手術(shù)分期與影像學(xué)分期對局部晚期宮頸癌治療及預(yù)后的影響

康海利，趙群，李鳳霜，段微

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院婦瘤科，北京 100006)

子宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅女性健康與生命[1]。全球每年宮頸癌新發(fā)病例529 828例，死亡275 128例[2]，我國占世界新發(fā)病例的30%，其中近一半的患者診斷時為局部晚期宮頸癌[3]。根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)的定義，廣義的局部晚期宮頸癌為ⅠB2～ⅣA期，而狹義的局部晚期宮頸癌為腫瘤直徑>4 cm，即ⅠB2、ⅡA2期宮頸癌，早期宮頸癌患者5年生存率可達(dá)88%～100%，而局部晚期宮頸癌則不到50%[4]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)宮頸癌指南建議[5]，局部晚期宮頸癌應(yīng)將同步放化療作為優(yōu)先治療方法，治療方案中放療的范圍及劑量尤為重要，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響放療方案制訂的關(guān)鍵因素，也是宮頸癌預(yù)后的高危因素。

2019年FIGO更新了宮頸癌分期[5]，將淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移引入分期，在治療前可以通過淋巴結(jié)切除進(jìn)行手術(shù)分期或磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、CT、正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography,PET)/CT等方法進(jìn)行影像學(xué)分期來評價淋巴結(jié)是否存在轉(zhuǎn)移，根據(jù)結(jié)果決定延伸野的放療。但目前影像學(xué)檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性以及根據(jù)影像學(xué)分期制訂的治療方案對患者預(yù)后的影響仍存在爭議。本研究主要探討手術(shù)分期與影像學(xué)分期對局部晚期宮頸癌患者放療預(yù)后的影響及影像學(xué)評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2015年5月至2017年11月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科接受手術(shù)分期及放療的23例ⅠB2～ⅢB期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者的病例資料及隨訪結(jié)果，按1∶2比例隨機(jī)選取同期進(jìn)行影像學(xué)分期及放療且資料完整的46例宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者作為對照。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院病理科確診為宮頸鱗狀細(xì)胞癌；②治療前至少由兩名副主任及以上職稱的醫(yī)師進(jìn)行婦科檢查，確定臨床分期；③臨床分期為ⅠB2～ⅢB；④年齡18～75歲；⑤放療期間進(jìn)行順鉑同步化療至少5個療程。排除病例資料不完整的患者。患者均采用2019年FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)在首次影像學(xué)評估后進(jìn)行臨床分期，其中ⅠB3期4例，ⅡA2 期4例，ⅡB期14例，ⅢB期20例，ⅢC1期18例，ⅢC2期9例。

1.2方法 患者治療前影像學(xué)評估包括盆腔增強(qiáng)MRI、腹部增強(qiáng)CT檢查，因節(jié)育器或其他原因不能行MRI檢查者改為盆腔+腹腔增強(qiáng)CT檢查。

影像學(xué)分期與手術(shù)分期后均進(jìn)行全療程放療+順鉑增敏化療。手術(shù)分期患者在放療前行腹腔鏡盆腔淋巴結(jié)切除+腹主動脈旁淋巴結(jié)切除+雙側(cè)輸卵管切除，年齡<40歲的患者可同時行雙側(cè)卵巢凍存和(或)左側(cè)卵巢懸吊術(shù)，腹主動脈旁淋巴結(jié)切除至腸系膜下動脈水平，盆腔淋巴結(jié)切除范圍包括髂總、髂內(nèi)、髂外、閉孔淋巴結(jié)。影像學(xué)分期采用CT/MRI進(jìn)行淋巴結(jié)評估，CT結(jié)果提示淋巴結(jié)短徑>1 cm考慮轉(zhuǎn)移，MRI結(jié)果提示淋巴結(jié)短徑>1.0 cm或環(huán)形強(qiáng)化伴不規(guī)則中心壞死考慮轉(zhuǎn)移。根據(jù)兩種方法的淋巴結(jié)評估結(jié)果決定放療范圍，具體劑量為全盆外照射腫瘤劑量(dose of tumor，DT)30 Gy，后四小野外照射DT 20 Gy，腔內(nèi)后裝照射3～5 Gy/5～6 f，如存在盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移酌情增加5～10 Gy，髂總及腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移照射延伸野45 Gy。順鉑增敏化療劑量為30 mg/m2，每周1次，共5～6次。

治療結(jié)束后進(jìn)行隨訪，2年內(nèi)每3個月檢查1次，2年后每半年檢查1次，隨訪內(nèi)容包括婦科檢查、液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查、人乳頭瘤病毒、鱗狀細(xì)胞癌抗原、盆腹胸CT/MRI檢查等。

1.3觀察指標(biāo) 對比患者的隨訪結(jié)果評價影像學(xué)分期及手術(shù)分期對患者預(yù)后的影響，對比手術(shù)分期術(shù)前影像學(xué)結(jié)果及術(shù)后病理結(jié)果來評價CT/MRI判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、體質(zhì)指數(shù)、術(shù)前分期、組織分化情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2手術(shù)相關(guān)情況 手術(shù)分期組均采用腹腔鏡入路，無中轉(zhuǎn)開腹患者，術(shù)中未出現(xiàn)血管損傷等并發(fā)癥，手術(shù)時間75～190 min，平均(109±28) min；術(shù)中出血量100～400 ml，平均(196±68) ml。切除盆腔淋巴結(jié)數(shù)量20～32枚，平均(27±3)枚；腹主動脈旁淋巴結(jié)1～8枚，平均(5.6±1.9)枚。術(shù)后30 d內(nèi)未出現(xiàn)血栓、切口感染、腸梗阻、乳糜性腹腔積液等手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。

從疾病診斷至治療結(jié)束，手術(shù)分期組時間65～86 d，平均(77±6) d；影像學(xué)分期組時間61～82 d，平均(69±5) d；手術(shù)分期組手術(shù)至放療開始時間為6～14 d，平均(8.4±1.8) d。手術(shù)分期組術(shù)后均出現(xiàn)盆腔淋巴囊腫，但無合并感染者，放療后下肢水腫發(fā)生率高于影像學(xué)分期組[43.5%(10/23)比8.7%

表1 兩組宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者一般情況比較

(4/46)](χ2=11.470，P=0.001)，予彈力襪、芒硝等治療后可緩解。

2.3淋巴結(jié)評估結(jié)果 手術(shù)分期組術(shù)后病理結(jié)果顯示10例患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(7例為盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、2例為腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、1例為盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)同時轉(zhuǎn)移)，7例根據(jù)病理結(jié)果修正分期，并同時增加或減少放療劑量和(或)放療范圍。

與術(shù)后病理結(jié)果對比，手術(shù)分期組術(shù)前CT/MRI評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為71.4%(10/14)，特異度為81.3%(13/16)，共有4例患者根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果分期升級，3例患者分期降級。術(shù)前CT/MRI評估淋巴結(jié)短徑>1 cm的患者共9例，其中6例術(shù)后病理被確診為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；術(shù)前淋巴結(jié)短徑<1 cm的患者共14例，其中4例術(shù)后病理確診為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)前淋巴結(jié)短徑<0.5 cm共6例，2例術(shù)后病理確診為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.4隨訪結(jié)果 隨訪時間為8～40個月，平均(31±8)個月，手術(shù)分期組3年無進(jìn)展生存率為78.3%，影像學(xué)分期組為51.9%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.987，P=0.003)，見圖1；手術(shù)分期組3年總生存率為81.8%，影像學(xué)分期為66.2%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.540，P=0.215)，見圖2。

圖1 手術(shù)分期組與影像學(xué)分期組宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者復(fù)發(fā)曲線

圖2 手術(shù)分期組與影像學(xué)分期組宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者生存曲線

3 討 論

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響宮頸癌預(yù)后的重要因素[6]，2019年FIGO已將腹主動脈旁及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移加入分期。局部晚期宮頸癌患者需要根據(jù)影像學(xué)或手術(shù)病理結(jié)果評估宮頸癌分期，調(diào)整放療的劑量及范圍。常用的影像學(xué)評估方法包括MRI、CT、PET/CT、PET/MRI，因PET價格偏高，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院暫無此項檢查，因此本項研究采用CT/MRI評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。CT評估淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移主要通過淋巴結(jié)大小及所在的位置判斷，其靈敏度為25%～70%，特異度為22%～73%[7]。MRI評估淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移主要以淋巴結(jié)大小或環(huán)形強(qiáng)化伴不規(guī)則中心壞死為依據(jù)，靈敏度為70%～85%，特異度為70%～90%[8]，臨床上CT/MRI大多以淋巴結(jié)短徑≥1.0 cm為診斷標(biāo)準(zhǔn)。但有研究報道，30～50%的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)短徑<1.0 cm，易出現(xiàn)漏診，且難以有效鑒別炎癥反應(yīng)或腫瘤轉(zhuǎn)移引起的增大淋巴結(jié)[9-11]。

本研究結(jié)果顯示，與術(shù)后病理結(jié)果對比，手術(shù)分期組術(shù)前CT/MRI評估淋巴結(jié)短徑>1 cm、<1 cm和<0.5 cm的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分別為6例、4例、2例，準(zhǔn)確性不高，與既往研究結(jié)果[7]類似。MRI較CT存在一定的局限性，MRI可以吸附鐵磁性物質(zhì)，如體內(nèi)的宮內(nèi)節(jié)育器、鋼板鋼釘、人工瓣膜，磁場會導(dǎo)致植入式電子設(shè)備(如心臟起搏器)工作失常，另外因檢查時間較長，對一些有幽閉恐懼癥或一般情況較差不能長時間停留的患者也應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用。與CT、MRI相比，PET/CT和PET/MRI判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性和特異性更高。但受容積效應(yīng)的影響，對于短徑<0.5 cm的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)靈敏度低，無明顯氟代脫氧葡萄糖攝取的微小浸潤淋巴結(jié)可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果，炎癥、結(jié)核等生理性代謝較活躍情況難以與腫瘤轉(zhuǎn)移相鑒別，雖然淋巴結(jié)評估的敏感性和特異性均高于CT及MRI，但其未列入醫(yī)保報銷范圍、價格昂貴、部分醫(yī)院尚無法開展此項檢查，這些局限性使其很難成為常規(guī)的評估方法[12-13]。

既往研究顯示，CT/MRI并不能準(zhǔn)確地反映淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，Goff等[14]回顧性分析局部晚期宮頸癌手術(shù)分期患者的臨床資料顯示，經(jīng)病理確診的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中，微浸潤約占60%，微轉(zhuǎn)移易出現(xiàn)漏診，造成假陰性結(jié)果，與病理結(jié)果對比發(fā)現(xiàn)，術(shù)前CT淋巴結(jié)評估的漏診率約為20%。Leblanc等[15]對CT/MRI評估無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的196例宮頸癌患者進(jìn)行腹主動脈旁淋巴結(jié)切除，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，30例患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，29例淋巴結(jié)短徑≤6 mm，1例為9 mm。本研究結(jié)果顯示，CT/MRI判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度和特異度分別為71.4%、81.3%，與既往研究結(jié)果[14-15]相似，本研究中7例患者出現(xiàn)了分期調(diào)整，若在影像學(xué)分期基礎(chǔ)上進(jìn)行治療，可能會出現(xiàn)治療不足或過度治療的情況。

影像學(xué)評估常出現(xiàn)假陽性或假陰性結(jié)果，而手術(shù)評估是判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)，可以避免過度治療或治療不足的問題。本研究中7例患者因病理結(jié)果改變了治療方案，類似研究中相應(yīng)結(jié)果為7%～58%[16-17]。本研究中3例患者影像學(xué)提示轉(zhuǎn)移而病理結(jié)果未提示轉(zhuǎn)移，根據(jù)結(jié)果減少了放射劑量及放射野，同時治療時間、治療費(fèi)用、放療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率等均相應(yīng)降低，減輕了患者負(fù)擔(dān)；4例患者經(jīng)病理確診轉(zhuǎn)移而影像學(xué)評估未轉(zhuǎn)移，手術(shù)分期不僅修正了放射野及放射劑量，避免治療不足，還可切除腫大的淋巴結(jié)，減少局部放療劑量，改善放療效果，減少不良反應(yīng)[18]，并且對于年輕女性還可以同時行卵巢移位和(或)凍存術(shù)，保留生殖內(nèi)分泌功能。本研究結(jié)果顯示，手術(shù)分期組與影像學(xué)分期3年無進(jìn)展生存率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而3年總生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，表明手術(shù)分期可以明顯改善患者的無進(jìn)展生存期。Gold等[19]研究發(fā)現(xiàn)，685例Ⅲ～Ⅳ期宮頸癌患者中，與單純影像學(xué)分期相比，手術(shù)進(jìn)行淋巴結(jié)取樣進(jìn)行分期預(yù)后更好。Dabi等[20]對647例局部晚期宮頸癌患者無進(jìn)展生存率和總生存率進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，手術(shù)分期可以明顯延長無進(jìn)展生存期和總生存期，是獨(dú)立的預(yù)后因素。Chargari等[21]回顧性分析186例接受同步放化療的局部晚期宮頸癌患者的臨床資料，治療前接受腹主動脈旁淋巴結(jié)切除組的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率高于未接受組，腹主動脈旁淋巴結(jié)切除可以有效降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(HR=0.47，95%CI0.26～0.84，P=0.01)。本研究與既往的研究結(jié)果[19,21]類似，手術(shù)分期可以明顯改善患者的無進(jìn)展生存期，總生存期無明顯改善可能與混雜因素多或隨訪時間尚短有關(guān)。但上述研究均為回顧性研究，證據(jù)級別較低，目前前瞻性研究的結(jié)果較少，如Tax等[22]應(yīng)用腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)作為手術(shù)分期與PET-CT作為影像學(xué)分期的對比性研究。也有學(xué)者認(rèn)為根據(jù)手術(shù)分期進(jìn)行治療對患者預(yù)后無明顯獲益[23]，但此觀點(diǎn)證據(jù)樣本量偏少。

綜上所述，對于局部晚期宮頸鱗狀細(xì)胞癌，手術(shù)分期能夠得到更準(zhǔn)確的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移結(jié)果，從而決定放射劑量及放射范圍，對于年輕患者還可同時進(jìn)行生殖內(nèi)分泌功能的保存，3年無進(jìn)展生存率能夠獲益，而總生存率無明顯差異。本研究為回顧性研究，仍需更多高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)行驗證。