養心方對缺血性腦卒中后睡眠障礙患者睡眠質量及血清5-HT、BDNF水平的影響

喬煦，吳廣，王鈺

（南陽南石醫院，河南 南陽 473000）

缺血性腦卒中是中老年常見的腦血管疾病，一般是在多種因素的誘導和影響下導致參與腦供血的血管動脈腔閉塞，患者會出現一系列神經癥狀，具有高發病率、高并發癥率的特點［1-2］。卒中后睡眠障礙為本病常見的并發性功能障礙，流行病學調查顯示［3］，卒中后睡眠障礙發病率可達36.6%～56.7%，患者表現為失眠、過度睡眠或睡眠周期紊亂，部分可伴有焦慮、急躁等精神心理癥狀，同時可加重冠心病、高血壓、糖尿病等疾病風險，不利于腦卒中后康復。目前臨床上針對本病的西藥主要包括鎮靜催眠類藥物，但過度應用可能導致患者正常睡眠結構發生改變并產生藥物依賴以及不良反應［4-5］，而中醫藥在治療睡眠障礙方面效果較好，因此本研究探討了養心方聯合黛力新對腦卒中后睡眠障礙患者睡眠質量及血清5-HT、BDNF 水平的影響，研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月—2021年6月于南陽南石醫院就診的78 例腦卒中后睡眠障礙患者進行前瞻性研究，依據隨機數字表隨機分為對照組和觀察組，每組各39 例。對照組39 例，男性21 例，女性18 例；年齡（65.37±4.33）歲。觀察組39例，男性20例，女性19例；年齡（64.47 ± 4.79）歲。兩組患者的性別、年齡等一般資料經統計學檢驗無統計學意義，具有可比性（P＞0.05）。本研究已通過南陽南石醫院醫學倫理會審查（批準號：2018-IEC-YJ-002）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

缺血性腦卒中診斷標準參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［6］制定。①屬急性發病；②出現例如單側肢體或面部出現麻木無力癥狀、語言功能障礙等明顯神經功能局灶性缺損癥狀；③責任缺血性病灶不明確時需滿足癥狀持續24 h 以上、責任缺血性病灶經影像學檢查明確后可不限癥狀持續時間；④排除非血管性病因；⑤經腦部CT 或MRI 檢查排除腦出血的可能。腦梗死的分期標準：發病2周內為急性期，發病2周～6個月為恢復期，發病6個月后為后遺癥期。

失眠診斷標準參考《CCMD-3 中國精神障礙分類與診斷標準》［7］制定。以失眠為主要癥狀并繼發以下癥狀：入睡困難、多夢、易醒、醒后難以入眠且感到疲乏、日間頭暈、困倦，每周至少發生3 次且持續超過1個月。

1.2.2 中醫辨證標準

參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［8］中風病氣虛血瘀證辨證要點。主癥：半身不遂，口舌歪斜，言語謇澀或不語，感覺減退或消失；次癥：面色白，氣短乏力，自汗出，舌質暗淡，舌苔白膩或有齒痕，脈沉細。

1.3 納入標準

①經上述中、西醫診斷標準確診為卒中后睡眠障礙的患者，患者為首次發病；②患者年齡為18～70 周歲；③匹茲堡睡眠質量指數量表（PSQI）［9］評分＞7分且無既往失眠史的患者；④簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①合并心腦血管疾病、肝腎功能障礙、血液系統疾病或內分泌功能紊亂等疾病不適宜參與本次研究的患者；②因關節疼痛、心衰或其他因素引發的繼發性失眠患者；③患者為妊娠或哺乳期婦女；④有藥物依賴或有酗酒史的患者；⑤術前1 個月有放療或化療治療史的患者；⑥有焦慮抑郁等精神障礙史的患者。

1.5 治療方法

對照組和觀察組患者均行常規對癥治療，包括臥床休息、降低顱內壓、調節血壓和血糖以及營養神經等，兩組患者均連續治療6周。

對照組：口服氟哌噻噸美利曲辛片（黛力新，廠家：H.Lundbeck A/S，批準文號：注冊證號H201711，規格：每片含氟哌噻噸0.5 mg 和美利曲辛10 mg）進行治療，每日2次，每次1片，早餐和午餐后分別服用。

觀察組：在對照組基礎上服用養心方，組方：黃芪30 g，黨參15 g，當歸20 g，茯神20 g，遠志15 g，酸棗仁15 g，丹參10 g，桃仁10 g 和桔梗10 g。由我院中藥房統一煎制，每日1劑，每劑300 mL，早晚餐后分次溫服。

1.6 觀察指標

①匹茲堡睡眠質量指數量表：根據匹茲堡睡眠質量指數量表（PSQI）［9］評估兩組患者治療前和治療后的睡眠狀態并進行療效評估，PSQI量表分為7個因子，共18 個條目，每個因子根據嚴重程度計為0～3 分，PSQI總分為21 分，PSQI 評分越高則患者睡眠質量越差。②5-羥色胺（5-HT）含量：抽取兩組患者治療前和治療后晨起空腹靜脈血并行血清分離，采用酶聯免疫吸附法檢測血清腦源性神經營養因子（BDNF）含量，采用高效液相電化學檢測法檢測血清中5-羥色胺（5-HT）含量。③神經功能缺損評分量表：根據中國腦卒中患者臨床神經功能缺損評分量表（CSS）評估兩組患者治療前和治療后神經功能缺損程度，CSS 量表分為意識、水平凝視功能、面癱、言語、上肢肌力、手肌力、下肢肌力、步行能力等共8 個項目，總分為45 分，分數越高則神經功能缺損程度越嚴重。

1.7 臨床療效判定標準

治愈：PSQI 變化率≥75%，且不良睡眠情況好轉；顯著進步：50%≤PSQI變化率＜75%，且不良睡眠情況顯著改善；好轉：25% ≤PSQI 變化率＜50%，且不良睡眠情況得到改善；無效：PSQI 變化率＜25%，且不良睡眠情況無改善。

PSQI 變化率（%）=（治療前PSQI 評分-治療后PSQI評分）/治療前PSQI評分×100%

1.8 統計學方法

本研究中的數據采用SPSS23.0 軟件進行處理分析，對符合正態分布和方差齊性的計量資料用±s表示，采用組間獨立樣本t檢驗和組內配對樣本t檢驗，不符合則采用非參數檢驗；計數資料采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。以P＜0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后睡眠質量變化情況

兩組患者治療前PSQI 評分比較無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者PSQI 評分均降低（P＜0.05），且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05），差異有統計學意義。見表1。

表1 兩組患者治療前后PSQI評分變化情況比較（±s，分）

表1 兩組患者治療前后PSQI評分變化情況比較（±s，分）

組別對照組觀察組t值P值例數39 39治療前13.64±2.64 13.51±2.54 0.222 0.825治療后11.28±2.48 8.90±2.52 4.204 0.000 t值4.069 8.046 P值0.000 0.000

2.2 兩組患者臨床療效比較

治療后觀察組總有效率94.87%，明顯高于對照組總有效率79.49%（P＜0.05），差異有統計學意義。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.3 兩組患者神經功能缺損變化情況

治療前兩組患者CSS 評分比較無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者CSS評分均降低（P＜0.05），且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05），差異有統計學意義。見表3。

表3 兩組患者CSS評分變化情況比較（±s，分）

表3 兩組患者CSS評分變化情況比較（±s，分）

組別對照組觀察組t值P值例數39 39治療前21.49±4.26 21.71±4.31 0.227 0.821治療后18.28±3.73 15.14±3.66 3.752 0.000 t值3.540 7.256 P值0.000 0.000

2.4 兩組患者血清5-HT、BDNF水平比較

治療前兩組患者血清5-HT、BDNF 水平比較無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者血清5-HT、BDNF 水平均升高（P＜0.05），且觀察組明顯高于對照組（P＜0.05），差異有統計學意義。見表4和表5。

表4 兩組患者血清5-HT水平比較（±s，pg/mL）

表4 兩組患者血清5-HT水平比較（±s，pg/mL）

組別對照組觀察組t值P值例數39 39治療前27.61±7.26 27.53±7.15 0.049 0.961治療后35.59±6.89 43.42±7.11 4.939 0.000 t值4.979 9.841 P值0.000 0.000

表5 兩組患者血清BDNF水平比較（±s，pg/mL）

表5 兩組患者血清BDNF水平比較（±s，pg/mL）

組別對照組觀察組t值P值例數39 39治療前3 379.80±117.06 3 364.28±129.55 0.555 0.580治療后3 954.29±164.13 4 317.40±170.55 9.580 0.000 t值17.796 27.792 P值0.000 0.000

3 討論

卒中后睡眠障礙作為腦卒中發病后常見的并發癥之一，臨床表現主要為睡眠潛伏期延長、失眠、白天過度嗜睡而夜間睡眠過短等睡眠結構紊亂，不僅降低患者生活質量，同時也不利于神經功能恢復，部分患者甚至因睡眠障礙而引發焦慮、抑郁、緊張等不良情緒，進一步阻礙了卒中后恢復進程［10］。此外有研究［11］報道，卒中后睡眠障礙可對患者免疫功能產生影響，最終誘發腦卒中復發。西醫治療卒中后睡眠障礙除根據腦卒中治療指南給予基礎對癥治療外，大多以鎮靜催眠類藥物輔助睡眠，但此類藥物只可短期內改善癥狀而非從根本上進行治愈，且長期應用可能出現困倦、頭暈、記憶力下降等不良反應。黛力新是一類復合制劑，此前主要作為抗焦慮抑郁藥應用于臨床治療中。一項全基因組關聯研究［12］報道，卒中后睡眠障礙患者載脂蛋白-4 和5-HT 的短等位基因（S）的變異與睡眠障礙的發生具有密切聯系。5-HT1A 受體作為主要的5-HT 受體，通過黛力新作用于5-HT1A 受體則可有效激活自身受體而減少抑制5-HT 的釋放，從而實現改善抑郁癥狀以及調節睡眠結構的作用。

睡眠障礙屬“不寐”“失眠”等范疇，中醫學認為血是營養全身的重要成分，也為精神情志活動的物質基礎，即血以養神。中風患者，正氣本虛，而氣虛則無力推動血行，血行遲緩，積滯成瘀，形成氣血虧虛、瘀血阻滯，難以養神，故見患者健忘、失眠、多夢、神志恍惚等精神癥狀。養心方由黃芪、黨參、當歸、茯神、遠志、酸棗仁、丹參、桃仁、桔梗配伍而成，最早出自《證治準繩》，其中黃芪、黨參為君，黃芪可補中健脾、升陽舉陷，在《醫學衷中參西錄》中有“能補氣，兼能升氣，善治胸中大氣下陷”的記載，黨參有補中益氣、健脾益肺之效，二藥合用能健脾益氣，合治患者氣虛之證；臣藥為丹參、桃仁、當歸，丹參、桃仁活血祛瘀、清心除煩，當歸補血活血；佐之茯神、遠志、酸棗仁，茯神、酸棗仁安神寧心，遠志安神益智，而失眠多夢耗傷精氣血，重用安神之品以防精氣血暗耗，桔梗為使且有宣肺排痰之效，諸藥合用補益氣血兼養心安神，故名養心方。游秋云等［13］在一項通過直接睡眠實驗協同戊巴比妥鈉作用于小鼠的實驗中發現，茯神水煎液可增加小鼠入睡率并延長閾上戊巴比妥鈉小鼠睡眠時間，提示茯神有鎮靜催眠之效，同時具有一定的抗驚厥作用；張銀娣等［14］研究表明，黃芪中的活性成分黃芪皂苷甲具有一定的鎮痛鎮靜作用。

本次研究結果表明，治療后兩組患者PSQI評分均降低，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05），治療后觀察組治療總有效率94.87%明顯高于對照組79.49%（P＜0.05），說明養心方聯合黛力新可有效改善腦卒中后睡眠障礙患者睡眠質量，提高療效；治療后兩組患者CSS 評分均降低且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05），說明養心方聯合黛力新可改善患者神經功能。5-HT 對多巴胺的釋放有抑制作用，是一種可產生愉悅情緒的神經遞質；BDNF 是神經營養因子家族重要成員之一，主要存在于海馬和皮質中，在中樞神經系統中對促進神經元存活具有重要影響［15］，BDNF 可透過血腦屏障，且血清濃度與腦組織內BDNF 的表達呈正相關，其含量偏低反映大腦皮質發育不良或發生了損傷或應激缺氧［16］。本研究中，兩組患者治療后血清5-HT、BDNF 含量均升高且觀察組明顯高于對照組（P＜0.05），說明養心方可幫助調節中樞神經遞質以及促進腦損傷修復，進而改善睡眠結構。

綜上所述，養心方聯合黛力新對腦卒中后睡眠障礙患者療效較好，可有效改善患者神經功能和睡眠質量，其作用機制可能與血清5-HT、BDNF 含量的升高有關。