雷替曲塞聯合伊立替康治療晚期結腸癌患者的療效及安全性

趙 林

晚期結腸癌患者會出現腹痛、消化道出血、腸穿孔以及腫瘤轉移的現象，由于腫瘤的存在可能會導致腸梗阻，引發劇烈腹痛，甚至會因腸管破裂穿孔引起腹膜炎。目前，臨床上針對晚期結腸癌的治療，主要采用奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶聯合治療方案對患者進行化療[1]。但對于一線化療失敗的晚期結腸癌患者而言，想要獲得更加滿意的療效有較大的難度[2]。雷替曲塞作為一種喹唑啉葉酸類似物，其能夠有效抑制腫瘤細胞增殖，在臨床上主要用于晚期結直腸癌的治療。本研究就雷替曲塞聯合伊立替康治療晚期結腸癌患者的療效及安全性進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年12月沈陽市肛腸醫院收治的50例晚期結腸癌患者作為研究對象，按治療方案不同分為對照組與觀察組，各25例。對照組年齡50～77歲，平均（65.53±4.24）歲，男14例，女11例，ECOG評分0～2分，平均（1.24±0.06）分；觀察組年齡47～79歲，平均（65.26±4.31）歲，男15例，女10例，ECOG評分0～2分，平均（1.27±0.08）分。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標準：經病理學檢測確診為晚期結腸癌；經一線化療方案治療失敗或緩解后再次出現進展；預計生存期≥6個月。排除標準：有化療禁忌證；預計生存期＜3個月。

1.2 方法

對照組患者接受伊立替康、5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣治療。伊立替康（齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20084571，規格2 ml∶40 mg）350 mg/m2用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液稀釋后，靜脈滴注90 min，每3周一次接受治療；亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20000418，規格15 mg×30片），200 mg/m2靜脈滴注2 h，第1～5天；5-氟尿嘧啶（南通精華制藥股份有限公司，國藥準字H32022246，規格10 ml∶0.25 g×5支/盒）400 mg/m2，靜脈滴注46 h，連用5 d。

觀察組患者接受伊立替康聯合雷替曲塞治療，伊立替康的用藥方式、劑量與對照組相同。雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20090325，規格2 mg），3 mg/m2，用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液50～250 ml溶解稀釋，靜脈輸注給藥，給藥時間15 min。21 d為1個周期，兩組治療2個周期。

1.3 臨床評價

1）療效判定標準：完全緩解，病灶完全消失，并持續4周；部分緩解，病灶總面積減少50%以上，持續4周；穩定，可測量病灶總面積減少25%～50%，并持續4周；進展，可測量病灶總面積增加25%以上，或出現新的病灶[3]。治療有效率（%）=完全緩解例數+部分緩解例數/總例數×100%。2）不良反應：比較兩組惡心嘔吐、貧血、神經毒性、粒細胞減少、腹瀉發生情況。3）生存時間：比較兩組生存時間。4）腫瘤標志物：包括糖類抗原199（CA199）、癌胚抗原（CEA）。

1.4 統計學分析

采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組治療有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組不良反應發生率比較

觀察組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者不良反應發生率比較

2.3 兩組生存時間比較

觀察組生存時間為（12.03±1.33）d，對照組為（9.06±1.02）d，差異有統計學意義（t=4.519，P＜0.05）。

2.4 兩組CA199、CEA水平比較

兩組治療前CA199、CEA水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組CA199、CEA水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者CA199、CEA水平比較(±s)

表3 兩組患者CA199、CEA水平比較(±s)

CA199(U/ml) CEA（μg/ml）組別 例數 干預前 干預后 干預前 干預后對照組 25 46.82±4.52 34.51±3.88 20.79±1.2614.22±0.86觀察組 25 46.91±4.55 24.99±3.03 20.91±1.32 9.59±0.72 t值 0.536 5.824 0.664 4.518 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

結腸癌的病因尚未完全明確，目前認為主要是環境因素與遺傳因素綜合作用的結果。臨床研究顯示，結腸癌多發生黏液癌等非典型病理學癥狀，在RNF43基因變異的結腸癌中，多具有黏液癌和低分化型的病理學癥狀傾向，而APC基因變異的結腸癌多具有典型大腸癌的高分化型病理學癥狀[4]。

對于晚期結腸癌患者接受化療是有效的治療手段，靶向藥物貝伐珠單抗能夠在一定程度上延長患者的生存時間，但由于其帶給患者沉重的經濟負擔，因此接受度不高。面對這種情況，針對晚期結腸癌患者的治療，如何能夠在提高療效的同時保證其安全性是目前臨床研究的重點。對于部分晚期結腸癌患者接受一線化療方案無法獲得滿意的療效，需改變治療方案。目前，對于晚期結腸癌，臨床常采用伊立替康治療，這是因為伊立替康能夠影響DNA的合成，導致DNA雙鏈結構斷裂，殺滅腫瘤細胞[5]。

在伊立替康的基礎上聯合雷替曲塞，其作為臨床上一種新型喹唑啉葉酸鹽類似物，其主要作用機制在于阻斷腫瘤細胞DNA合成。DNA合成需胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽（TTP），而雷替曲塞其能夠抑制胸苷酸合酶活性，而胸苷酸合酶是合成TTP的關鍵成分之一。與5-氟尿嘧啶相比，雷替曲賽可有效增強對胸腺嘧啶合成酶的抑制能力，有更強的抗腫瘤作用。有研究指出，雷替曲塞作為特異性的胸苷酸合成酶抑制劑，其可作為增敏劑使用，與5-氟尿嘧啶相比，增強效果，協同用于癌細胞治療的效果更好[5]。雷替曲賽能夠借助細胞膜外還原型葉酸鹽載體系統，通過將其代謝為多谷氨酸類化合物，可實現在患者體內長時間停留并保持一定的藥效濃度，從而控制病情。相關針對雷替曲賽的研究顯示，將其用于直腸癌等患者的治療，可發揮與5-氟尿嘧啶相似的治療效果，但其不良反應發生率低于5-氟尿嘧啶[6]。本研究結果顯示，觀察組治療有效率明顯高于對照組。

從安全性角度比較，有研究指出用雷替曲塞的不良反應發生率低于5-氟尿嘧啶，加上使用方法簡便，患者更容易接受[7]。本研究結果顯示，觀察組不良反應發生率低于對照組，提示與伊立替康、5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣治療方案比較，采用雷替曲塞聯合伊立替康治療可獲得更加滿意的治療效果，且患者不良反應發生率更低。在尚紅娟等[8]的研究中，觀察組患者生存時間明顯長于對照組；兩組患者接受化療的不良反應以血液系統毒性和消化系統癥狀為主，且不良反應評級處于Ⅰ～Ⅱ級，觀察組患者不良反應發生率低于對照組。在本研究中其發生的不良反應以血液系統和消化系統癥狀為主，且處于Ⅰ～Ⅱ級。消化系統中常見的不良反應為肝臟轉氨酶可逆性升高，通過對其進行保肝等對癥治療或停止化療后，患者其指標可恢復正常，而在本研究中有1例患者出現較為嚴重的腹瀉，通過給予鹽酸哌洛丁胺膠囊以及對癥治療后得到好轉，未出現因嚴重腹瀉導致死亡者，而這可能與調整伊利替康的劑量以及加強不良反應監測，積極采取臨床對癥治療有關。本研究中，治療后觀察組CA199、CEA水平低于對照組。

臨床上采用氟尿嘧啶類藥物治療早期腫瘤患者，但隨著臨床研究的深入，發現這類藥物會使患者出現嚴重的心臟毒性。而雷替曲賽的療效良好和不良反應發生率較低，因此臨床上逐漸應用雷替曲塞替換5-氟尿嘧啶治療患者[9]。伊立替康是喜樹堿的半合成衍生物，可促使癌細胞凋亡，延長患者生存時間[10]。在本研究中，觀察組生存時間長于對照組。

綜上所述，針對晚期結腸癌患者采用雷替曲塞聯合伊立替康治療，可獲得更加滿意的療效，安全性良好。需要注意的是，由于本研究納入的樣本量較小，臨床上仍然需要較大規模的研究來進一步驗證雷替曲塞聯合伊立替康治療晚期結腸癌的療效以及安全性。