升板方聯合重組人白介素-11治療化療后血小板減少癥的效果研究

陳海燕，翟長云，王偉奇，朱蓉蓉，沈 洋，王晉秋

（鹽城市大豐人民醫院腫瘤科，江蘇 鹽城 224100）

血小板減少癥（thrombocyto penia）是外周血中血小板數量異常減少的現象[1]。化療可損傷機體免疫機制，使體內產生抗血小板抗體，大量破壞血小板，最終引起血小板數量減少[2]。對于化療引起的血小板減少癥，臨床治療以血小板輸注，聯合應用促血小板生成藥物為主，可持續獲得升血小板效應[3]。重組人白介素-11（重組人IL-11）是臨床常用的升血小板藥物，用于血小板減少癥的二線治療，或存在嚴重出血或出血風險患者的緊急治療中，效果確切；但重組人IL-11 單獨使用療效難以維持，且長期用藥后不良反應發生率較高[4]，故臨床多將其作為聯合治療方案的一種藥物。隨著中醫辨證療法在臨床應用的逐漸增加，有研究發現，中醫藥對化療后血小板減少癥有較理好的治療效果[5]，但既往相關報道較少。本研究觀察了聯合應用升板方與重組人白介素-11 治療化療后血小板減少癥的效果，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年3 月-2021 年2 月鹽城市大豐人民醫院接受化療后出現血小板減少癥的患者56 例，按照隨機數字表法分為聯合組和對照組，各28 例。對照組男16 例，女12 例；年齡36～53 歲，平均年齡（45.62±5.11）歲；組織病理學類型：腺癌9例，鱗癌12 例，其他7 例；臨床分期：Ⅲb 期17 例，Ⅳ期11 例；化療時間5～12 d，平均化療時間（7.09±1.21）d。聯合組男15 例，女13 例；年齡35～59 歲，平均年齡（46.28±5.27）歲；組織病理學類型：腺癌10例，鱗癌13 例，其他5 例；臨床分期：Ⅲb 期16 例，Ⅳ期12 例；化療時間6～14 d，平均化療時間（7.48±1.59）d。兩組性別、年齡、組織病理學類型、臨床分期、化療時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），研究可比。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬知情同意，并簽署同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①預計生存期≥6個月；②血常規檢查符合中國CSCO 制定的《腫瘤化療相關性血小板減少癥專家診療共識（2019 版）》[6]相關診斷標準。排除標準：①合并其他原因引起的血小板減少癥；②合并自身凝血功能障礙者；③合并既往患有血液系統相關疾病者；④合并藥物過敏者。

1.3 方法

1.3.1 對照組 給予重組人IL-11（北京雙鷺藥業股份有限公司，國藥準字S20030015，規格：1.5 mg×5瓶）治療，皮下注射，50 μg/kg，1 次/d，連用14 d。用藥期間監測血小板計數。

1.3.2 聯合組 在對照組的基礎上加用升板方治療。藥物配方：黨參30 g，白術30 g，生黃芪30 g，阿膠30 g，云苓20 g，雞血藤20 g，骨碎補15 g，藕節15 g，紫珠草20 g，花生衣40 g。上述藥物加水1000 ml，浸泡15 min 后，先大火燒開，后轉小火熬煮至300 ml。早中晚各服用1 次，1 劑/d。7 d 為1 個療程，2 個療程后評估療效。

1.4 評價指標 ①血小板計數：治療前、治療7、14 d后，空腹抽取患者靜脈肘血3 ml，離心分離血漿，取上清液，-4 ℃冷藏待測。庫貝爾全自動生化分析儀iChem-530（深圳市美思康電子有限公司）測定血小板計數（PLT）；②血小板持續時間：記錄兩組PLT≤30×109/L、SPC≥75×109/L 持續時間；③凝血功能：治療前、治療14 d 后，使用①項中空腹抽取所得血漿，測定纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時間（PT）、部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）。使用普朗全自動血凝分析儀PUN-2048B（江蘇鴻恩醫療器械有限公司）檢測，雙縮脲比色法，試劑盒購自同一公司，按照說明書操作；④治療效果評價[7]：顯效：治療7 d 后，SPC 增加率80%及以上，或SPC 基本恢復至正常值；有效：治療14 d 后，SPC 增加率50%～79%，或SPC 基本恢復至正常值；無效：上述標準均未達到，或SPC計數持續下降。顯效率+有效率=總有效率；⑤不良反應包括水腫、短暫性貧血、發熱、心房顫動。

1.5 統計學處理 研究數據使用SPSS 20.0 軟件進行處理，計數資料使用（%）表示，比較行字2檢驗，計量資料使用（）表示，比較行t檢驗，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血小板計數比較 治療7、14 d 后，兩組血小板計數均高于治療前，且聯合組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組血小板計數比較（，×109/L）

表1 兩組血小板計數比較（，×109/L）

2.2 兩組血小板持續時間比較 聯合組的SPC≤30×109/L、SPC≥75×109/L 持續時間均較對照組短，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血小板持續時間比較（，d）

表2 兩組血小板持續時間比較（，d）

2.3 兩組凝血功能比較 治療14 d 后，兩組FIB 水平較治療前上升，PT、APTT、TT 較治療前下降；且聯合組FIB 水平高于對照組，PT、APTT、TT 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組凝血功能比較（n=28，）

表3 兩組凝血功能比較（n=28，）

2.4 兩組治療效果比較 聯合組的治療有效率高于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組治療效果比較[n（%）]

2.5 兩組不良反應發生率比較 聯合組用藥后出現發熱1 例，出現短暫性貧血1 例，分別占3.57%，不良反應總發生率為7.14%。對照組用藥后出現水腫2 例，發熱2 例，均占7.14%；出現心房顫動1 例，占比3.57%，不良反應總發生率為17.86%，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（字2=0.653，P＞0.05）。

3 討論

血小板減少癥可增加皮膚、黏膜出血風險，嚴重者可引起胃腸道、中樞神經系統大量出血，危及患者生命[8]；既往多使用血小板輸注治療，雖有一定療效，但部分患者可出現血小板抗體，引發輸注后免疫應答反應，且存在病毒感染風險；而臨床血源緊張，更使其應用受限[9]。重組人IL-11 是一種多效性細胞因子，主要由造血微環境基質細胞及部分間葉細胞分泌產生[10]。研究顯示[11]，重組人IL-11 應用于化療后血小板減少癥患者，可抑制病情進展，降低患者血小板輸注需求，有效提升血小板數量，增強患者耐受，改善其生存質量；但重組人IL-11 長期使用，也可引起心律失常、水腫、發熱等不良反應。中醫辨證醫學認為，化療可損傷臟腑功能，引起臟腑氣血運行失調、肝腎虧虛、脾胃虛寒，表現為脫發、嗜睡、四肢乏力等癥狀[12]。其中，腎、脾主血氣運化，脾、腎受損，則血氣運行不暢，本虛標實，則易出血[13]。故臨床治療應以營衛固本、健脾益腎、補氣活血為主[14]。

本研究顯示，治療14 d 后，聯合組血小板計數、FIB 水平均較對照組高；聯合組的PLT≤30×109/L、PLT≥75×109/L 持續時間、PT、APTT、TT 均較對照組短；聯合組的治療有效率高于對照組。與既往研究[15]類似，提示在化療后血小板減少癥的臨床治療中，聯合使用升板方與重組人IL-11 優勢突出。分析原因為：①升板方中黨參補氣養血、健脾益肺；生黃芪補氣升陽、益衛固表[15，16]；花生衣補益氣血，與黨參、黃芪共為君藥。白術健脾益氣；阿膠補血止血，滋陰潤燥；雞血藤行血補血，舒筋活絡，與白術、阿膠共為臣藥；云苓利水滲濕、健脾補中；骨碎補補腎健骨；紫珠草活血止血，除熱解毒，上述藥物為佐使藥。多種藥物配伍，共奏調理脾胃，補益氣血，活血化瘀等功效；②重組人IL-11 的藥理機制為：重組人IL-11 經皮下注射后，可結合細胞表面特異性受體-配體結合鏈重組人IL-11Rα，連接可溶性糖蛋白130，作用于T 淋巴細胞、巨噬細胞及上皮細胞，促進血小板生成，調節機體免疫機制，減輕黏膜上皮細胞損傷[17]。同時，重組人IL-11 還可誘導巨核細胞分化、成熟，刺激高倍性巨核細胞增殖、生成，加速血小板生成[18]；③升板方與重組人IL-11 聯合使用，可發揮協同作用，抑制纖維蛋白溶解，增加血小板數量，改善血小板質量，減輕凝血因子缺陷，增強毛細血管收縮，刺激骨髓再造血能力，有效改善血小板減少癥狀，提升患者生活質量[19]；但升板方與重組人IL-11 聯合用藥對凝血功能影響的機制仍有待進一步研究。

綜上所述，聯合應用升板方與重組人IL-11 治療化療后血小板減少癥效果確切，可控制病情進展，促進血小板計數恢復正常，還可調節機體凝血功能，且用藥后不良反應發生率低，治療安全性高。