老年急性ST段抬高型心肌梗死患者左心室血栓形成的發生率、預測因素、治療策略和預后研究

郭春華 趙淑蘭 周秋杰 蔡穎

122000 朝陽市中心醫院心內科

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)起病急，病情重，死亡率高，是冠心病的危重類型，特別是老年患者因合并多種內科疾病，病情更復雜，死亡率更高，預后更差[1]。雖然目前早期再灌注治療，特別是急診經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療的廣泛開展和實施，STEMI患者死亡率明顯下降，但仍有許多相關并發癥亟待解決，尤其是室壁瘤、左心室附壁血栓形成(left ventricular thrombus，LVT)等。有研究證實，急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者LVT發生率為7.9%，常見于前壁心肌梗死，LVT可導致腦卒中在內的全身血栓栓塞性事件風險增高，致死率、致殘率增高，是STEMI常見的重要并發癥[2-3]。目前針對老年STEMI患者LVT形成的研究較少，并且老年人出血風險更高，LVT的抗栓策略不同于年輕患者，因此探討該類患者的臨床管理與預后對于臨床實踐具有重要意義。

1 對象和方法

1.1 研究對象

連續入選2016年1月至2020年1月就診于朝陽市中心醫院心內科，明確診斷為STEMI并接受急診PCI的老年(≥60歲)患者415例，所有患者均于住院期間和出院前或因需二次手術再次住院期間行超聲心動圖檢查。診斷室壁瘤的標準：(1)整個心動周期中室壁膨出；(2)局部室壁呈矛盾運動；(3)局部室壁變薄、回聲增強。LVT定義為附著于左心室內邊界分明、區別于梳狀肌的軟組織團塊[4]。超聲心動圖檢查存在LVT患者歸為LVT組，從非LVT患者中使用性別和年齡進行1∶2匹配，其中性別相同、年齡匹配采用±2進行，72例患者作為非LVT組，最終108例患者納入本研究。其中男性60例，年齡60～75歲，平均年齡(66.4±5.2)歲。

納入標準：(1)年齡≥60歲；(2)明確診斷STEMI[5]；(3)無PCI禁忌證，并于本次住院期間行罪犯血管的介入治療。排除標準：(1)合并嚴重并發癥(機械性并發癥、急性左心衰、反復發作性惡性心律失常、心臟驟停、心原性休克等)；(2)來診STEMI患者發病大于12 h；(3)既往心肌梗死病史；(4)既往行冠狀動脈旁路移植術后患者；(5)既往腦出血或腦梗死病史；(6)拒絕進行隨訪研究的患者。該研究得到朝陽市中心醫院倫理委員會的批準，所有患者均在手術前簽署書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料的采集 詳細記錄患者既往病史(高血壓、糖尿病、吸煙、心房顫動、PCI病史等)；實驗室檢查指標：白細胞、血紅蛋白、血小板、估測的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、心肌酶峰值；左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)和癥狀發作至首份心電圖(symptom to first electrocardiograph，STT)時間，以此反映該患者的缺血時間[6]。

1.2.2 急診PCI 所有患者在術前常規給予阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg(或替格瑞洛180 mg)負荷量，之后阿司匹林100 mg，1次/d，氯吡格雷75 mg(或替格瑞洛90 mg)，1次/d。所有患者均口服他汀調脂治療。經冠狀動脈造影后詳細記錄患者手術相關資料(SYNTAX評分、冠狀動脈病變情況、術后TIMI血流等)。

1.2.3 治療策略的選擇 使用CRUSADE評分對患者進行出血風險評估，對高出血風險患者采用單純雙聯抗血小板治療，對中危患者采用雙聯抗血小板+低分子肝素抗凝治療，對低危患者依據患者的經濟能力和意愿采用華法林或利伐沙班治療。

1.3 隨訪

所有患者均進行為期6個月的隨訪，在出院前、出院后1、3和6個月分別進行超聲心動圖檢查，明確血栓是否溶解，同時記錄患者的栓塞事件和大出血事件。腦血栓栓塞事件定義為因腦部血栓栓塞引起的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化，進而引起相應的臨床癥狀，并且除外左心房血栓。大出血事件定義為消化道出血、顱內出血、血紅蛋白降低≥3 g/dl、需要輸血的明顯出血、致死性出血。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 一般資料比較

老年STEMI患者LVT發生率為8.7%(36/415)。兩組患者的白細胞、血紅蛋白、血小板、肌酸激酶同工酶峰值、肌鈣蛋白I和eGFR比較，無統計學差異(均為P>0.05)。兩組患者的抗血小板用藥氯吡格雷和替格瑞洛比例也無統計學差異(均為P>0.05)。LVT組患者STT時間(9.8 h比7.2 h，P=0.003)、SYNTAX評分(32.5分比27.4分，P=0.028)和術后TIMI血流<3級比例(22.2%比6.9%，P=0.030)顯著高于非LVT組，LVT組患者LVEF(38.4%比42.8%，P=0.032)顯著低于非LVT組，見表1。

表1 兩組患者基線臨床特征比較

2.2 影響LVT形成的單因素和多因素分析

使用單因素logistic回歸分析發現，LVEF≤40%、STT>6 h和術后TIMI血流<3級與LVT形成相關(均為P<0.05)，繼而進入多因素分析模型。經多因素logistic回歸分析證實，LVEF≤40%(OR=7.26，95%CI： 2.96～20.23，P=0.02)和STT>6 h(OR=3.99，95%CI：1.83～9.62，P=0.03)是LVT形成的危險因素，見表2。

表2 影響LVT形成的logistic回歸分析

2.3 LVT形成患者的臨床特征與治療策略

36例LVT患者中主要為前壁心肌梗死38.9%(14/36)，其次為廣泛前壁心肌梗死27.8%(10/36)。從病變情況上看三支病變比例最高44.4%(16/36)，其次為雙支病變33.3%(12/36)，單支病變比例最低22.2%(8/36)。5例患者因CRUSADE評分>40分，屬于出血高風險人群，因此予單純雙聯抗血小板治療；在其他31例接受抗凝治療的患者中，10例患者接受低分子肝素抗凝治療；10例患者接受華法林抗凝治療，其中4例患者INR在2.0～3.0之間，3例患者INR<2.0，3例患者未監測INR；11例患者接受利伐沙班抗凝治療。

2.4 隨訪

在單純接受雙聯抗血小板治療的5例患者中，1例院內死亡，2例隨訪6個月時LVT消失，1例血栓機化；在接受低分子肝素抗凝的10例患者中，5例LVT消失，1例患者未復查超聲；在華法林抗凝的10例患者中，7例LVT消失，但其中1例出現消化道出血；在利伐沙班抗凝治療的11例患者中，8例LVT消失，1例未復查超聲，無出血事件發生(圖1)。隨訪中，LVT組患者有1例出現腦卒中，該患者接受雙聯抗血小板+低分子肝素抗凝，無心房顫動病史，超聲心動圖提示左心房無血栓形成，LVT患者體循環栓塞事件發生率為2.8%。非LVT組患者無血栓栓塞事件的發生。

LV：左心室；LA：左心房；A：入院時可見左心室血栓形成(箭頭所示)；B：經抗凝治療3個月血栓消失

3 討論

本研究針對老年STEMI患者LVT發生率、可能的危險因素及治療策略進行探討。既往研究發現AMI患者LVT發生率為7.9%(145/1 833)[7]，主要見于前壁，下壁少見[4， 8]。Habash等[9]研究發現隨著PCI的廣泛開展，LVT的發生率由33%降至10%，但是由于檢查方法的不同、篩查時間的不一和復查頻率的不同，各中心報道的LVT的發生率差異性較大。值得注意的是，STEMI患者LVT發生率顯著高于非ST段抬高型心肌梗死，既往研究證實LVEF<40%是LVT的獨立危險因素[8]。本研究發現老年STEMI患者LVT發生率為8.7%，略高于既往研究，推測因老年人合并多種內科疾病，心功能更差，老年STEMI可能面臨更高的LVT發生風險，同時本研究也發現LVT主要見于前壁和廣泛前壁心肌梗死。

既往有學者報道LVT體循環血栓栓塞發生率為11.3%[2]，本研究LVT體循環栓塞發生率為2.8%，遠低于國外報道，與國內學者報道(2.6%)相近[8]，推測本研究入選的為老年患者，這些患者常存在多種內科疾病，很大比例患者長期口服阿司匹林抗血小板治療。同時，不同的治療策略之間是否有不同的臨床預后仍不清楚。未來需要對亞裔人群LVT開展大樣本、多中心研究驗證我們的結論。

近期研究證實心房顫動與LVT發生無相關性[3]，而本研究通過多因素logistic回歸分析發現LVEF≤40%是LVT發生的獨立危險因素，這可能與心力衰竭導致血流瘀滯有關。STEMI患者常伴隨左心室收縮功能的異常和心肌節段性運動異常，進而導致心臟局部血流緩慢，引起LVT風險增高。正如Takasugi等[10]研究證實，LVEF降低患者LVT形成風險顯著高于LVEF正常患者，同時LVT患者室壁運動異常顯著高于非LVT患者，這也間接表明PCI時代早期再灌注治療，特別是早期有效再灌注可有效改善心功能進而降低LVT的發生率。另外本研究發現STT>6 h是LVT的危險因素，STT時間定義為發病至心電圖“零時間”的時間，以此概念描述患者癥狀發作至STEMI診斷的總缺血時間[6]。STT 時間越長患者的心肌壞死越多，心功能就越差，因此LVT風險就越高，因STEMI發作6 h心肌壞死已經在70%，在STEMI發作的前6 h心肌壞死面積呈直線上升，因此本研究定義STT截點為6 h。與既往研究相似，本研究證實延遲介入治療是LVT形成的危險因素[1]。

LVT出現外周循環栓塞致死率、致殘率高，因此，對于LVT患者預防栓塞的治療至關重要，目前指南無統一推薦，是否對LVT形成高危人群進行預防性治療也存在爭議。比較一致的觀點是對LVT患者進行抗凝治療，但是抗凝藥物[低分子肝素、華法林、新型口服抗凝藥(new oral anticoagulants，NOAC)]選擇和臨床效果是否有差異仍不清楚[11]。目前沒有針對STEMI合并LVT抗凝治療的大樣本隨機對照研究。2017 年ESC的STEMI指南指出，對于STEMI合并LVT建議在權衡出血風險后可考慮抗凝治療，但未對具體的藥物或劑量進行推薦[12]。而 ACC/AHA指南建議，對STEMI合并LVT患者雙聯抗血小板的同時加用華法林抗凝治療，將 INR 控制在2.0～2.5[13]。ATLAS ACS-2-TIMI-51研究證實小劑量利伐沙班(2.5 mg，2次/d)加標準的雙聯抗血小板治療可降低AMI患者主要不良心血管事件，同時不帶來大出血事件增加[14]。COMPASS研究[15]證實，穩定性冠心病患者使用小劑量利伐沙班(2.5 mg，2次/d)聯合阿司匹林與單用阿司匹林相比可降低心血管事件。隨著NOAC在冠狀動脈領域的應用，特別是急性冠狀動脈綜合征合并心房顫動患者PCI術后的抗凝治療，循證醫學證據越來越充分，其有效性和安全性也得以證實。本研究也證實，利伐沙班對LVT有較好的臨床效果，72.7%(8/11)LVT經治療后消失，同時未帶來大出血事件的發生。因華法林的臨床治療效果差異較大，同時受藥物、食物的影響較大，需要監測INR，而NOAC使用起來更方便，不需要監測凝血，可提高患者的依從性，特別是對老年患者。因老年STEMI同時面臨高缺血風險和高出血風險，對于合并LVT的患者抗栓治療需要個體化。建議依據CRUSADE進行個體化的抗栓治療策略。

綜上，LVEF≤40%和STT>6 h是老年STEMI患者LVT形成的危險因素，合并LVT患者的治療需要個體化。但是，本研究存在以下不足之處：(1)LVT評估采用的經胸超聲心動圖，很難發現較小的或局限于心尖的血栓，會低估LVT的發生率；(2)樣本量較少，存在偏倚；(3)因樣本量少，未對不同治療方案進行對比研究，特別是NOAC在LVT中的應用；(4)僅對短期預后進行觀察研究，患者的長期預后仍不清楚，未來需要大樣本、多中心的前瞻性研究驗證。

利益沖突：無