鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑對合并射血分數中間值心力衰竭的糖尿病患者心腎臨床結局的影響

郝修宏 王磊 白智峰

476100 商丘市第一人民醫院心內二科

合并心力衰竭的2型糖尿病患者發生心腎臨床結局風險增加[1-2]。在近期的一項西班牙的回顧性研究中，共納入2001—2015年的42 937例患者，其中16.41%合并2型糖尿病和心力衰竭，隨訪發現2型糖尿病合并心力衰竭患者的住院期間死亡風險(14.29%比11.37%，P=0.003)和心腎臨床結局風險(18.22%比14.72%，P=0.001)均顯著增加[3]。特別是對于合并基礎心血管疾病(包括外周動脈疾病或卒中)的患者，心腎結局事件的風險增加更明顯[4]。大量研究發現，鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors，SGLT2i)可降低具有廣泛心血管風險的患者的心力衰竭惡化風險和死亡率[5-9]。因此，SGLT2i可顯著降低2型糖尿病和射血分數降低患者的主要心血管事件和腎功能衰竭風險，對尚無心血管疾病的個體也有同樣的效果。但在射血分數中間值心力衰竭(heart failure with midrange ejection fraction，HFmrEF)的糖尿病患者中，SGLT2i能否降低心腎臨床結局事件風險的相關研究較少。因此，我們回顧性分析合并HFmrEF的糖尿病患者的臨床和隨訪資料，探討SGLT2i對其心腎臨床結局的影響。

1 對象和方法

1.1 研究對象

2019年1月至2020年10月商丘市第一人民醫院心內科收治的合并HFmrEF的糖尿病患者共512例，回顧性選取臨床資料完整的350例納入本研究，其中男性177例，年齡30～67歲，平均(47.7±18.4)歲。根據入院時是否應用SGLT2i分為SGLT2i組76例和對照組274例。

1.2 納入和排除標準

納入標準：(1)18～80歲，性別不限；(2)根據《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》定義合并HFmrEF[10]，需滿足以下標準，包括①心力衰竭的癥狀體征，包括呼吸困難、肺部濕啰音和下肢水腫等；②左室射血分數為40%～49%；③N末端B型利鈉肽原>125 pg/ml，并符合以下至少1條附加標準：相關的結構性心臟病，包括左心室肥厚和(或)左心房擴大；左心室舒張功能不全；(3)合并糖尿病；(4)臨床和隨訪資料完整。排除標準：(1)年齡<18歲或>80歲；(2)伴有嚴重心力衰竭(NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級)或嚴重肺臟、肝臟和(或)腎臟功能衰竭；(3)同時合并其他手術。本研究符合醫學倫理學臨床研究的要求和標準。

1.3 研究方法

從本院的醫院信息系統中，收集并記錄患者入院時的基本信息，包括一般情況、病史、實驗室檢查結果、心臟超聲及治療情況。記錄入院后24 h內檢測的N末端B型利鈉肽原水平。隨訪主要觀察心腎事件，包括死亡、急性心力衰竭入院、急性冠狀動脈綜合征和急性腎功能不全。

入院后48 h內，由一名超聲科主治醫師進行超聲心動圖檢查，另一名超聲科醫師對檢查結果進行復審，若有疑問則復查超聲心動圖。采用Vivid E95型彩色多普勒超聲儀(美國GE公司)，配有M5S二維心臟探頭，應用簡化Simpson法，在胸骨旁左室長軸切面測量左室舒張末期內徑、左室收縮末期內徑和左室射血分數。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 基線資料分析

兩組患者的年齡、體質指數、吸煙比例、既往病史(包括高血壓、陳舊性心肌梗死、高脂血癥、心房顫動、短暫性腦缺血發作/卒中、慢性腎功能不全)、超聲心動圖指標及其他用藥等基線資料均相似，差異無統計學意義(均為P>0.05)，見表1。SGLT2i組分別有37例(48.7%)應用達格列凈、19例(25.0%)卡格列凈和20例(26.3%)恩格列凈。

表1 兩組患者的基線資料比較

2.2 預后比較

平均隨訪時間為(10.3±5.6)個月，有33例(9.4%)心腎事件，SGLT2i組和對照組分別有5例(6.6%)和28例(10.2%)。SGLT2i組的急性心力衰竭入院發生率顯著低于對照組[3.9%(3例)比6.6%(18例)，HR=0.599，95%CI：0.380～0.944，P=0.022]，但死亡[0(0例)比0.4%(1例)，HR=0.625，95%CI：0.129～3.126，P=0.573]、急性冠狀動脈綜合征[1.3%(1例)比1.8%(5例)，HR=0.743，95%CI：0.364～1.517，P=0.418]和急性腎功能不全[1.3%(1例)比1.5%(4例)，HR=0.872，95%CI：0.471～1.611，P=0.669]發生率均相似。

2.3 Kaplan-Meier生存分析

Kaplan-Meier生存分析結果顯示，SGLT2i與急性心力衰竭住院風險呈顯著負相關(OR=0.582，Log-rank檢驗P=0.016)；與心腎臨床結局呈顯著負相關(OR=0.649，Log-rank檢驗P=0.011)。

2.4 Logistic回歸分析

將單因素回歸分析結果中P<0.20的變量納入多因素logistic回歸分析，結果顯示，SGLT2i(OR=0.867，P=0.002)、年齡≥60歲(OR=1.814，P=0.012)和N末端B型利鈉肽原水平≥453.2 ng/L(OR=1.681，P=0.031)是合并HFmrEF的糖尿病患者發生心腎事件的獨立影響因素。

3 討論

本研究納入了350例HFmrEF的糖尿病患者，隨訪(10.3±5.6)個月，發現有33例(9.4%)心腎事件。SGLT2i組的急性心力衰竭入院比例顯著低于對照組(3.9%比6.6%，P=0.022)。此外，與既往研究結果相似[7-9]，本研究進一步發現，SGLT2i與急性心力衰竭住院風險和心腎臨床結局均呈顯著負相關，并且SGLT2i、老年和N末端B型利鈉肽原是發生心腎事件的獨立影響因素。

SGLT2i可降低合并心力衰竭的糖尿病患者的心腎臨床結局事件發生風險。CREDENCE試驗招募了4 401例2型糖尿病和慢性腎病患者，將其隨機分至卡格列凈或安慰劑組，研究發現一級預防的參與者(無心血管疾病，2 181例，49.6%)與二級預防的個體(2 220例，50.4%)相比，更為年輕(61歲比65歲)，女性更多(37%比31%)，糖尿病的持續患病時間也更短(15年比16年)。卡格列凈可降低總體的主要不良心血管事件的風險(HR=0.80)，且在一級預防(HR=0.68)和二級預防(HR=0.85)隊列的效果一致。對涵蓋心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心肌梗死的綜合預后的影響也相近[9]。在EMPA-REG OUTCOME?試驗中，對患有2型糖尿病和已確診心血管疾病的參與者進行了試驗，恩格列凈將心血管死亡風險降低了38%，全因死亡率降低了32%，心力衰竭住院風險降低了35%，腎病發生或惡化的風險降低了39%[11]。在有冠狀動脈旁路移植手術史的參與者中，與安慰劑組比較，恩格列凈的心血管死亡率降低48%(HR=0.52)，全因死亡率降低43%(HR=0.57)，心力衰竭住院率降低50%(HR=0.50)，腎病發生或惡化風險降低35%(HR=0.65)[12]。另一研究分析DAPA-HF的公開數據和EMPEROR-Reduced的患者水平的數據，旨在評估SGLT2i對致死性和非致死性心力衰竭事件和腎臟預后的影響，兩個試驗共8 474例患者，估算的治療效果將全因死亡率降低了13%(匯總HR=0.87)，將心血管死亡率降低了14%(HR=0.86)。SGLT2i還使心血管死亡或因心力衰竭而首次住院的綜合風險相對降低了26%(HR=0.74)，使因心力衰竭再次住院或心血管死亡的復合風險降低了25%(HR=0.75)。腎衰竭、腎原性死亡和死亡等復合腎終點的風險也同樣降低了(HR=0.62)[13]。EMPEROR-Reduced試驗將3 730例射血分數≤40%的NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級的心力衰竭患者隨機分至恩格列凈組(10 mg/d)或安慰劑組(雙盲)，除接受針對心力衰竭的推薦治療外加用恩格列凈或安慰劑。中位隨訪16個月，與安慰劑組比，恩格列凈可降低死亡、心力衰竭住院或需靜脈內治療的緊急心力衰竭就診的綜合風險(415例比519例，HR=0.76)[14]。然而，HFmrEF占心力衰竭患者的10%～20%，其臨床表型與射血分數保留和下降的心力衰竭不同；此外，其病理生理、治療與預后的臨床證據也非常有限。目前研究顯示，部分患者可轉變為射血分數保留和下降的心力衰竭。既往的一些小型的研究結果顯示，血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑可能改善HFmrEF患者的預后，然而，SGLT2i對其預后影響的研究不多[15]。本研究發現，對于HFmrEF患者，SGLT2i也可改善預后，主要降低急性心力衰竭再入院風險。

本研究局限性：單中心，樣本量小，回顧性研究，存在選擇偏倚；隨訪時間短，無法評估長期預后。不過，本研究顯示，SGLT2i可降低合并HFmrEF的糖尿病患者的心腎臨床結局風險，對臨床應用有一定的參考價值。

利益沖突：無