Hedgehog信號(hào)通路與結(jié)直腸癌關(guān)系的研究進(jìn)展

謝琳，劉晨

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，哈爾濱 150001)

結(jié)直腸癌是胃腸道常見(jiàn)的惡性腫瘤，2015年其發(fā)病率居全國(guó)惡性腫瘤的第3位，居?xùn)|部地區(qū)第2位，同時(shí)也是常見(jiàn)的惡性腫瘤死亡原因之一[1]。目前結(jié)直腸癌的發(fā)生機(jī)制尚未明確，有研究表明某些信號(hào)通路(如Hedgehog信號(hào)通路)的異常表達(dá)可能與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[2]。Hedgehog信號(hào)通路在結(jié)直腸癌中主要通過(guò)Shh(Sonic Hedgehog)-Ptch(Patched)-膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因同源物(glioma-associated oncogene homolog，Gli)經(jīng)典途徑發(fā)揮作用，其中配體Shh過(guò)表達(dá)或Hedgehog信號(hào)通路中其他基因突變導(dǎo)致Hedgehog信號(hào)通路的異常激活可能是結(jié)直腸癌發(fā)生的關(guān)鍵因素。同時(shí)，Hedgehog信號(hào)通路也可影響結(jié)直腸腫瘤的侵襲能力甚至導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。目前結(jié)直腸癌治療仍以手術(shù)為主，近年關(guān)于Hedgehog信號(hào)通路抑制劑的研究也取得了一定進(jìn)展，因此深入研究Hedgehog信號(hào)通路對(duì)于結(jié)直腸癌的預(yù)防、治療以及預(yù)后評(píng)估具有重要臨床意義。現(xiàn)就Hedgehog信號(hào)通路及其在結(jié)直腸癌中的作用方式、治療進(jìn)展等予以綜述。

1 Hedgehog信號(hào)通路

1.1Hedgehog信號(hào)通路的組成 Hedgehog信號(hào)通路主要由配體、受體和轉(zhuǎn)錄因子三部分構(gòu)成。不同于果蠅只有單一的Hedgehog配體，哺乳動(dòng)物體內(nèi)Hedgehog配體已進(jìn)化為3種同源物，分別為Shh、Indian Hedgehog、Desert Hedgehog[3]；受體Ptch是配體Shh的主要結(jié)合位點(diǎn)，其又分為Ptch1和Ptch2；跨膜蛋白Smo(Smoothened)也是該通路的重要組成部分；在Hedgehog配體缺失的前提下Smo與Ptch結(jié)合，同時(shí)Smo的活性被Ptch抑制；作為該通路中的轉(zhuǎn)錄因子，Gli家族在Hedgehog信號(hào)通路中主要有Gli1、Gli2和Gli3三種類型，其中Gli1主要起激活下游基因轉(zhuǎn)錄的作用，而Gli2和Gli3既可以激活又可以抑制下游基因的轉(zhuǎn)錄，但Gli2主要起激活作用，Gli3則主要起抑制作用。

1.2Hedgehog信號(hào)通路的作用機(jī)制 正常組織中Hedgehog信號(hào)通路通常呈無(wú)活性或低活性狀態(tài)，此時(shí)Ptch與Smo結(jié)合，使Smo的活性受到抑制，從而進(jìn)一步抑制該通路下游基因轉(zhuǎn)錄，見(jiàn)圖1。

注：Ptch為Patched，PKA為蛋白激酶A，GSK-3為糖原合成酶激酶-3，CK1為酪蛋白激酶1，P為磷酸基團(tuán)，Smo為Smoothened，Gli為膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因同源物，SuFu為絲氨酸/蘇氨酸的抑制物，Inactivator form為抑制形式

當(dāng)Hedgehog配體高表達(dá)時(shí)，其與Ptch結(jié)合可激活Hedghehog信號(hào)通路，Hedgehog-Ptch復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞并在溶酶體中降解，從而減輕Ptch對(duì)Smo的抑制作用，同時(shí)Smo被蛋白激酶A、糖原合成酶激酶-3等磷酸化從而轉(zhuǎn)移至纖毛。正常情況下，絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制物SuFu與Gli結(jié)合，阻止Gli進(jìn)入細(xì)胞核或直接進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)抑制其轉(zhuǎn)錄。Smo的激活促使SuFu-Gli復(fù)合物的解離[4]并激活Gli，同時(shí)Gli進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)促進(jìn)靶基因的進(jìn)一步轉(zhuǎn)錄。上述通過(guò)Hedgehog配體調(diào)節(jié)Gli轉(zhuǎn)錄因子家族的途徑即為經(jīng)典Hedgehog信號(hào)通路，見(jiàn)圖2。有研究表明，哺乳動(dòng)物的Hedgehog信號(hào)通路可能依賴于初級(jí)纖毛并調(diào)節(jié)信號(hào)通路的細(xì)胞器[5]。

注：Hh為Hedgehog，Ptch為Patched，Smo為Smoothened，P為磷酸基團(tuán)，Gli為膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因同源物，SuFu為絲氨酸/蘇氨酸的抑制物，PKA為蛋白激酶A，GSK-3為糖原合成酶激酶-3，Activator form為激活形式

1.3Hedgehog信號(hào)通路在胚胎及生長(zhǎng)發(fā)育期的作用 Hedgehog信號(hào)通路在哺乳動(dòng)物的胚胎及生長(zhǎng)發(fā)育期均發(fā)揮重要作用，在胚胎發(fā)育過(guò)程中負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞增殖、分化以及維持組織極性等，在成人體內(nèi)負(fù)責(zé)維持干細(xì)胞更新、組織穩(wěn)定、器官穩(wěn)態(tài)等[6]。Hedgehog信號(hào)通路可以通過(guò)自分泌或旁分泌方式進(jìn)行傳導(dǎo)，目前已發(fā)現(xiàn)其在胚胎發(fā)育期的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、胃腸道、毛囊甚至牙齒中均有表達(dá)[7]，該通路可能也涉及神經(jīng)管、皮膚、中軸骨骼、胃腸道、胰腺和其他器官的發(fā)育[6]。Hedgehog信號(hào)通路還參與T細(xì)胞的分化發(fā)育、脂肪炎癥反應(yīng)、胃腸道炎癥反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)及睪丸形成等[8]。

2 Hedgehog信號(hào)通路與結(jié)直腸癌

2.1Hedgehog信號(hào)通路在結(jié)直腸癌中的表達(dá) 隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)，Hedgehog信號(hào)通路在多種實(shí)體瘤中均有不同程度的表達(dá)，如髓母細(xì)胞瘤、胃癌、胰腺癌、肺癌和基底細(xì)胞癌等。目前Hedgehog信號(hào)通路在結(jié)直腸癌中的具體作用機(jī)制尚不明確，但多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，Hedgehog信號(hào)通路可能通過(guò)Shh-Gli1途徑參與結(jié)直腸癌的發(fā)生，Douard等[9]發(fā)現(xiàn)配體Shh及其下游的靶基因(Gli和叉頭框蛋白M1)在人類結(jié)直腸癌組織中呈高表達(dá)；同時(shí)Zhang等[10]利用體內(nèi)結(jié)合在體實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Hedgehog信號(hào)通路下游靶基因叉頭框蛋白M1過(guò)表達(dá)可促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生；Wang等[11]發(fā)現(xiàn)Gli通過(guò)與叉頭框蛋白M1的啟動(dòng)子直接結(jié)合，進(jìn)而啟動(dòng)叉頭框蛋白M1轉(zhuǎn)錄，從而使其高表達(dá)并促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖。Ding等[12-13]對(duì)收集的96例結(jié)直腸癌患者的組織標(biāo)本進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，發(fā)現(xiàn)Gli1和Smo在結(jié)直腸癌細(xì)胞中均有表達(dá)。上述研究提示，Hedgehog信號(hào)通路的激活以及下游基因的轉(zhuǎn)錄在結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制中可能起核心作用，且該信號(hào)通路的持續(xù)激活可能對(duì)結(jié)直腸癌的發(fā)生具有重要作用。Hedgehog配體在哺乳動(dòng)物體內(nèi)有3種類型，而不同類型的Hedgehog配體在結(jié)直腸癌中可能發(fā)揮不同作用，F(xiàn)u等[14]研究顯示低甲基化的Shh可能激活結(jié)直腸癌中依賴配體Shh的Hedgehog信號(hào)通路，相反，由于高甲基化導(dǎo)致的Indian Hedgehog表達(dá)下調(diào)則可能是結(jié)直腸癌發(fā)生的早期事件。

雖然大多數(shù)研究認(rèn)為Hedgehog信號(hào)通路在結(jié)直腸癌中主要通過(guò)Shh-Gli1途徑起作用，但Shh表達(dá)上調(diào)并不是加強(qiáng)Gli1表達(dá)的唯一途徑，在結(jié)直腸癌中可能存在其他激活Hedgehog信號(hào)通路的途徑。Peng等[15]關(guān)于結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞表觀遺傳學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，Ptch1啟動(dòng)子區(qū)域的異常甲基化可能與結(jié)直腸癌早期發(fā)生密切相關(guān)。Lai等[16]發(fā)現(xiàn)含有11個(gè)鋅指的轉(zhuǎn)錄因子CCCTC結(jié)合因子可能通過(guò)轉(zhuǎn)錄抑制抑癌基因p53從而在結(jié)直腸癌中激活Hedgehog信號(hào)通路。而Hedgehog信號(hào)通路的負(fù)調(diào)節(jié)因子SuFu的抑制蛋白SNEP1(SuFu negating protein 1)也被發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)促進(jìn)SuFu的降解來(lái)激活Hedgehog信號(hào)通路從而促進(jìn)大腸癌細(xì)胞的增殖，SNEP1是Gli轉(zhuǎn)錄因子的下游靶點(diǎn)，Gli2在轉(zhuǎn)錄水平上可直接誘導(dǎo)SNEP1表達(dá)，且在Hedgehog信號(hào)通路激活的情況下SNEP1對(duì)SuFu的降解活性也進(jìn)一步增加，因此在結(jié)直腸癌中SNEP1與Hedgehog信號(hào)通路之間存在正反饋效應(yīng)[17]。

同時(shí)腫瘤微環(huán)境對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展也有一定影響，腫瘤微環(huán)境發(fā)生改變可能會(huì)通過(guò)Hedgehog信號(hào)通路進(jìn)一步改變結(jié)直腸癌細(xì)胞的活性。Park等[18]實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在缺氧條件下，Gli1的活性增加可進(jìn)一步激活大腸癌中的Hedgehog信號(hào)通路，缺氧時(shí)間達(dá)8 h時(shí)Hedgehog通路中的蛋白表達(dá)水平達(dá)到峰值，且高表達(dá)Gli1的HCT116結(jié)直腸癌細(xì)胞的存活率顯著高于其他結(jié)直腸癌細(xì)胞，高表達(dá)Gli1的DLD-1結(jié)直腸癌細(xì)胞的活性和增殖能力高于其他結(jié)直腸癌細(xì)胞。而Tang等[19]發(fā)現(xiàn)缺氧環(huán)境與腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞協(xié)同誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子Gli2的表達(dá)且依賴轉(zhuǎn)錄因子Gli2，從而增加結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性。

2.2Hedgehog信號(hào)通路影響結(jié)直腸癌的進(jìn)展 結(jié)直腸癌的發(fā)生可能經(jīng)歷了由結(jié)直腸腺瘤-腺癌的轉(zhuǎn)變，Hedgehog信號(hào)通路在這一轉(zhuǎn)變過(guò)程中可能起一定作用，但具體的作用方式仍未明確。Qualtrough等[20]研究發(fā)現(xiàn)，Hedgehog信號(hào)通路的受體Ptch及其通路下游的Smo蛋白和轉(zhuǎn)錄因子Gli在良性結(jié)直腸腺瘤細(xì)胞株和結(jié)直腸癌細(xì)胞株中均有表達(dá)。但其表達(dá)水平可能不同，F(xiàn)u等[14]研究發(fā)現(xiàn)Shh和Gli在大腸癌中的表達(dá)水平明顯高于增生性息肉和大腸腺瘤，且與增生性息肉相比，結(jié)直腸腺瘤和大腸癌中Indian Hedgehog的表達(dá)水平明顯降低。Yoshikawa等[2]發(fā)現(xiàn)，與結(jié)直腸腺瘤相比，結(jié)直腸癌Hedgehog信號(hào)通路中的Ptch和Smo表達(dá)水平更高，而與高分化結(jié)直腸癌相比，中分化結(jié)直腸癌中上述兩種受體表達(dá)水平更高。Xu等[21]發(fā)現(xiàn)Peutz-Jeghers綜合征中存在異常激活的Hedgehog信號(hào)通路，同時(shí)檢測(cè)到在正常黏膜-結(jié)直腸腺瘤-結(jié)直腸癌的變化過(guò)程中Shh的表達(dá)有逐漸升高的趨勢(shì)。Hedgehog信號(hào)通路在結(jié)直腸腺瘤-腺癌進(jìn)展過(guò)程中的直接及間接作用對(duì)結(jié)直腸癌的預(yù)防有重要指導(dǎo)意義，早期篩查以及治療可能會(huì)降低結(jié)直腸癌的發(fā)生率和病死率。

2.3Hedgehog信號(hào)通路影響結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移及預(yù)后評(píng)估 結(jié)直腸癌主要通過(guò)淋巴、血液轉(zhuǎn)移或直接蔓延播散至其他組織和器官，而肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌的主要死亡原因。Yoshikawa等[2]發(fā)現(xiàn)Shh的表達(dá)與肝轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性。也有研究提出Hedgehog信號(hào)通路在維持結(jié)直腸癌細(xì)胞惡性狀態(tài)中可能起重要作用，如Lai等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在CCCTC結(jié)合因子高表達(dá)的結(jié)直腸癌細(xì)胞中Shh、Gli1、Ptch同樣高表達(dá)，而Shh、Gli1、Ptch的高表達(dá)也增強(qiáng)了結(jié)直腸癌細(xì)胞的惡性行為。Yang等[22]研究提出，Gli1在結(jié)直腸癌中的表達(dá)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和臨床分期有關(guān)。Al Ghamdi等[23]發(fā)現(xiàn)，配體Shh在原發(fā)大腸癌和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌中高表達(dá)，且根據(jù)分化程度不同其表達(dá)位置也不同，高分化癌主要在腫瘤細(xì)胞的刷狀邊緣表達(dá)配體Shh，中分化癌主要是腺體結(jié)構(gòu)受累，而低分化癌主要在胞質(zhì)表達(dá)。與非轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌相比，晚期和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中Gli蛋白表達(dá)水平升高，且更依賴Hedgehog信號(hào)通路的活性，提示可以通過(guò)干擾Hedgehog-Gli途徑來(lái)治療晚期和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌[24]。另一方面，You等[25]研究發(fā)現(xiàn)，Ptch1的表達(dá)與大腸癌的轉(zhuǎn)移能力呈負(fù)相關(guān)，提示Ptch1可能預(yù)測(cè)大腸癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)Ptch1在大腸癌轉(zhuǎn)移中的作用可能不依賴Shh。

Hedgehog信號(hào)通路可能成為結(jié)直腸癌患者的預(yù)后評(píng)估指標(biāo)。Ding等[12-13]發(fā)現(xiàn)，Smo和Gli在結(jié)直腸癌中的高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、T分期和術(shù)后無(wú)肝轉(zhuǎn)移患者的生存期相關(guān)，提示Smo和Gli可能作為結(jié)直腸癌無(wú)肝轉(zhuǎn)移患者術(shù)后生存不良的預(yù)后指標(biāo)，并為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究提供新的證據(jù)。Magistri等[26]通過(guò)比較382例結(jié)直腸癌患者的基因表達(dá)芯片，并評(píng)估Gli1和Gli2 信使RNA的表達(dá)與結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)Gli1高表達(dá)的結(jié)直腸癌患者存活率顯著降低。Yan等[17]發(fā)現(xiàn)SuFu的抑制蛋白SNEP1在結(jié)直腸癌中高表達(dá)往往預(yù)示著不良預(yù)后，患者總生存率以及無(wú)病生存率均有所下降。

3 Hedgehog信號(hào)通路與其他通路在結(jié)直腸癌中的聯(lián)系

結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，多種信號(hào)通路可能與結(jié)直腸癌的發(fā)生相關(guān)，如Wnt信號(hào)通路[27]、Hedgehog信號(hào)通路，且多種信號(hào)通路可能存在關(guān)聯(lián)。Varnat等[28]研究發(fā)現(xiàn)，在Wnt通路高表達(dá)的腫瘤中Hedgehog信號(hào)通路可能發(fā)揮作用。Song等[29]發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌中Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路和Hedgehog/Gli1信號(hào)通路并不是單獨(dú)存在。Wnt信號(hào)通路的經(jīng)典作用途徑是由于配體Wnt的過(guò)表達(dá)抑制了糖原合成酶激酶-3，從而促進(jìn)β聯(lián)蛋白釋放進(jìn)入細(xì)胞核，并與T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子形成復(fù)合物促進(jìn)靶基因的表達(dá)。而Wnt/β聯(lián)蛋白途徑和Hedgehog-Gli途徑均受糖原合成酶激酶-3及SuFu等分子調(diào)控，其中糖原合成酶激酶-3和酪蛋白激酶1均可負(fù)性調(diào)節(jié)β聯(lián)蛋白和Gli1[29]，糖原合成酶激酶-3和酪蛋白激酶1通過(guò)磷酸化Gli3并被β-轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白重復(fù)序列蛋白識(shí)別，從而導(dǎo)致其C肽端的降解以抑制Gli1的活性[30]。有研究表明，抑制Smo蛋白的活性可降低β聯(lián)蛋白的表達(dá)，并誘導(dǎo)其出現(xiàn)核排斥，且該作用不依賴于Gli[31]。Meng等[32]發(fā)現(xiàn)，抑制因子SuFu可與β聯(lián)蛋白形成復(fù)合物，且SuFu可以通過(guò)降低核內(nèi)β聯(lián)蛋白的水平來(lái)抑制T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子依賴型的轉(zhuǎn)錄。同時(shí)SuFu也是Hedgehog信號(hào)通路中重要的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，由此可知SuFu對(duì)Hedgehog信號(hào)通路及Wnt信號(hào)通路均可發(fā)揮抑制作用。除Wnt通路外，有研究發(fā)現(xiàn)Gli在Ras/Raf通路誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌中同樣起重要作用，在結(jié)直腸癌細(xì)胞中Hedgehog-Gli通路與促分裂原活化的蛋白激酶通路之間可能存在串?dāng)_[33-34]。Hedgehog信號(hào)通路與其他通路之間的串?dāng)_可能影響結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移行為，Varnat等[24]發(fā)現(xiàn)非轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌細(xì)胞具有較高的Wnt/T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)，而轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌細(xì)胞中則顯示W(wǎng)nt/T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子被抑制。另有研究發(fā)現(xiàn)，Gli抑制劑GANT61和核因子κB抑制劑QZN聯(lián)合應(yīng)用對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞的抑制作用明顯高于抑制劑單獨(dú)應(yīng)用，這也成為一種新的治療策略[22]。

4 Hedgehog通路在結(jié)直腸癌治療中的應(yīng)用

雖然Hedgehog信號(hào)通路在結(jié)直腸癌中的作用尚不明確，但目前關(guān)于Hedgehog通路的抑制劑在結(jié)直腸癌治療中的應(yīng)用已在細(xì)胞、動(dòng)物甚至臨床中開(kāi)展了實(shí)驗(yàn)[35]。Magistri等[36]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Hedgehog通路抑制劑可抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的活性和增殖能力。由于Gli相關(guān)Hedgehog通路的激活可以促進(jìn)大腸癌中淋巴管生成蛋白血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3的表達(dá)，提示可以應(yīng)用Hedgehog通路抑制劑減少淋巴管的生成，從而進(jìn)一步抑制大腸癌的轉(zhuǎn)移[37]。環(huán)巴多胺是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)有Hedgehog信號(hào)通路抑制作用的天然植物生物堿，其通過(guò)與Smo結(jié)合并使Smo失活來(lái)抑制Hedgehog信號(hào)通路的活性，但環(huán)巴多胺的親和力低，藥動(dòng)學(xué)不佳，口服生物利用度差，因此誕生了其他更為有效的衍生物，如SANT-1、GDC-0449(Vismodegib)等[35]。其中GDC-0449(Vismodegib)和Sonidegib已被批準(zhǔn)用于基底細(xì)胞癌的治療，Wu等[38]實(shí)驗(yàn)證實(shí)GDC-0449(Vismodegib)可以抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的復(fù)制并誘導(dǎo)其凋亡，Glasdegib也被批準(zhǔn)用于急性髓系白血病的治療。同時(shí)在臨床研究中，Gli-DNA相互作用抑制劑(glabrescione B、GANT61)、Gli2失穩(wěn)定劑(arsenic trioxide、pirfenidone)和Gli去乙酰化抑制劑(4SC-202)也被證明可阻斷Gli依賴的轉(zhuǎn)錄和腫瘤的發(fā)生[39]。除上述Hedgehog信號(hào)通路的抑制劑，傳統(tǒng)中藥也逐漸用于結(jié)直腸癌的治療，由白花蛇舌草、麥芽、黃芪、半枝蓮等中草藥組成的清解扶正顆粒可通過(guò)抑制Hedgehog信號(hào)通路來(lái)抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時(shí)減少不良反應(yīng)的發(fā)生[40]。

由于Hedgehog信號(hào)通路中的分子激活均遵循復(fù)雜的級(jí)聯(lián)分支模式，針對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的單個(gè)蛋白質(zhì)(如Hedgehog配體、跨膜蛋白Smo)進(jìn)行抑制可能并不會(huì)有效阻止結(jié)直腸癌的發(fā)生，并且大多數(shù)研究主要集中于開(kāi)發(fā)僅能抑制配體依賴型激活Gli的藥物，而對(duì)于通過(guò)其他途徑激活Gli的結(jié)直腸癌抑制配體依賴型激活Gli的藥物療效可能并不顯著，這也體現(xiàn)了通過(guò)組合藥物靶點(diǎn)來(lái)切斷Hedgehog信號(hào)從而治療腫瘤的重要性[41]。

5 小 結(jié)

目前研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展與多種因素相關(guān)，包括Hedgehog信號(hào)通路。在疾病進(jìn)展方面，Hedgehog信號(hào)通路可在一定程度上促進(jìn)結(jié)直腸腺瘤向結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)化，影響結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞的侵襲能力，并參與結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移。此外，Hedgehog信號(hào)通路在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展中可能與其他通路存在串?dāng)_，提示除單一的以靶向Hedgehog信號(hào)通路治療結(jié)直腸癌外，可以將聯(lián)合靶向通路間的串?dāng)_點(diǎn)作為結(jié)直腸癌治療的新方向。未來(lái)可深入探究SuFu在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制，并研究與之對(duì)應(yīng)的抑制劑或激活劑進(jìn)行靶向治療；同時(shí)應(yīng)用傳統(tǒng)的中藥制劑來(lái)抑制結(jié)直腸癌中的Hedgehog信號(hào)通路也是研究的新方向。