降低PCOS患者的血清黃體生成素，睪酮，泌乳素水平，增加患者的排卵率。鄭小敏等[29]應用蒼附導痰湯酌加生黃芪、炒黨參、淫羊藿、生山楂、丹參、白芥子、雞內金、川連、穿山甲等治療PCOS合并IR患者60例，發(fā)現(xiàn)其較口服西藥二甲雙胍比較，可更顯著地增加患者的排卵率，降低血清黃體生成素（LH）水平。并且中藥組可有效降低患者雄激素水平，增加血清促卵泡刺激素（FSH）水平。另有研究顯示蒼附導痰湯聯(lián)合克羅米芬比單獨應用克羅米芬，可更有效的降低PCOS患者的血清FSH、LH水平，并改善其臨床癥狀[30]。王小燕[31]將120例肥胖型PCOS患者平均分為2組，對照組給予二甲雙胍治療，觀察組給予蒼附導痰湯聯(lián)合二甲雙胍治療，發(fā)現(xiàn)觀察組較對照組可更有效地降低患者的體質量、BMI、腰圍/臀圍、瘦素水平、血清睪酮（T）、泌乳素（PRL）和促性腺激素釋放激素（GnRH），顯著升高血清性激素結合球蛋白（SHBG）水平，并可明顯提高患者的正常排卵率和受孕率。動物實驗性研究顯示蒼附導痰湯可通過上調卵巢組織中芳香化酶P450（CYP19）基因的表達量，下調卵巢組織中17α-羥化酶（CYP17）基因的表達量，降低卵巢雄激素的產生[32]。

3.3 全身及卵巢胰島素抵抗的調控研究 王巖等[33]應用蒼附導痰湯治療肥胖型PCOS患者30例，發(fā)現(xiàn)蒼附導痰湯可顯著降低患者的空腹胰島素、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）及血清瘦素水平，并可升高血清脂聯(lián)素水平。不同劑量加減蒼附導痰湯對肥胖型PCOS-IR大鼠胰島素抵抗的實驗研究顯示，加減蒼附導痰湯可上調PCOS大鼠卵巢及骨骼肌組織中PI3K/PKB蛋白相對表達量升高，而降調mTOR蛋白相對表達量，并具有濃度依賴性，推測蒼附導痰湯對于PCOS大鼠胰島素抵抗的改善可能是通過影響胰島素信號通路PI3K/PKB/mTOR的活性所起的作用[34]。體外實驗研究顯示，蒼附導痰湯通過調控過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α（PGC-1α）信號通路，促進線粒體進行生物合成、葡萄糖的利用、脂肪酸氧化而改善大鼠卵巢顆粒細胞的胰島素抵抗[35]。

3.4 子宮內膜胰島素抵抗的調控研究 有學者通過對蒼附導痰湯的應用研究，發(fā)現(xiàn)其對子宮內膜胰島素抵抗具有改善作用。如有研究發(fā)現(xiàn)加減蒼附導痰湯能增加痰濕阻滯型PCOS患者子宮內膜組織胰島素受體的表達，有利于子宮內膜局部的糖代謝，改善局部胰島素抵抗[36]。丁彩飛等[37]通過輔助生殖技術結合應用蒼附導痰湯加減方治療355例PCOS不孕癥患者，發(fā)現(xiàn)蒼附導痰湯加減方可提高PCOS患者妊娠率，其機制與其改善子宮動脈血流及子宮內膜胰島素抵抗并改善子宮內膜容受性有關。陶莉莉等[38]對加減蒼附導痰湯（蒼附導痰湯酌加石菖蒲、黃芪、皂角刺、淫羊藿、當歸、丹參、山藥）進行動物實驗研究，發(fā)現(xiàn)加減蒼附導痰湯可增加子宮內膜組織葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4），胰島素受體的表達，改善子宮內膜胰島素受體缺陷和胰島素抵抗，提高子宮內膜對葡萄糖的利用。

從上述研究可以看出，很多學者在應用蒼附導痰湯時酌加健脾、化痰、活血類藥物。因痰致瘀，或因瘀致痰，痰與瘀血?；ハ酀B透，互結不化。所以活血藥物的應用有利于痰瘀消散。另外還常酌加補腎溫陽之品，如菟絲子、淫羊藿等。因為從痰濕形成病機的角度，溫補腎陽有助于溫化脾陽，更利于痰濕之邪的消除，從而更有效地糾正患者的病理體質，改善各器官胰島素抵抗的病機。

4 蒼附導痰湯的現(xiàn)代藥理研究

蒼附導痰湯由蒼術、香附、半夏、茯苓、陳皮、膽南星、枳殼、甘草、生姜組成。蒼術具有降低肌糖原以及肝糖原的作用，從而有效抑制因糖原生成所導致的耗氧量增加。文獻研究指出蒼術能顯著預防四氧嘧啶致小鼠的血糖升高，降低四氧嘧啶性糖尿病家兔的血糖[39-40]。香附性辛、微苦、微甘，平，歸肝、脾、三焦經，具有行氣止痛、活血調經的功效，常用于治療閉經及PCOS[41]。針對香附治療糖尿病的傳統(tǒng)說法，有學者將香附提取物以500 mg/kg對四氧嘧啶所致高血糖大鼠連續(xù)灌胃，發(fā)現(xiàn)可顯著降低大鼠的血糖水平，并認為其與1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基的清除作用有關[42]。茯苓具有降血糖、降血脂的功效。有學者從茯苓中提取有效化學成分6-羊毛甾烷-三萜化合物，發(fā)現(xiàn)其對脂肪細胞的葡萄糖攝取有顯著的刺激作用，可增加胰島素受體底物-1、AKT和AMP激活激酶（AMPK）的磷酸化，誘導GLUT4的轉位和表達[43]。另有研究發(fā)現(xiàn)茯苓多糖可通過p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）及過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）信號通路降低肥胖伴有高血糖、高度胰島素抵抗的 db/db2型糖尿病小鼠空腹血糖，血清肌酐及尿素氮水平[44]。川陳皮素可以通過TGF-β/Smads信號通路改善糖尿病腎病大鼠的病理損害[45]。甘草提取物甘草黃酮提取物可顯著降低2型糖尿病大鼠血糖、調節(jié)脂代謝紊亂，并改善胰島素抵抗[46]。從中藥系統(tǒng)藥理學數據庫與分析平臺（TCMSP）結合文獻檢索中尋找半夏對中可能的藥效成分作用靶點，發(fā)現(xiàn)半夏共篩選出潛在活性成分26個，其中作用于PCOS的核心靶點有PTGS2、PGR、ESR1、NOS3等[47]。枳殼，辛、酸、微寒，歸脾、胃經。通過化學成分及藥理學作用研究顯示，枳殼具有降血糖、降血脂、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、保肝、激活AMPK信號通路，促進葡萄糖消耗等多種作用[48-49]。膽南星，微辛，性涼，善祛痰息風，藥效學研究顯示其抗炎作用與阿司匹林差異無統(tǒng)計學意義[50]。而生姜含有姜辣素、黃酮類、揮發(fā)油等多種成分，具有改善血液循環(huán)，抗炎、抗氧化及抗腫瘤等多種作用[51]。

5 結語

PCOS胰島素抵抗的主要病機為脾虛痰濕、痰瘀互結，采用蒼附導痰湯治療可獲得較為確切的療效。蒼附導痰湯糾正PCOS患者的排卵障礙、月經異常、不孕及子宮內膜病變的作用機制可能與以下幾點有關：1）改善下丘腦胰島素抵抗，從而調控促性腺激素的分泌異常;2）改善卵巢胰島素抵抗，糾正高雄性激素血癥的內分泌紊亂，進而有效調節(jié)糖脂代謝;3）改善子宮內膜胰島素抵抗，促進子宮內膜容受性的恢復，促進胚泡發(fā)育，有利于早期妊娠，改善孕婦體質，避免流產，并降低子宮內膜增生性病變的發(fā)生率。

參考文獻

[1]Gao J，Zhou L，Hong J，et al.Assessment of insulin resistance in Chinese PCOS patients with normal glucose tolerance[J].Gynecol Endocrinol，2017，33（11）：888-891.

[2]Szosland K，Lewinski A.Insulin resistance-“the good or the bad and ugly”[J].Neuro Endocrinol Lett，2018，39（5）：355-362.

[3]Chen W，Balland E，Cowley MA.Hypothalamic Insulin Resistance in Obesity：Effects on Glucose Homeostasis[J].Neuroendocrinology，2017，104（4）：364-381.

[4]DiVall SA，Herrera D，Sklar B，et al.Insulin receptor signaling in the GnRH neuron plays a role in the abnormal GnRH pulsatility of obese female mice [J].PLoS One，2015，10（3）：e0119995.

[5]Harter CJL，Kavanagh GS，Smith JT.The role of kisspeptin neurons in reproduction and metabolism [J].J Endocrinol，2018，238（3）：R173-R183.

[6]Esparza LA，Schafer D，Ho BS，Thackray VG，Kauffman AS.Hyperactive LH Pulses and Elevated Kisspeptin and NKB Gene Expression in the Arcuate Nucleus of a PCOS Mouse Model [J].Endocrinology，2020，161（4）：bqaa018.

[7]Izzi-Engbeaya C，Comninos AN，Clarke SA，et al.The effects of kisspeptin on β-cell function，serum metabolites and appetite in humans[J].Diabetes Obes Metab，2018，20（12）：2800-2810.

[8]Patel R，Shah G.Insulin Sensitizers Modulate GnRH Receptor Expression in PCOS Rats[J].Arch Med Res，2018，49（3）：154-163.

[9]Rosenfield RL，Ehrmann DA.The Pathogenesis of Polycystic Ovary Syndrome（PCOS）：The Hypothesis of PCOS as Functional Ovarian Hyperandrogenism Revisited[J].Endocr Rev，2016，37（5）：467-520.

[10]Munir I，Yen HW，Geller DH，et al.Insulin augmentation of 17alpha-hydroxylase activity is mediated by phosphatidyl inositol 3-kinase but not extracellular signal-regulated kinase-1/2 in human ovarian theca cells[J].Endocrinology，2004，145（1）：175-183.

[11]O′Reilly MW，Kempegowda P，Jenkinson C，et al.11-Oxygenated C19 Steroids Are the Predominant Androgens in Polycystic Ovary Syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab，2017，102（3）：840-848.

[12]Li S，Qi J，Tao Y，et al.Elevated Levels of Arachidonic Acid Metabolites in Follicular Fluid of PCOS Patients[J].Reproduction，2020，159（2）：159-169.

[13]Hong SH，Sung YA，Hong YS，et al.Polycystic ovary morphology is associated with insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome[J].Clin Endocrinol（Oxf），2017，87（4）：375-380.

[14]Zhang D，Yang X，Li J，et al.Effect of hyperinsulinaemia and insulin resistance on endocrine，metabolic and fertility outcomes in women with polycystic ovary syndrome undergoing ovulation induction[J].Clin Endocrinol（Oxf），2019，91（3）：440-448.

[15]Schulte MM，Tsai JH，Moley KH.Obesity and PCOS：the effect of metabolic derangements on endometrial receptivity at the time of implantation[J].Reprod Sci，2015，22（1）：6-14.

[16]Qi J，Wang W，Zhu Q，et al.Local Cortisol Elevation Contributes to Endometrial Insulin Resistance in Polycystic Ovary Syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab，2018，103（7）：2457-2467.

[17]Cabrera-Cruz H，Oróstica L，Plaza-Parrochia F，et al.The insulin-sensitizing mechanism of myo-inositol is associated with AMPK activation and GLUT-4 expression in human endometrial cells exposed to a PCOS environment[J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2020，318（2）：E237-E248.

[18]Eng GS，Sheridan RA，Wyman A，et al.AMP kinase activation increases glucose uptake，decreases apoptosis，and improves pregnancy outcome in embryos exposed to high IGF-I concentrations[J].Diabetes，2007，56（9）：2228-2234.

[19]Mayama R，Izawa T，Sakai K，et al.Improvement of insulin sensitivity promotes extravillous trophoblast cell migration stimulated by insulin-like growth factor-I[J].Endocr J，2013，60（3）：359-368.

[20]Harris HR，Terry KL.Polycystic ovary syndrome and risk of endometrial，ovarian，and breast cancer：a systematic review[J].Fertil Res Pract，2016，2：14.

[21]Lai Y，Sun C.Association of abnormal glucose metabolism and insulin resistance in patients with atypical and typical endometrial cancer[J].Oncol Lett，2018，15（2）：2173-2178.

[22]Zheng XR，Pan X，Zhang J，et al.Hyperinsulinemia-induced PAX6 expression promotes endometrial epithelial cell proliferation via negatively modulating p27 signaling[J].Biomed Pharmacother，2018，97：802-808.

[23]韓珊.內脂素/胰島素對多囊卵巢綜合征子宮內膜間質細胞作用的研究[D].天津：天津醫(yī)科大學，2018.

[24]Liu X，Yuan H，Niu Y，et al.The role of AMPK/mTOR/S6K1 signaling axis in mediating the physiological process of exercise-induced insulin sensitization in skeletal muscle of C57BL/6 mice[J].Biochim Biophys Acta，2012，1822（11）：1716-1726.

[25]李霞.蒼附導痰湯加減治療婦科病醫(yī)案3則[J].中醫(yī)藥導報，2009，15（8）：67.

[26]馬玉雙，張麗.蒼附導痰湯在婦科病中應用舉隅[J].新中醫(yī)，2008，40（12）：87.

[27]孟繁詞.丹參酮膠囊聯(lián)合蒼附導痰湯治療PCOS患者的療效研究[D].哈爾濱：黑龍江中醫(yī)藥大學，2018.

[28]王丹，孫琳，楊瑰艷，等.蒼附導痰湯加減聯(lián)合來曲唑辨證治療多囊卵巢綜合征及對促排卵及生殖激素的影響[J].中華中醫(yī)藥學刊，2019，37（3）：717-720.

[29]鄭小敏，華宙佳，丁彩飛.蒼附導痰湯加減方對痰濕型多囊卵巢綜合征合并胰島素抵抗患者生殖內分泌及糖代謝的影響[J].浙江中西醫(yī)結合雜志，2013，23（3）：216-217.

[30]潘雪娟.蒼附導痰湯與克羅米芬聯(lián)用對多囊卵巢綜合征的治療作用研究[J].實用婦科內分泌（連續(xù)型電子期刊），2019，6（6）：69，73.

[31]王小燕.加減蒼附導痰湯對肥胖型多囊卵巢綜合征患者性激素水平及受孕率的影響[J].吉林中醫(yī)藥，2018，38（4）：421-425.

[32]孫雪.蒼附導痰湯治療痰濕型PCOS患者的臨床療效觀察及其作用機制的研究[D].哈爾濱：黑龍江中醫(yī)藥大學，2016.

[33]王巖，陳瑩，王昕.蒼附導痰湯對肥胖型多囊卵巢綜合征患者脂聯(lián)素、瘦素及胰島素抵抗的影響[J].中華中醫(yī)藥學刊，2011，29（11）：2556-2558.

[34]盧如玲，王麗珍，袁爍，等.不同劑量加減蒼附導痰湯對肥胖型PCOS-IR大鼠胰島素抵抗的影響[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2018，11（8）：1186-1191.

[35]金小琴，崔琳，劉衛(wèi)紅，等.蒼附導痰湯通過miR-29a靶向調節(jié)PGC-1α表達對大鼠卵巢顆粒細胞代謝的影響[J].時珍國醫(yī)國藥，2019，30（2）：311-314.

[36]王慧穎，林暄.加減蒼附導痰湯對痰濕阻滯型多囊卵巢綜合征患者子宮內膜胰島素及其受體作用研究[J].湖南中醫(yī)藥大學學報，2014，34（10）：43-45.

[37]丁彩飛，王晨曄，楊欣，等.蒼附導痰湯加減方對多囊卵巢綜合征不孕癥患者子宮內膜容受性的影響[J].中國中西醫(yī)結合雜志，2014，34（11）：1297-1301.

[38]陶莉莉，王慧穎，桑霞，等.加減蒼附導痰湯對PCOS模型大鼠子宮內膜GLUT4表達的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2013，19（5）：251-255.

[39]張明發(fā)，沈雅琴.蒼術及其有效成分對心血管和代謝系統(tǒng)藥理作用的研究進展[J].抗感染藥學，2017，14（2）：244-249.

[40]田會東，郭麗娜，賈明璐，等.蒼術-玄參藥對治療2型糖尿病作用機制的網絡藥理學研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2019，34（5）：1274-1278.

[41]汪曉蓉，邸莎，趙林華，等.香附的臨床應用及其用量探究[J].吉林中醫(yī)藥，2019，39（10）：1297-1300.

[42]Raut NA，Gaikwad NJ.Antidiabetic activity of hydro-ethanolic extract of Cyperus rotundus in alloxan induced diabetes in rats[J].Fitoterapia，2006，77（7-8）：585-588.

[43]Huang YC，Chang WL，Huang SF，et al.Pachymic acid stimulates glucose uptake through enhanced GLUT4 expression and translocation[J].Eur J Pharmacol，2010，648（1-3）：39-49.

[44]李佳丹，周迪夷.茯苓多糖對db/db小鼠腎臟保護作用及其對p38MAPK/PPAR-γ信號通路的影響[J].中國中醫(yī)藥科技，2019，26（3）：346-350.

[45]王小飛，吳國泰，牛亭惠，等.生姜的化學、藥理及應用[J].中國果菜，2016，36（6）：23-26，29.

[46]趙海燕，王勇，吳力武，等.甘草黃酮對2型糖尿病大鼠血糖、血脂等生化指標的影[J].國糖尿病雜志，2012，20（1）：65-69.

[47]逯克娜，林寒梅，黃巍，等.基于網絡藥理學的化痰通脈飲“半夏-當歸”藥對抗多囊卵巢綜合征作用機制的研究[J].時珍國醫(yī)國藥，2019，30（3）：539-543.

[48]舒尊鵬，胡書法，翟亞東，等.中藥枳殼化學成分及藥理作用研究[J].科技創(chuàng)新與應用，2012（17）：8-9.

[49]龔斌，李琴，胡小紅，等.枳殼化學成分及藥理作用研究進展[J].南方林業(yè)科學，2019，47（3）：40-45.

[50]崔小天，殷東風.膽南星抗炎鎮(zhèn)痛體內藥效學研究[J].遼寧中醫(yī)藥大學學報，2019，21（6）：54-57.

[51]王小飛，吳國泰，牛亭惠，等.生姜的化學、藥理及應用[J].中國果菜，2016，36（6）：23-29.

（2020-05-16收稿 本文編輯：楊覺雄）

本期編輯：孫昊