PCT升高在腎綜合征出血熱中的臨床應用價值及機制

江巧悅，李用國

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院感染科，哈爾濱 150001)

腎綜合征出血熱(hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)是由漢坦病毒感染引起的、以鼠類為主要傳染源的自然疫源性疾病[1-3]。在我國HFRS分布廣泛，尤以東北地區和陜西省最嚴重[4]。雖經疫區教育普及、疫苗等手段綜合干預，但我國HFRS的發病率和病死率仍較高[5]。作為一種起病急、病情發展急重的傳染病，HFRS可造成多器官衰竭，尤其是肝腎衰竭、休克甚至死亡。HFRS的治療強調“三早一就”，即早發現、早休息、早治療以及就近治療，其中早發現是治療的基礎和關鍵，早期診斷、積極治療可顯著降低HFRS患者的病死率。但HFRS早期癥狀易被誤診，導致疾病延誤，影響患者健康，因此尋找HFRS診斷相關的早期指標意義重大。降鈣素原(procalcitonin，PCT)是一種應用于細菌感染監測的指標，與一般病毒感染患者PCT無明顯升高不同，由漢坦病毒感染所致的HFRS患者PCT水平普遍升高[6]。而動態監測PCT對HFRS患者的早期診斷、病情嚴重程度判斷以及指導HFRS患者抗生素應用均有重要的臨床意義和應用價值，是臨床醫師進行HFRS患者管理的重要輔助方法。現就PCT升高在HFRS中的臨床應用價值及機制予以綜述。

1 動態監測PCT對HFRS患者的臨床診療價值

PCT是無激素活性的降鈣素前肽物質，也是一種由116個氨基酸組成的糖蛋白，在體內PCT裂解生成降鈣素，而降鈣素的主要作用是調節機體鈣磷代謝。生理條件下，PCT由甲狀腺組織分泌，肺部神經內分泌細胞和前列腺在正常狀態下亦可少量合成PCT；病理狀態下，PCT多由肺、肝、腎臟等產生和分泌[7]。PCT對膿毒癥及重癥肺炎等細菌感染有很好的預測價值，在機體發生膿毒血癥時PCT升高，且其升高水平與感染的嚴重程度呈正相關，對臨床指導抗生素應用、檢測病情變化均具有重要意義[8]。同時，在一些非細菌感染疾病(如心搏驟停等)中也會出現PCT升高[9]，表明在非細菌感染中，PCT可作為反映全身炎癥的指標。因此，動態監測PCT水平在臨床疾病診治中具有重要意義。

1.1PCT在HFRS早期診斷中的價值 HFRS患者特異性血清抗體對HFRS的診斷具有重要意義。患者感染后3～5 d可在血中檢測到HFRS特異性免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)M抗體，IgM抗體滴度在患者感染第2周達到峰值后逐漸降低，而IgG抗體一般于起病后1周開始升高，第2～3周達峰值后IgG抗體滴度逐漸降低[10]，可見特異性抗體的出現具有一定的延遲。研究表明，在漢坦病毒感染中除了特異性抗體水平升高外，還普遍存在PCT水平升高，且PCT的分泌較HFRS特異性抗體出現得更早；此外，不同類型漢坦病毒感染造成的PCT升高程度不同，如由普馬拉病毒感染導致的患者血清PCT水平普遍升高，而由多布拉伐病毒-貝爾格萊德病毒感染導致的HFRS患者PCT水平升高較普馬拉病毒感染者更顯著[11]。這種無明確細菌感染卻出現PCT升高的現象并不罕見，在血管手術后患者及急性創傷患者中也可觀察到[12-13]。可見，PCT在HFRS急性期即顯著升高，這對于HFRS的早期診斷有明確的輔助診斷意義，因此PCT可作為臨床醫師早期診斷HFRS的重要參考指標。

1.2PCT對HFRS嚴重程度的影響 根據患者疾病嚴重程度，HFRS可分為輕型、中型、重型和危重型，不同類型HFRS疾病轉歸、預后及病死率均不同。輕癥者表現為亞臨床疾病，而危重者可危及生命甚至造成患者死亡[14]。因此，確診HFRS后及時評估患者的個體風險及預后非常重要。既往研究發現，急性腎損傷伴血小板減少與HFRS疾病嚴重程度有關[15]。另外，在急性漢坦病毒感染患者中，全身炎癥指標與疾病嚴重程度也存在相關性。全身癥性指標(如中性粒細胞百分比和C反應蛋白水平)除了代表慢性炎癥狀態和自身免疫外，也是急性炎癥反應的重要指標，C反應蛋白水平升高代表嚴重的全身炎癥，這可能會增加HFRS患者的病死率[16-17]。有研究表明，調節性T細胞與普馬拉病毒感染患者疾病嚴重程度相關[18]。也有研究表明，HFRS嚴重程度與感染病毒基因型有關[19]。但上述大多數因素變量在臨床實踐中并不容易測量，也很難做到量化。因此，尋找臨床實際工作中可操作性更強的指標迫在眉睫。

既往PCT被廣泛應用于細菌感染的臨床監測，是早期細菌膿毒癥的最佳監測指標[20]。PCT臨床應用范圍廣，且可量化、結果可靠，因此可作為HFRS患者病情監測的理想指標。有研究通過對PCT的動態監測發現，PCT與HFRS患者疾病嚴重程度密切相關，重度HFRS患者的PCT水平顯著高于輕度HFRS患者，且與入院PCT水平較低者相比，入院PCT水平高者HFRS相關并發癥(如重度組織出血、肝損傷、膿毒癥和多器官功能障礙)的發生率顯著升高[21]。由此可見，PCT水平與HFRS患者疾病嚴重程度呈正相關，動態監測PCT對于判斷HFRS嚴重程度及預后均具有積極意義。

1.3PCT對HFRS患者細菌感染的判斷 目前PCT被廣泛用于細菌感染的診治，是早期細菌膿毒癥診斷的最佳指標。在膿毒癥等細菌感染時，PCT升高的程度與炎癥活動密切相關，可作為細菌感染嚴重程度及診斷方向的一個指標[22]。PCT對于區分一般細菌感染和病毒感染具有重要的指導意義，如急性細菌性腦膜炎患者常伴隨PCT水平顯著升高，而病毒性腦膜炎患者的PCT水平不升高或僅輕微升高[23]。此外，某些特殊感染(如真菌感染)的患者PCT水平僅輕度升高，且其變化程度與幅度均明顯不同于細菌感染時的PCT變化[24]。PCT是區分細菌感染和非細菌感染的一個非常靈敏的指標。但在臨床實踐中，即使在未感染的情況下，許多HFRS患者由于伴隨PCT水平升高也應用了抗生素治療，其中部分患者并未合并細菌感染，因此可能導致一部分患者過度應用抗生素[25]。另有文獻表明，在單純PCT升高的患者中，應用抗生素患者與未應用抗生素患者的住院時間、C反應蛋白峰值等感染指標差異均無統計學意義[26]，表明PCT并不能很好地鑒別HFRS患者是否存在感染。因此，應結合影像學、細菌學、臨床癥狀等多方面綜合判斷HFRS患者的細菌感染情況，減少抗生素的過度應用。

2 PCT升高的機制

HFRS患者的PCT水平呈規律性變化，無明顯細菌感染時，PCT水平會顯著升高，當合并細菌感染時，PCT水平升高更顯著[6]，表明重疊細菌感染的HFRS患者PCT水平升高可能由細菌內毒素直接刺激機體分泌導致，而無細菌感染的HFRS患者PCT水平升高可能是多種原因共同作用的結果。

2.1細胞因子誘導PCT產生 正常生理狀況下，機體血漿PCT水平很低(<0.1 pg/L)，當機體出現感染時血清PCT水平在4～6 h內迅速升高，并在8～24 h內維持峰值水平，當感染得到控制2～3 d后，PCT會逐漸恢復至正常水平[27]。細菌內毒素可刺激PCT產生，Dandona等[28]將來自大腸埃希菌的內毒素以4 mg/kg的劑量靜脈注射至健康志愿者體內，并分別于注射后1、2、4、6、8、24 h采集血樣，結果發現，注射后1 h和2 h均未檢測到PCT，注射后4 h檢測到PCT，注射后6 h PCT水平達峰值，注射后8 h和24 h PCT水平保持平臺狀態，因此細菌內毒素可誘發PCT水平升高。也有研究證實，在白細胞介素(interleukin，IL)-6 和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等細胞因子作用下PCT也可大量釋放，從而導致血液中的PCT水平迅速升高；研究者通過監測接受TNF-α和IL-6治療的腫瘤患者動態血清PCT水平發現，患者基線PCT水平均<0.1 μg/L，注射TNF-α后患者的PCT水平迅速升高，注射后約3.5 h即可達1.3 μg/L，20 h內PCT達最高水平(28 μg/L)；腫瘤患者注射IL-6后，PCT在8 h內達較高水平，而后逐漸達峰值(7.8 μg/L)[29]。而HFRS患者PCT水平升高也可能與細胞因子分泌存在密切相關。HFRS患者抗炎與促炎因子失衡，其中促炎因子(如TNF-α、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12和IL-15)分泌過量導致全身炎癥反應，且其分泌量與炎癥損害程度呈正相關，而抗炎因子(如α干擾素)分泌不足與PCT水平升高相吻合[30]。另一項關于HFRS患者輔助性T細胞1/輔助性T細胞2動態變化的研究發現，在漢坦病毒感染早期，患者的TNF-α、IL-6 與IL-10水平顯著升高[31]，表明“細胞因子風暴”可能參與PCT水平升高，且漢坦病毒通過激活炎癥通路釋放細胞因子，直接刺激和誘導PCT的產生和釋放。

2.2腎損害對PCT的影響 血液中PCT的存在較其他急性炎癥因子更持久，且PCT可能經腎臟代謝，與腎功能相關。有研究表明，外科手術后患者的腎功能會影響其PCT水平[32]。此外，非膿毒癥患者急性腎損傷的發展也與PCT顯著相關，在終末期非化膿性腎衰竭需行血液透析或腹膜透析患者透析前也觀察到PCT水平升高的現象[33-34]。因終末期腎病而行透析治療患者的PCT水平升高的機制目前尚不明確，可能與透析期間微炎癥或血液接觸生物相容性的透析膜導致PCT釋放有關。與中青年患者相比，PCT診斷老年患者細菌感染的靈敏度和準確率均顯著降低，這可能與衰老所致的腎功能不全有關[35]。綜上，腎功能可影響PCT水平，多種原因所致的急慢性腎損傷患者PCT水平均升高。HFRS患者的主要病理變化為全身小血管和毛細血管廣泛性損害，臨床以發熱、低血壓休克、充血出血和腎損害為主要表現，因此患者出現急性腎損傷是HFRS普遍性且特征性的臨床表現，而HFRS特征性的臨床表現(腎損害)也可導致PCT升高，但目前尚無這方面的直接研究。

2.3血流動力學不穩定對PCT的影響 腦鈉肽是一種肽類激素，主要由人體的心臟產生，腦鈉肽可調節血壓，是一個反映人體血流動力學的指標。已經證實，HFRS患者的腦鈉肽水平呈特征性變化，即HFSR患者腦鈉肽水平自患者發熱期開始升高，在少尿期、多尿早期達峰值，在多尿后期水平降低；且與輕癥型HFRS患者相比，重型及危重型HFRS患者的腦鈉肽水平顯著升高，而腦鈉肽變化的機制與血容量及血流動力學的改變有關[36-37]。HFRS患者的血流動力學改變也具有規律性，HFRS急性期漢坦病毒隨血流到達全身臟器，其可廣泛感染人體細胞并導致多臟器損傷。在少尿期及多尿早期由于腎功能不全，HFRS患者常表現為高血容量綜合征；此后，由于腎小球濾過率增加、腎功能改善，患者尿量逐漸增加，循環系統逐步改善，血流動力學趨于穩定，在這一過程中部分患者會因廣泛的全身小血管與毛細血管損傷、血管擴張、血液通透性增加以及血液外滲等出現血容量不足，進而出現嚴重的循環不穩定狀態(如低血壓甚至休克)[38]。此外，某些其他特殊情況(如心搏驟停)患者也會出現PCT水平顯著升高現象，心搏驟停復蘇的患者常會出現一種被稱為心搏驟停后綜合征的炎癥反應，類似于膿毒性休克。Pekkarinen等[9]采集277例接受院外心搏驟停治療的重癥監護病房患者的血漿，并于入院 0～6 h及入院24、48和96 h檢測患者PCT水平，結果發現患者PCT水平顯著升高，表明PCT水平升高與心搏驟停患者血流動力學不穩定有關，這對心搏驟停患者的長期預后有不利影響。因此，HFRS患者潛在的血流動力學不穩定性也可能與HFRS患者PCT的升高有關，且血流動力學不穩定所致的灌注不足還可通過影響腎功能加重腎衰竭，進而影響PCT水平[39]。

3 小 結

HFRS患者的PCT水平普遍升高，且升高程度與HFRS患者疾病嚴重程度相關。動態監測PCT有助于HFRS的早期診斷，有利于判斷HFRS患者病情輕重及疾病轉歸。由于HFRS患者的PCT普遍升高，PCT升高不能很好地區分HFRS患者是否合并細菌感染。非細菌感染、血流動力學不穩定等也可影響HFRS患者的PCT水平，單獨通過PCT水平升高判斷HFRS合并感染并應用抗生素治療可能會造成抗生素的不合理使用。抗生素的應用應結合其他臨床資料(如影像學、細菌學指標)綜合判斷，以減少抗生素的過度使用，提高HFRS患者管理的科學性。動態監測PCT對于HFRS患者的臨床早期診斷及病情程度分型均具有重要意義，未來還應進一步探索PCT在診斷HFRS繼發細菌感染方面的應用價值。