復方青黛膠囊（丸）治療尋常型銀屑病的成本-效用分析

陳斌斌 楊志波 馬 佳 王志恒 范長生*

銀屑病是一種遺傳與環境共同作用誘發，免疫介導的慢性、復發性、炎癥性、系統性疾病，據2016年世界衛生組織（WHO）報告，全球范圍內的銀屑病患病率為0.09%～11.43%[1]，我國已達到0.47%[2]，且仍表現為持續升高趨勢，實際患病人數可達600萬以上。銀屑病雖很少危及生命，但其病情反復難以治愈，常罹患終身。研究表明，28%銀屑病患者有抑郁癥狀，銀屑病患者中有自殺傾向的概率約為一般人群的2倍[3-4]。

多數學者認為銀屑病與遺傳、免疫、環境、內分泌、感染等諸多因素相關[5-7]，病因復雜，缺少一致性的治療方案。迄今為止，銀屑病的傳統治療藥物主要包括甲氨蝶呤、環孢素等，這些藥物長期應用有影響肝腎功能、骨髓抑制等不良反應。近年來，生物制劑相繼用于銀屑病的臨床治療，其按照作用機制可分為腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑（如阿達木單抗、英夫利西單抗、依那西普）、白細胞介素-12（IL-12）/白細胞介素-23（IL-23）抑制劑（如烏司奴單抗）和白細胞介素-17（IL-17）抑制劑（如司庫奇尤單抗），但生物制劑具有較多潛在不良反應，停藥后易復發，臨床使用中存在較多風險[8-11]。除藥物治療，銀屑病的治療也可采用物理療法、光化學療法（PUVA）等手段。

復方青黛膠囊由青黛、馬齒莧、白芷、土茯苓、紫草、貫眾、蒲公英、丹參等藥物組成，具有清熱解毒、化瘀消斑、祛風止癢的功效，對促進局部皮損愈合、縮短結痂時間和減輕患者疼痛強度方面具有一定臨床優勢，且相比生物制劑類藥物不良反應較小，已廣泛應用于尋常型銀屑病血熱證的臨床治療中[12]。復方青黛膠囊治療銀屑病可改善患者血清IL-17、IL-23水平，以及降低患者表皮角質形成細胞的c-myc表達水平，達到治療銀屑病的效果，臨床應用近40年，該藥已逐漸成為臨床皮膚科治療銀屑病的首選藥物之一。

本研究對復方青黛膠囊（丸）治療尋常型銀屑病開展成本-效用分析，旨在通過循證醫學及藥物經濟學的研究，為合理用藥及資源的有效配置提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

通過主題詞與自由詞相結合的方法分別檢索萬方知識服務平臺、中國期刊全文數據庫、CQVIP、PubMed等數據庫，收集有關復方青黛膠囊（丸）或聯合其他療法治療尋常型銀屑病的隨機對照試驗（RCT）文獻，檢索時間截止至2020年11月4日。中英文檢索詞包括：“白疕”“銀屑病”“復方青黛膠囊”“復方青黛丸”“compound Indigo Naturalis”“compound qingdai”“psoriasis”。

1.2 納入與排除標準

納入標準：1）納入文獻的研究對象符合尋常型銀屑病診斷標準；2）試驗組使用復方青黛膠囊（丸）或聯合其他治療；3）對照組給予其他常規治療藥物或安慰劑治療的中文或英文RCT文獻。排除標準：1）合并惡性腫瘤；2）自身免疫性疾病；3）嚴重肝腎功能不全及消化系統疾病；4）過敏體質患者及研究數據不完整或結論不準確的文獻[2]。

1.3 療效指標及判定標準

結局指標為臨床治療有效率。療效分為痊愈（治愈）、顯效、有效及無效4個等級。皮損全部消退，可遺留部分色素沉著，治療指數≥90%為痊愈；皮損部位改善明顯，治療指數呈60%～89%為顯效；皮損部位有改善，治療指數呈30%～59%為有效；皮損基本無改善，治療指數＜30%為無效。

1.4 Meta分析

基于文獻資料，采用RevMan統計軟件，對臨床治療有效率數據進行Meta分析，通過對合并統計量和95%置信區間的匯總估計評價指標結果，使用森林圖和漏斗圖判斷數據的異質性和偏倚性。

1.5 成本-效用分析

1.5.1 研究設計 本研究基于復方青黛膠囊（丸）治療尋常型銀屑病的文獻進行經濟學分析，參考指南及文獻后將復方氨肽素片、阿維A膠囊、糖皮質激素等藥物統一歸納為常規藥物治療作為對照，試驗組則統一歸納為復方青黛膠囊（丸）聯合常規治療。本研究從全社會的角度，基于文獻研究構建了7個健康狀態的馬爾科夫模型[13]，模擬分析復方青黛膠囊（丸）聯合常規治療與常規治療兩種治療方案治療尋常型銀屑病的長期（10年）成本和健康產出，進行經濟學評價研究。

1.5.2 模型結構 馬爾科夫模型的7個健康狀態根據銀屑病皮損面積及嚴重程度指數（psoriasis area and severity index, PASI）進行劃分，分別為痊愈（PASI評分改善率≥90%）、顯效（60%≤PASI評分改善率＜90%）、有效（30%≤PASI評分改善率＜60%）、無效（PASI評分改善率＜30%）、常規治療、不治療、死亡，模型結構見圖1。本研究中馬爾科夫模型循環周期為2個月，模擬時長10年（60個周期），成本和效用的年貼現率均為5%。

圖1 馬爾科夫模型

1.5.3 研究假設 1）尚無研究表明患者在藥物治療結束之后疾病狀況會發生很大改善，故假設患者在PASI改善水平（痊愈、顯效、有效、無效）之間不會發生轉移。同時，由于缺乏藥物之間停藥率的長期研究，故本研究假設兩組藥物治療的停藥率相同，數據來自于相關文獻研究，并在結果中對其進行敏感性分析[13]。2）患者一旦停止使用一種給定的初始治療，50%患者接受常規治療，另50%停止治療，研究表明，患者結束藥物初始治療后，常規治療方案的使用率在37%～50%[14-15]。3）死亡風險僅受患者年齡影響[16]。4）患者在初始治療階段嚴格按照治療方案，且依從性較好，并按照治療方案完成治療。5）后續常規治療的效用根據現有研究相關的臨床試驗結果計算而得[17-19]。模型中將痊愈和顯效狀態的效用值降低5%，有效和無效狀態的效用值增加5%，計算平均值，作為模型中后續常規藥物治療狀態的效用值。6）由于該疾病藥物之間的不良反應相似且對治療影響較小，且納入的研究中均無嚴重不良事件發生，且在尋常型銀屑病的其他成本-效果分析中缺乏效用評估，故本研究不納入不良事件相關成本和效用值。7）假設患者入組時的年齡為文獻分析的患者平均年齡，假設每個周期的成本和產出在周期初發生，并進行半周期校正。8）假設不同治療方案的患者進入模型模擬的初始分布為文獻中治療的結果，并對初始分布情況行敏感性分析。

1.6 成本數據

考慮到該疾病的治療僅涉及用藥，成本僅包括治療方案的藥品費用。本部分納入4項研究，試驗組、對照組的成本為8周各項研究根據患者數加權計算后的費用合計，分別為4 808.05元、4 441.05元。其中鈣泊三醇倍他米松乳膏（15 g/支）價格來源于2014年其在各省市的掛網集中采購價格，其他價格均來源于2020年各藥品在各省市的掛網集中采購價格。藥品用量數據來源于文獻，由于在文獻中未說明鈣泊三醇倍他米松乳膏、卡泊三醇倍他米松軟膏的具體用量，研究按照說明書中日最大用量計算。

1.7 產出數據

4項納入模型的研究中，試驗組170例，對照組165例，模型入組的患者平均年齡為40歲，組間年齡可比。依據文獻信息，兩組患者首次用藥后的治療效果將患者狀態分為痊愈、顯效、有效、無效4個狀態，參考納入的4項研究中涉及的標準，得到兩組治療患者的初始馬爾科夫狀態分布。效用數據采用國際已發表文獻[20]中數據，假設其效用值服從線性分布，經計算后獲得本研究對應的健康效用值。初始狀態分布及效用值見表1，其他參數估計值見表2。

表1 兩組進入馬爾科夫模型的初始分布

表2 模型中使用的參數估計值

1.8 敏感性分析

本研究對參數進行單因素敏感性分析與概率敏感性分析。單因素敏感性分析主要指標為貼現率、效用值、停藥率、初始分布及成本。概率敏感性分析采用蒙特卡洛模擬，反映各個參數對模型的影響。具體參數見表3。

表3 數據來源及敏感性分析范圍

2 結果

2.1 文獻檢索結果及質量評價

通過檢索中英文數據庫，共獲得文獻1 707篇，按照文獻納入和排除標準進行篩選，最終納入復方青黛膠囊（丸）文獻15篇[21-35]。文獻篩選流程見圖2。

圖2 文獻篩選流程

經過篩選共納入15項研究，分別使用改良后的Jadad量表和Cochrane系統評價對文獻質量進行評分。其中1項研究得分為0分且顯示高風險，將此文獻排除，共納入14篇文獻。改良后的Jadad量表結果見表4。Cochrane系統評價結果見圖3。

表4 改良后的Jadad量表評分結果

圖3 風險偏倚評估

2.2 兩組臨床治療有效率Meta分析結果比較

對10項報告臨床治療有效率的文獻數據進行Meta分析，結果顯示：兩組的平均有效率為92.5%和73.8%，差異有統計學意義（OR=4.64，95%CI為3.07，7.00），P＜0.000 1）。

按照治療時長進行亞組分析，有7項研究的療程為8周。研究發現，研究間存在統計學同質性，因此選擇固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，治療有效率表現為試驗組相比對照組有顯著提升，差異有統計學意義（OR=4.10，95%CI為2.54，6.63），P＜0.000 1）。見圖4、6。納入試驗數據對稱性一般，存在偏倚可能性。見圖5、7。

圖4 治療有效率的森林圖

圖5 治療有效率的漏斗圖

圖6 療程（8周）的森林圖

圖7 療程（8周）的漏斗圖

2.3 成本-效用分析結果

由馬爾科夫模型模擬治療10年后結果顯示，復方青黛膠囊（丸）聯合常規治療組平均治療成本為54 372.45元，質量調整生命年（QALYs）為2.40年；常規治療組平均治療成本為47 225.59元，QALYs為2.36年。由此計算增量成本-效果比（ICER）為174 136.62元/QALY，低于3倍的我國2019年人均國內生產總值（GDP）。見表5。

表5 基礎分析結果

2.4 敏感性分析結果

2.4.1 單因素敏感性分析 復方青黛膠囊（丸）聯合常規治療的成本、常規治療成本、常規治療痊愈狀態初始分布、痊愈狀態健康效用值、復方青黛膠囊（丸）聯合常規治療痊愈狀態初始分布、常規治療顯效狀態初始分布、復方青黛顯效狀態初始分布對最終的ICER值影響較大。見圖8。

圖8 單因素敏感性分析結果

2.4.2 概率敏感性分析 本研究采用蒙特卡洛模擬方法，對模型進行10 000次模擬，得到閾值為3倍全國人均GDP時ICER概率分布散點圖以及成本-效果可接受曲線，當支付意愿值達到3倍左右GDP時具有經濟學的概率達到50%以上，顯示了基礎分析結果的穩健性。見圖9～10。

圖9 閾值為3倍全國人均GDP時ICER概率分布散點圖

圖10 成本-效果可接受曲線

3 討論

Meta分析結果顯示，復方青黛膠囊（丸）聯合常規治療組與常規治療組的有效率分別為92.5%和73.8%，治療有效率表現為試驗組相比對照組有顯著提升，即與單獨使用常規療法相比，聯合復方青黛膠囊（丸）治療銀屑病的效果有顯著優勢。

馬爾科夫模型分析結果顯示，復方青黛膠囊（丸）聯合常規治療組與常規治療組相比，模擬60個周期（10年）后的ICER值為174 136.62元/QALY，明顯低于我國2019年3倍人均GDP（212 676元）。按照WHO推薦的1～3倍人均GDP標準，與常規治療組相比，復方青黛膠囊（丸）聯合常規治療組具有成本-效果優勢。單因素敏感性分析結果顯示，復方青黛膠囊（丸）聯合常規治療的成本、常規治療成本、常規治療痊愈狀態初始分布、痊愈狀態健康效用值、復方青黛膠囊（丸）聯合常規治療痊愈狀態初始分布、常規治療顯效狀態初始分布、復方青黛顯效狀態初始分布對最終的ICER值影響較大。概率敏感性分析結果也顯示基礎分析結果的穩健性。

本研究是基于復方青黛膠囊（丸）治療尋常型銀屑病的文獻進行的經濟學分析，由于文獻中復方青黛膠囊（丸）多為聯合其他藥品作為治療組且對照組藥品涉及較為廣泛，因此本研究參考指南將其統一歸納為常規藥物治療作為對照，試驗組則統一歸納為復方青黛膠囊（丸）聯合常規治療。同時，文獻只記錄了臨床療效指標，而無醫療成本數據，因此本研究僅考慮兩組患者研究用藥的成本，分別為文獻中試驗組和對照組用藥成本的加權平均值，未考慮在疾病治療中所產生的其他成本。在時長10年的馬爾科夫模型循環階段，常規治療成本與初始階段治療成本為同一數值。在中國，治療成本在不同城市、不同人群、不同醫療機構之間差別極大，因此在單因素敏感性分析和概率敏感性分析中對成本進行了變動，以期完整反映直接醫療成本情況，另外本研究對于直接非醫療成本，如因為就診發生的交通費、住宿費等，以及間接成本如因銀屑病患者本人及其家人的誤工損失并沒有納入到模型中。此外，馬爾科夫模型健康狀態的效用值和停藥率參考國外文獻，來源于國外人群，中國人群可能會存在一致性和可比性較差的情況。并且由于對結局指標的判定標準和計算停藥率的時間有所區別，本研究是假設國外效用值為線性，經計算后獲得本研究對應的健康效用值來計算健康產出，并基于公式將文獻中一年的停藥率轉為本研究對應療程（2個月）的停藥率。但此轉化方法可能產生偏差，未來還有待開展和藥物經濟學評價相結合的研究，以驗證本研究結果的準確性。