維格列汀對(duì)絕經(jīng)后女性2型糖尿病患者骨骼的影響

劉俊英 徐福建 李春華 朱慧靜

隨著我國人口老齡化趨勢(shì)的加劇與生活方式的改變，2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus, T2DM）和骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis, OP）的患病率迅猛增加，且相互并存，已成為危害人類健康的重大公共衛(wèi)生問題。T2DM合并OP的比例高達(dá)40%，尤其是絕經(jīng)后女性，該比例甚至超過60%[1]，故有效控制血糖的同時(shí)，預(yù)防OP、降低骨折風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。近年來，降糖藥物除了關(guān)注其降糖效果外，有關(guān)其對(duì)骨代謝的影響逐漸引起研究者的重視。

二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4, DPP-4）抑制劑主要通過抑制DPP-4活性，減少胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide 1, GLP-1）和抑胃肽（gastric inhibitory polypeptide, GIP）在體內(nèi)的失活，使內(nèi)源性GLP-1水平升高，從而促進(jìn)葡萄糖依賴性的胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，參與對(duì)機(jī)體血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)[2]。維格列汀屬于高效選擇性DPP-4抑制劑，在T2DM治療中的應(yīng)用越來越廣，但其對(duì)糖尿病患者骨代謝的影響尚不明確，且存在爭(zhēng)議。本研究就維格列汀對(duì)絕經(jīng)后女性T2DM合并OP患者骨密度（BMD）和骨代謝指標(biāo)的影響進(jìn)行分析?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月至2019年6月于菏澤市立醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的絕經(jīng)后女性T2DM合并OP患者60例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，每組30例。對(duì)照組患者年齡（51.0±3.6）歲，平均T2DM病程（21.1±2.8）年；觀察組患者年齡（51.1±3.2）歲，平均T2DM病程（20.5±2.6）年。兩組患者年齡、T2DM病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病的診斷采用1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，骨質(zhì)疏松的診斷采用1998年WHO的骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)；簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）入組前半年服用雙胍類、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶抑制劑、DPP-4抑制劑；2）服用維生素D、抗骨質(zhì)疏松藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或利尿劑等影響骨代謝的藥物；3）近半年內(nèi)有脆性骨折史或持續(xù)臥床3個(gè)月以上；4）糖尿病合并急性并發(fā)癥或嚴(yán)重心腦血管、肝、腎、肺部疾病及血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等；5）影響骨代謝疾病如甲狀腺疾病、甲狀旁腺疾病、皮質(zhì)醇增多癥以及自身免疫性疾病等；6）過度飲酒或吸煙；7）對(duì)研究藥物過敏。

退出標(biāo)準(zhǔn)：1）治療3個(gè)月后，二甲雙胍加至最大劑量2 g/d，空腹血糖（FBG）＞7.0 mmol/L，餐后2 h血糖（2hPBG）＞10 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）＞7.0%；2）二甲雙胍、維格列汀減至最小維持劑量（二甲雙胍0.5 g/d、維格列汀50 mg/d）仍出現(xiàn)低血糖；3）出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，患者不能耐受。

1.2 治療方法

兩組患者給予糖尿病飲食控制及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)。對(duì)照組僅給予二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司，AAU9964）治療；觀察組給予二甲雙胍聯(lián)合維格列汀（山德士（中國）制藥有限公司，BX384）治療。二甲雙胍初始劑量為1 g/d；維格列汀初始劑量為100 mg/d。根據(jù)患者的血糖及對(duì)藥物的耐受情況，每2周調(diào)整藥物劑量，直至達(dá)到《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[3]推薦的血糖控制目標(biāo)：3個(gè)月內(nèi)FBG＜7.0 mmol/L、2hPBG＜10.0 mmol/L，6個(gè)月內(nèi)HbA1c＜7.0%，即可進(jìn)行維持治療。兩組治療隨訪48周。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄患者的年齡、T2DM病程，測(cè)量身高、體重并計(jì)算體重指數(shù)（BMI）。研究對(duì)象分別于治療前及治療隨訪48周后，測(cè)定相關(guān)生化指標(biāo)。血糖指標(biāo)：抽取靜脈血，采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定FBG、2hPBG，由日立7600全自動(dòng)生化分析儀完成；采用高效液相色譜法檢測(cè)HbA1c，由美國Bio-Rad VariantⅡ糖化血紅蛋白檢測(cè)儀完成；骨代謝指標(biāo)：用羅氏電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清骨鈣素（OC）、Ⅰ型前膠原N端前肽（P1NP）、Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基端肽（CTX）、25-羥基維生素D（25（OH）VD）、甲狀旁腺激素（PTH），由羅氏e411化學(xué)發(fā)光儀完成；BMD：采用美國GE-LUNAR公司的雙能X線骨密度儀測(cè)定腰椎（L1-4）、股骨頸和全髖部的BMD，單位以g/cm2表示。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用LSD-t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組BMI、FBG、2hPBG、HbA1c比較

兩組患者治療前BMI、FBG、2hPBG、HbA1c比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者BMI、FBG、2hPBG、HbA1c降低，且觀察組2 h PBG低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者BMI、FBG、2hPBG、HbA1c比較(±s)

表1 兩組患者BMI、FBG、2hPBG、HbA1c比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

BMI(kg/m2) FBG(mmol/L) 2hPBG(mmol/L) HbA1c(%)組別 例數(shù)治療前 治療后治療前 治療后 治療前 治療后治療前 治療后對(duì)照組 30 25.8±1.4 25.1±1.1a 8.59±0.67 6.69±0.49a 11.57±1.28 9.45±1.37a 8.05±0.38 6.73±0.65a觀察組 30 25.7±1.4 25.0±1.0a 8.70±0.80 6.50±0.35a 11.96±1.70 8.30±1.26ab 7.93±0.22 6.52±0.32a

2.2 兩組腰椎（L1-4）、股骨頸、全髖部BMD比較

兩組患者治療前腰椎（L1-4）、股骨頸、全髖部BMD比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后腰椎（L1-4）BMD高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者治療后全髖部BMD升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但兩組患者治療前后股骨頸BMD比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者腰椎（L1-4）、股骨頸、全髖部BMD比較(g/cm2,±s)

表2 兩組患者腰椎（L1-4）、股骨頸、全髖部BMD比較(g/cm2,±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

腰椎(L1-4) 股骨頸 全髖部組別 例數(shù)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 30 0.914±0.136 0.946±0.123 0.891±0.132 0.907±0.123 0.763±0.152 0.843±0.143a觀察組 30 0.937±0.122 1.004±0.112a 0.882±0.152 0.904±0.143 0.701±0.187 0.835±0.132a

2.3 兩組OC、P1NP、CTX、PTH、25（OH）VD比較

兩組患者治療前OC、P1NP、CTX、PTH、25（OH）VD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，兩組患者治療后OC、25（OH）VD水平升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組CTX、PTH低于治療前，且低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但對(duì)照組治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療前后P1NP比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者OC、P1NP、CTX、PTH、25（OH）VD比較(±s)

表3 兩組患者OC、P1NP、CTX、PTH、25（OH）VD比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

OC(μg/L) P1NP(μg/L) CTX(μg/L) PTH(ng/L) 25(OH)VD(μg/L)組別 例數(shù) 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 30 15.76±4.35 17.95±3.29a 42.27±8.35 42.35±5.47 0.71±0.220.69±0.23 45.79±5.7645.45±5.32 12.55±4.3215.26±5.32a觀察組 30 15.27±4.87 20.52±2.57ab 42.74±7.56 43.74±5.68 0.70±0.260.57±0.23ab46.44±5.2542.80±4.74ab 13.07±3.5717.75±3.59ab

2.4 兩組用藥安全性比較

兩組患者治療期間出現(xiàn)惡心、腹脹6例，但隨時(shí)間延長逐漸減輕并能耐受。

3 討論

T2DM是以胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足，到以胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗所致血糖升高為特征的臨床綜合征，占糖尿病總體人群的95%以上。OP是由于多種原因?qū)е碌墓菑?qiáng)度下降和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的全身性骨病，好發(fā)于圍絕經(jīng)期女性，是一種較為常見的代謝相關(guān)性疾病，也是T2DM的常見并發(fā)癥之一[4]。糖尿病性O(shè)P的發(fā)病機(jī)制可能與高血糖、胰島素缺乏、激素水平異常等因素有關(guān)。1）T2DM基于其自身的高血糖狀態(tài)引發(fā)的滲透性利尿作用，被認(rèn)為是影響患者骨代謝的因素之一。它可進(jìn)一步通過影響鈣磷代謝引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，引起患者體內(nèi)甲狀腺激素水平增加造成骨質(zhì)脫鈣，BMD降低，參與OP、骨折的發(fā)生。2）機(jī)體長期慢性高血糖刺激還可引起微循環(huán)障礙，骨微結(jié)構(gòu)和骨組織材料特性的繼發(fā)缺陷，骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[5-7]。3）T2DM患者隨著病程的延長，胰島功能逐漸惡化，胰島素分泌缺乏，成骨細(xì)胞骨基質(zhì)成熟和轉(zhuǎn)換減少，而破骨細(xì)胞分解增加[8]。4）絕經(jīng)后女性雌激素水平明顯降低，是OP發(fā)生的高危因素[9]。

維格列汀為新型選擇性DPP-4抑制劑，已廣泛應(yīng)用于T2DM的臨床治療，可通過促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，抑制胰島α細(xì)胞分泌胰升血糖素降低血糖，這種作用具有葡萄糖依賴性，不易誘發(fā)低血糖；同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，其還能降低食欲，減少食物攝入，延遲胃排空利于餐后血糖的控制[10]，在本研究中也發(fā)現(xiàn)，與單純應(yīng)用二甲雙胍比較，聯(lián)合應(yīng)用維格列汀對(duì)餐后血糖的控制更佳。

在關(guān)注降糖效果的同時(shí)，也應(yīng)關(guān)注DPP-4抑制劑對(duì)患者骨骼的影響[11-12]。Zheng等[13]對(duì)我國744例絕經(jīng)后女性進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面研究顯示，DPP-4活性最高的一組患者腰椎和股骨頸的BMD最低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Kim等[14]在肥胖女性中進(jìn)行的另一項(xiàng)研究也表明，DPP-4活性與脊柱BMD負(fù)相關(guān)（r=-0.288，P=0.038），提示使用DPP-4抑制劑可能會(huì)改善BMD。另有研究顯示，與二甲雙胍單一療法比較，DPP-4抑制劑與二甲雙胍聯(lián)合使用可顯著降低T2DM患者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)[15]。在本研究中，聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍和維格列汀可以顯著改善患者全髖部和腰椎的BMD，維格列汀有潛在的骨骼保護(hù)效應(yīng)。

但目前有關(guān)維格列汀對(duì)糖尿病患者骨代謝的影響尚無定論。研究顯示，在絕經(jīng)后女性中，血清DPP-4活性與PTH水平正相關(guān)[14]；本研究在使用維格列汀也觀察到了PTH的下降，推測(cè)DPP-4抑制劑可以降低PTH水平，抑制鈣從骨骼釋放到血液中并減少骨骼破壞。另外，在使用維格列汀組還觀察到了25（OH）VD的升高，眾所周知，維生素D及其代謝產(chǎn)物可以調(diào)節(jié)血清鈣和磷酸鹽水平，促進(jìn)骨骼的生長和重塑[16]。本研究顯示，聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍和維格列汀可使骨形成標(biāo)志物OC明顯升高，骨吸收標(biāo)志物CTX明顯下降，具有促進(jìn)骨形成、抑制骨吸收的作用。

分析其潛在機(jī)制可能為：1）在糖尿病患者中，胰島素缺乏和高血糖在骨形成的減少中起一定作用[17]，DPP-4抑制劑可以促進(jìn)胰腺β細(xì)胞分泌胰島素，改善糖耐量，從而降低高血糖對(duì)骨骼的負(fù)面影響[18]。2）DPP-4抑制劑可直接通過抑制DPP-4底物GIP和GLP-1的降解，增加骨形成，減少骨吸收，引起骨折發(fā)生的減少[11]。3）研究發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑還可通過影響能量代謝，減少脂聯(lián)素受體的表達(dá)，抑制Ghrelin的分泌，促進(jìn)骨形成和減少骨吸收[19]。但也有研究發(fā)現(xiàn)使用維格列汀對(duì)骨形成和骨吸收標(biāo)志物無影響[20]，分析原因可能與研究人群及樣本量有關(guān)，在今后的研究中仍有待擴(kuò)大樣本量以進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，針對(duì)T2DM合并OP患者在使用二甲雙胍的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用維格列汀，可有效維持血糖穩(wěn)定，并且對(duì)骨骼有潛在的保護(hù)作用，能促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收，改善維生素D的平衡，進(jìn)而提高患者的BMD，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。